1、弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(DLBCL)(DLBCL)过去现在和将来过去现在和将来上海瑞金医院上海瑞金医院沈志祥沈志祥东方和西方淋巴瘤的发病率东方和西方淋巴瘤的发病率B-indolentB-aggressiveT-cellWestEastNakamura et al,2000DLBCLDLBCL过去：过去：CHOPCHOP是是1010年前标准的治疗年前标准的治疗100%100%80%80%60%60%40%40%20%20%0 0 0 0 2 2 4 4 6 years 6 yearsOVERALL SURVIVALOVERALL SURVIVALRegimenpts deaths
2、 3-yr OS Pro-MACE-CytaBOM 2258854%MACOP-B2239352%m-BACOD2339750%CHOP 2189350%P=0.90Fisher et al,NEJM,1993改善改善CHOPCHOP的策略的策略加更多的药物剂量增强清髓性的巩固CHOP+长春地辛博来霉素异环磷酰胺足叶乙甙AraC 更多的药物是否可改善生存更多的药物是否可改善生存?是的，是的，ACVBPACVBP优于优于CHOP CHOP CHOP+足叶乙甙Pfreundschuh et al,Blood,2004更多的药物是否可改善生存？更多的药物是否可改善生存？:NO:NO 更大剂量的化疗是
3、否可改善生存更大剂量的化疗是否可改善生存:YES(如果你缩短化疗间期如果你缩短化疗间期)CHOP 14 优于优于CHOP 21CHOP-14 vs.CHOP-21p 60 行为状态 2 LDH 1 x 正常 III或IV期 1 个结外病灶Shipp et al.N Engl J Med.1993IPIIPI在利妥昔单抗时代是否仍旧有效在利妥昔单抗时代是否仍旧有效?OSIPIR-IPI(R=revised)Sehn et al.:NO!=0-1=2=4-5=3=0=1-2=3-5(n=365)Sehn et al.,Blood 2007IPIIPI在利妥昔单抗时代是否仍旧有效在利妥昔单抗时代是否
4、仍旧有效?OSIPIZiepert et al.:YES!Ziepert et al.,JCO 2010(n=1062)在Sehn和 Ziepert的研究中，高危患者的OS可达50%，而不是 原先IPI的30%IPIIPI是否是唯一的预后因素是否是唯一的预后因素?Rosenwald,NEJM,2002生物学预后因素生物学预后因素 个体的生物标志 细胞周期调节物(TP53,p27,cyclinD,ki-67.)凋亡蛋白(bcl-2,caspases,survivin)B细胞分化(bcl-6,FOXP1,VEGF)其他(IL-10,HLA-DR.)GEP标志 免疫组化245 DLBCLR-CHOP
5、bcl-2 rearr.bcl-6 rearr.MYC rearr.只有myc易位是独立的预后因素Barrans et al.,JCO 2010利妥昔单抗的生物学预后因素利妥昔单抗的生物学预后因素例如:利妥昔单抗对GCB和非GCB都有效GCBnon-GCB预后因素不能决定治疗选择预后因素不能决定治疗选择Sehn,L.H.et al.J Clin Oncol;2005不同治疗时代的总生存不同治疗时代的总生存All Patients in British Columbia:N=294Roschewski M et al.Nat Rev Clin Oncol.2014 Jan;11(1):12-23
6、.ABC,activated B cell GCB,germinal centre B cell PMBL,primary mediastinal B cell lymphomaDLBCL 老年患者的分层标准老年（老年（60岁）岁）预预后不良后不良60%预预后不良后不良超高龄（超高龄（80岁）岁）Meguro A et al.Leuk&Lymphoma.2012 Jan;53(1):43-9.【patient70 years old】:R+70%CHOP【patient70 years old】:full dose of R-CHOPP=0.7Meguro A et al.Leuk&Lymph
7、oma.2012 Jan;53(1):43-9.Three-year PFS with R-70%CHOP for patients 70years old was not significantly worse than that with full-dose R-CHOP for younger patients。R-70%CHOP might be a reasonable choice for patients with DLBCL aged 70 years and older,especially for those with comorbiditiesMeguro A et al
8、.Leuk&Lymphoma.2012 Jan;53(1):43-9.Aoki K et al.Leuk&Lymphoma.2013 Nov;54(11):2441-7.Patients(70 79 years):70%CHOP patients(80 years):50%CHOP Patients with limited disease:R-CHOP*3+RT or R-CHOP*6-8 Patients with advanced disease:R-CHOP*6-8DLBCL DLBCL 将来将来1.Roland T.SkeelHandbook of Cancer Chemothera
9、pyVersion62.Emil Frei,Cancer Research,45,6523-6537,December 1985中度恶性NHL的临床治疗进展1：20世纪60年代，罕见治愈1；20世纪70年代研究证实：中度恶性NHL治愈率取决于完全缓解率，新的化疗方案提高了治愈率1，缓解2年后的病人出现肿瘤复发较少见1。20世纪80年代，一篇关于肿瘤化疗的综述提到，肿瘤治愈性治疗的统计学定义是：患者生存期超过疾病治疗失败之风险降为零的时间，例如，无病生存期1；对大部分肿瘤而言，治治愈率可定义为无病生愈率可定义为无病生存期存期2；DLBCL治愈概念的发展史短期疗效短期疗效长期效果长期效果CRCR总
10、生存总生存D DFSFS治愈是DLBCL治疗的最终目标权威专家认为DLBCL患者的治疗目标是治愈。“Intensive therapy with curative intent should be given to all DLBCL patients who can tolerate such therapy”(Paul Fields and David Linch)1“DLBCL is a chemotherapy-curable lymphoma”(James Armitage and Dennis Weisenburger)2“Results of the 10-year follow
11、-up of the GELA study underscore the need to treat elderly patients as young patients,with the use of curative chemotherapy”(Bertrand Coiffier)3“DLBCL is still curable”(Michael Pfreundschuh)5“More than 50%of elderly DLBCL patients can be expected to be cured by modern immunochemotherapy R-CHOP”(Mich
12、ael Pfreundschuh)4治愈是DLBCL患者治疗目标1.Fields PA&Linch DC.Br J Haematol 2012;157:159170;2.Armitage JO&Weisenburger DD.J Clin Oncol 1998;16:27802795;3.Coiffier B,et al.Blood 2010;116:20402045;4.Pfreundschuh M.Blood 2010;116:51035110;5.Pfreundschuh M&Schwaner I.Medical Tribune Oncology Hematology 2011;2121
13、.单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 抗抗CD20 单抗单抗 抗抗CD22单抗单抗 抗抗CD52单抗单抗 抗抗CD30单抗单抗 放射免疫治疗放射免疫治疗 I131抗抗CD20抗体抗体 钇钇90 抗抗CD20抗体抗体 其他新型靶向药物其他新型靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂m-TOR抑制剂抑制剂地尼白介素地尼白介素IL-2R维甲酸类维甲酸类抗血管生成治疗抗血管生成治疗 弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展分子靶向治疗进展蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一为抗肿瘤治疗的
14、靶点之一Bortezomib(Velcade)是已上市的第一个蛋白酶是已上市的第一个蛋白酶体抑制剂体抑制剂临床前研究显示临床前研究显示Velcade抑制多种抑制多种B细胞性恶性细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性细胞性NHL、套、套细胞性细胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性 ASH 2012NF-kB ActivationPCI-32765Staudt LM,et al.BLOOD 2011最佳疗效末次既往治疗(N=63)VBR(N=59)OR
15、R,n(%)37(59)51(86)CR20(32)31(53)PR17(27)20(34)SD,n(%)18(29)5(8)PD,n(%)7(11)3(5)与末次既往治疗相比较，与末次既往治疗相比较，VBRVBR提高了缓解率以及缓解提高了缓解率以及缓解程程度度中位随诊时间为中位随诊时间为177177天；天；1111例例(17%)(17%)患者仍在治疗中患者仍在治疗中Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentationBevacizumabBevacizumab联合联合R-CHOPR-CHOP方案治疗初治方案治疗初治DLBCLDLBCL的的期临床研期临床研究：究：N=13N=13，CR 38CR 38，ORR 85ORR 85，1 1年年PFS 77PFS 77血清血清VEGFVEGF升高主要见于年轻及伴大包块患者升高主要见于年轻及伴大包块患者BevacizumabBevacizumab和和RituximabRituximab的血药浓度不受联合治疗的影响，的血药浓度不受联合治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受联合治疗的毒性反应可耐受前瞻性前瞻性期期RCT MAINRCT MAIN研究结果令人期待研究结果令人期待 Leuk Lymphoma,2006,47:998-1005ThanksThanks！
