1、抗磷脂综合征的诊治及抗凝策略,抗磷脂综合征(APS),临床综合征,中高滴度的 抗磷脂抗体,反复动静脉血栓,习惯性流产,血小板减少、网状青斑、 心瓣膜病、溶贫、舞蹈症,* 发病机制 * 抗磷脂抗体的检测和临床意义 * APS的临床特征 * APS的治疗,抗磷脂抗体的靶抗原,Hanly J.,Hanly J.,N Engl Med, 2013, 368:1033-44,APS发病机制,反复流产的机制,aPL诱导胎盘血管床血栓形成: 干扰膜联蛋白A5; 活化补体C3和C5a激活补体级联反应 aPL(esp a-2GPI)干扰滋养细胞的成熟、移动和侵袭能力: 7-10周流产主要是滋养细胞异常,而非绒毛
2、血栓形成 抗2GPI诱发炎症反应,产生IL-8,MCP-1和IL-1 致caspase介导的滋养细胞死亡,* 发病机制方面 *抗磷脂抗体的检测和临床意义 *APS的临床特征 *APS的治疗,抗磷脂抗体,*抗心磷脂抗体 (Anticardiolipin antibodies, aCL) *抗 2-糖蛋白I 抗体 (Anti-2-glycoprotein-I antibodies, anti-2-GPI) *狼疮抗凝物 (Lupus anticoagulants, LA)),抗心磷脂抗体(aCL),抗原底物:牛的心肌中分离出的磷脂 ELISA测定,分IgG 、IgM、IgA类aCL IgG类aCL
3、与血栓形成和习惯性流产相关性强。,狼疮抗凝物(LA),能够延长体外凝血时间的作用于2-GP和凝血酶原的抗磷脂抗体。白陶土部分凝血活酶时间(APTT) 、 蛇毒试验(dRVVT)、 白陶土凝集时间(KCT),LA的实验室检测标准: 凝血时间延长; 正常的乏血小板血浆不能纠正; 外源性磷脂能缩短或纠正; 排除其他抗凝物存在,如肝素和F抑制剂等。,抗 2-糖蛋白I 抗体(a-2-GPI),Blood, 109: 422 (2007),ELISA方法检测:IgG型和IgM型,抗磷脂抗体(aPL)在不同人群中的检出率,血栓性疾病的发病风险预测,血栓和流产的预测能力:LAa2-GPIaCL “三阳”是血栓
4、病变和妊娠并发症的最强风险预测指标 可能只有针对2-GPI domain I 的自身抗体才有致病性,抗磷脂抗体检测的临床意义,确诊APS的必要条件 是血栓性疾病发病的独立风险因子 是病态妊娠的独立风险因子 是SLE等自身免疫疾病预后不良的重要标记物 与中枢神经系统病变相关 抗磷脂抗体的筛查可以预测血栓性疾病的发生 抗磷脂抗体是指导临床抗凝治疗的重要血清学标记物,抗磷脂抗体检测的适应症,自发性静脉血栓者 小于50岁或无其他明显危险因素的老年人,发生中风或者外周动脉栓塞事件者 SLE或其他自身免疫疾病并发血栓病变者 反复流产或伴有早产的妊娠并发症 不明原因的血小板减少,Medicine, 34:1
5、1 (2006),* 发病机制方面 *抗磷脂抗体的检测和临床意义 *APS的临床特征 *APS的治疗,APS的临床表现,“Euro-Phospholipid Project”,* Pregnancy=1580,Autoimmun. Rev. 7: 174 (2008),APS合并血栓类型,徐娜,张文。抗磷脂综合征165例临床特征与分型。中华内科杂志。2009,48(7):466-468,APS血栓外临床表现,徐娜,张文。抗磷脂综合征165例临床特征与分型。中华内科杂志。2009,48(7):466-468,* 发病机制方面 *抗磷脂抗体的检测和临床意义 *APS的临床特征 *APS的治疗,AP
6、S的治疗:,治疗目的:防止血栓和流产的再发生 治疗方法:抗凝治疗 激素及免疫抑制剂治疗 其他治疗,aPL阳性无症状者 1)无症状性aPL阳性:应避免可能导致高凝的药物,如避孕药等。此外,可以考虑口服小剂量阿司匹林预防,但目前尚无临床试验证实其有效性; 2)SLE患者出现无症状的aPL阳性:在队列研究中已证实,除小剂量阿司匹林外,可加用羟氯喹预防血栓,血栓的二级预防,抗凝强度? 抗凝的时间?,基本观点,VitK拮抗剂治疗的标准强度:INR 2.0-3.0 高强度抗凝:INR 3.0-4.0 小剂量阿司匹林不能有效预防血栓再发 但联合华法林可以防止进一步血栓和缺血,如何决定抗凝强度?,高风险,或多
7、部位 脑缺血,或2次以 上临床事件者: 标准强度抗凝联合 小剂量阿司匹林,高风险、心梗史: 需长期使用 高强度抗凝,或 标准强度抗凝联 合小剂量阿司匹林,高风险APS患者进行 经皮冠状动脉支架术 应给予充分的抗血栓 治疗:抗凝(INR 2.0-3.0),氯吡格 雷75mg/d, 阿司匹 林 100mg/d,高风险: 3倍以上aPL,如何决定抗凝时间?,短期抗凝的指征 有诱因 aPL单次阳性,长期抗凝的指征 无诱因 存在长期危险因素:如易栓或自身免疫病 重要部位如肺栓塞 高滴度aPL:3倍以上,血栓是否存在诱因?是否存在永久的血栓风险(如合并CTD)? aPL的类型和滴度如何? 血栓的部位是否重
8、要(肺栓塞?),APS患者血栓预防管理,肝素加小剂量阿司匹林预防流产较单用阿司匹林更有效 有血栓病史的推荐充分抗凝 大剂量泼尼松并不能预防流产,还可增加孕妇并发症,如妊娠糖尿病、高血压和毒血症 华法林孕期禁用。,APS妊娠原则,LWMH:低分子肝素,UFH:普通肝素 所有患者需在产后6周继续使用阿司匹林和LMWH,血栓史者产后重新恢复华法林治疗,APS患者妊娠期的治疗策略,激素和免疫抑制剂: 一般不用, 以下情况使用: 严重血小板减少或溶贫 灾难性APS ( CAPS) 严重神经系统损害,静脉IV-IG,Dendrinos S, et al. Int J Gynaecol Obstet. 20
9、09; 104:223225 IVIG vs LMWH+阿司匹林:活胎率分别为39.5% vs 72.5% 仅用于高危患者(肝素+阿司匹林仍流产) IV-IG:1-2g/kg, 25d/月,Sciascia S, et al. Clin Exp Rheumatol. 2012;30(3):409-13. Prevention of thrombosis relapse in antiphospholipid syndrome patients refractory to conventional therapy using intravenous immunoglobulin. 小样本量:5例
10、顽固多发血栓,IVIG对预防血栓有效,抗血栓治疗,抗凝 抗血小板 溶栓,尚无国际公认的方案 1. 一级预防? 2. 急性血栓栓塞的抗凝治疗 3. 二级预防:抗凝强度?疗程?,APS的抗血栓治疗,缺乏前瞻性对照研究,尚无关于原发APS患者血栓栓塞一级预防的建议; SLE合并APS (尤其同时合并其它危险因素) 的专家共识:LD-Aspirin,1. 一级预防?,2. 急性血栓形成的抗凝治疗,肝素(UFH): 用法:80 U/kg (5000 U) 静推 18 U/kg/h 泵入 4-6h后测aPTT,调整给药速度; 监测:aPTT延长1.5 - 2.5倍,抗Fa水平 0.3 - 0.7 U/ml
11、; 用药至少5天(5 -10天) 与华法令重叠3-5天 PT-INR达2.03.0连续24小时以上停用肝素。,2. 急性血栓形成的抗凝治疗,LMWH: 特点:分子量小(平均6000),T1/2较长(6 - 8 h);皮下注射易吸收,使用方便;保留抗FXa特性,勿需监测aPTT;疗效与UFH相当;HIT和出血并发症均较UFH为少; 用法:依体重大小,一般抗FXa 1000 IU/10kg、SC Q12h; 监测:可不监测,或抗FXa 0.5 - 2U/ml; 至少使用5天,如同UFH过渡到华法令治疗,3.二级预防(预防血栓栓塞复发),APS患者伴血栓形成者停止抗凝后血栓 复发率较高 1年复发率:
12、1029% 2年复发率约50% 血栓复发预测因素 D-二聚体持续不降 SLE病情持续活动? aPL持续高滴度?,二级预防抗血栓治疗强度的建议,VTE:中等强度华法令抗凝( INR 2.0-3.0) 脑卒中:阿司匹林 其他类型动脉血栓栓塞:中等强度华法令+阿司匹林 广泛或少见部位血栓形成:需考虑高强度抗凝,二级预防疗程的建议:,一般情况下应持续抗血栓治疗,尤其: D-二聚体持续不降 SLE病情持续活动 aPL持续高滴度 有其它血栓高危因素存在,长期抗血栓治疗,口服VKA(华法令) 停用UFH / LMWH前35天开始给药,初始剂量依情36mg、QD 监测:PT-INR在2.03.0。对APS患者
13、可能调整INR为3.04.0注意避免食物和药物影响。 UFH:6250 U、SC Q12h。 LMWH:6001000抗FXa IU/10kg、SC Q12h。 以上任一种 Aspirin:75100mg QD,孕产妇VTE的治疗,妊娠期: UFH和多数LMWH:可慎用于孕妇、但禁用于有先兆流产者; 华法令易穿过胎盘,引起胎儿畸形及出血危险性,禁用于妊娠VTE患者 哺乳期: UFH、LMWH及华法令,对母乳喂养的婴儿影响较小; 胎儿出生后,肝素与华法令重叠3-5天,当INR达治疗范围时停用肝素,继续使用华法令。,关于溶栓治疗,适应证:急性期(14天)PE,或较大的近端DVT。 用法及剂量:PE
14、患者宜经导管溶栓; DVT患者首选经导管溶栓、亦可全身溶栓; 剂量:tPA 75mg或UK 100 240万U; 溶栓后应继续UFH或LMWH抗凝治疗。,2种新型抗凝药物,Agatroban(阿加曲班): 直接凝血酶(FIIa)抑制剂; 适应症:HIT患者的VTE预防和治疗。可用于CRF患者; 用法:10mg, 3hr内IV泵入,Q12h ,监测APTT达1.5-2.0倍; 初始以50ug/kg/h,IV持续泵入,调整APTT为1.5-2.0倍; Rivaroxaban(利伐沙班): 口服的直接FXa抑制剂; 适应症:膝/髋关节手术后VTE的预防; 用法:10mg,口服,QD。生物利用度80%
15、。,充分的抗凝治疗是APS治疗的关键; 基本用药为肝素、华法令、阿司匹林,APS的抗凝治疗:,Crowther,MA et al.的研究表明(114例前瞻性研究),APS的华法令抗凝治疗:,结果: 1. INR, 3.14.0, 血栓复发率为 10.7%; INR, 2.03.0, 血栓复发率为 3.4%; 2.两组病人出血发生率分别为 2.2%和3.6%; 两组比较差异无显著性.,N Engl J Med 2003; 349: 1133,Crowther,MA et al.的研究表明(114例前瞻性研究),结论: 高强度的华法令治疗对预防血栓复发与 中等强度华法令治疗相比并无优势 2. 中等
16、强度华法令(INR,2.03.0)治疗更适宜,N Engl J Med 2003;349:1133,APS的华法令抗凝治疗:,无症状性aPL阳性:aPL阳性但无血栓或病态妊娠的患者应避免可能导致高凝的药物,如避孕药等。此外,可以考虑口服小剂量阿司匹林预防治疗,但目前尚无临床试验证实其有效性,目前被广泛接受的治疗原则,目前被广泛接受的治疗原则,发生静脉血栓的APS患者应立即给予普通肝素或低分子肝素; 中等强度华法林( INR 2.0 3.0)可降低血栓复发风险80%90%; 在预防血栓复发方面, 高强度华法林( INR 3.0)不比中等强度华法林更有效; 在预防动脉血栓方面中等强度华法林( IN
17、R1.4 2.8)和阿司匹林( 325mg /d)作用等同; APS患者血栓复发率较高。有研究表明停抗凝药6月后约20%以上的患者再发血栓。部分患者需终身抗凝; 抗凝的目标值:INR 在2.03.0之间长期用药既有效又安全。,应用华法林期间反复发生血栓的治疗:,APS患者血栓复发多与初次血栓在同一血管分布区域 在应用华法林期间复发血栓事件时的INR值很重要 INR低于治疗的目标值, 其治疗与未用华法林复发 血栓者相同 INR 已达到目标值, 需提高华法林的抗凝强度达 更高INR 值( 2. 5 3. 5或3. 0 4. 0) 或用治疗剂量普通肝素或低分子量肝素 替代华法林、或加用抗血小板药物,
18、血栓形成和血小板减少同时出现时,中至重度血小板减少的患者如抗凝则出血的危险性明显增加;建议: 在血小板达到5万/mm3以上时方可开始抗凝治疗,此类患者的INR值推荐达到2 即可。,APS合并妊娠,推荐的治疗,APS妊娠的推荐治疗,妊娠失败时预防用药可予低分子肝素或低分子肝素加小剂量阿司匹林。此方案妊娠并发症比过去推荐的泼尼松加阿司匹林方案明显减少,成功率可达75%以上。 一项前瞻性研究,38例APS患者妊娠期间给予低分子肝素加小剂量阿司匹林,97.2%的患者可成功妊娠。因此他们推荐此方案可作为APS妊娠时治疗的金标准。 上述方案失败者再次妊娠时可加用静脉用丙种球蛋白。,近年来国外有报道少数病例
19、采用大剂量免疫球蛋白注射疗法治疗APS。1 个月为一疗程, 每疗程连用5 7d, 直到孕28 32周或足月。 静脉注射免疫球蛋白可单独使用,也可与阿司匹林或肝素联合治疗, 但疗效不高于上述方案。且有价格昂贵和血源性感染可能之缺点, 目前还没有在临床上得到广泛使用。因而其疗效有待进一步观察。,APS的其它治疗:,羟氯喹,抗血小板聚集作用: 有研究表明HCQ能在血小板内聚集和粘附,减小血栓的体积而不延长出血时间。这与其抗磷脂酶活性及和cGMP的相互作用有关; 现认为每天0.2 0.4 g 的羟氯喹可减少APL 生成, 并有抗血小板聚集作用; SLE患者出现无症状的aPL阳性:在队列研究中已证实,除
20、小剂量阿司匹林外,可加用羟氯喹预防血栓。,他汀类药物、血小板活性药物、凝血酶抑制剂及利妥昔单抗等, 但均未成为临床标准治疗方法; 对于APS 机制一些新的研究, 主要集中于内皮细胞、血小板激活和补体激活, 可能在将来会提供一些有效的治疗方法。,APS的其它治疗:,一般不用,当合并严重血小板减少或溶贫或发生暴发性APS 或有严重神经系统损害时可应用,激素和免疫抑制剂:,灾难性APS(CAPS)的治疗,*急性期用肝素抗凝,此后长期用华法令维持 *甲基强的松龙冲击治疗(1g/日x3日) 强的松1-2mg/kg/日 *血浆置换或IVIG *环磷酰胺 即使应用上述加强治疗,CAPS的死亡率仍达50%,1
21、73例患者 平均年龄37.813.9(75-15)岁 男性42例,女性131例,北京协和医院APS患者临床资料分析,APS合并其他疾病的百分比比较,173例患者中共有131例(75.7%)合并其他疾病,包括自身免疫病(AID)120例(91.6%),肿瘤8例(6.1%),感染2例(1.5%),其他1例 (0.8%); AID包括:SLE 95例(79.2%), UCTD 14例,RA3例,血管炎2例, SS 2例,肌炎、AS 、脂膜炎、PBC 各1例,APS合并不同血栓类型及与国外文献比较,APS其他临床表现 131例女性,有生育史99例, 病态妊娠46/99例(46.5%) 血小板减低106
22、例(61.3%) 溶血性贫血12例(6.9%) 网状青斑5例(2.9%) 心脏彩超检查: 9例(7.6%)发现瓣膜赘生物,其中6例位于二尖瓣,2例主动脉瓣,1例三尖瓣,9例患者瓣膜功能损害均表现为关闭不全,7例患者继发于SLE,ACL、LA与血栓的相关性 ACL 阳性者63.1 %发生血栓 LA阳性者77%发生血栓 两组之间有统计学差异(P= 0.028) LA与血栓的相关性较aCL强,根据2006年分类标准对APS不同临床亚型的分类,我院APS血栓外临床表现的发生率和文献报道比较,抗凝治疗,85例接受华法林抗凝,INR维持在2-3 之间; 21例低分子肝素抗凝; 79例使用阿司匹林抗血小板治疗; 158例激素治疗,121例接受激素和免疫抑制剂联合治疗,37例使用人免疫球蛋白;2例接受血浆置换,