1、类风湿关节炎诊治新进展,类风湿关节炎 （Rheumatoid arthritis. RA）,概述: RA是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中年女性。我国的患病率为：0.32%-0.36%。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎、关节滑膜的慢性炎症，增生形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨韧带、肌腱等，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。,RA的流行病学,一种致畸性疾病 发病2年内即可出现不可逆骨关节破坏 我国发病总人数约500万 疾病带来巨大的直接经济损失 劳动力丧失带来巨大的间接经济损失,类风湿关节炎 社会和心理压力,患者通常在2年内发展为中度残疾，在10年内发展为重
2、度残疾 大约 30% 的病人在发病10内无法工作 由于患者日益依赖于他人的帮助，因而承受着无助和其他的 心理压力 患者也许无法执行社会角色,Alarcn GS. Rheum Dis Clin North Am. 1995;21:589604. Wolfe F, Hawley D. J Rheumatol. 1998;25:21082117. Pincus T. Drugs. 1995;50(suppl 1):114.,病因 -多因素参与的自身免疫病,免疫 感染 遗传 环境 内分泌,临床表现,多数病人缓慢起病,历时数月,约5-15%RA为急性发病,几天内出现肿痛,活动受限.,临床表现,一、关节表
3、现： 对称性关节炎（常见：指间、掌指、腕） 外周小关节肿胀、疼痛、压痛 晨僵持续时间不等 关节破坏、畸形 （滑膜软骨破坏，关节周围支持性的肌萎缩，韧带牵拉的综合作用导致关节脱位和半脱位。骨质疏松：可能是成骨细胞功能下降，溶骨作用增强，钙质吸收减少，及长期用激素等。）,实验室检查：,1、血细胞学改变： 活动时血小板，WBC及嗜酸性细胞轻度，部分病人出现贫血,2、自身抗体： 类风湿因子（RF）：RF可分为IgM、 IgA 、 IgG、 IgE四型，RF阳性是美国风湿病学会RA分类的一个标准，但RF阳性只是增加了RA诊断的可能，RF阳性本身不能诊断RA。因为RF不仅见于RA，还可见于其它多种疾病（干
4、燥综合征，SLE、系统性血管炎、乙肝、丙肝、慢性细菌感染、骨骼炎、慢淋）甚至部分健康人也可出现RF。RF阴性也不能排除RA，因为：1）并不是所有RA病人RF均为阳性。RA病人的RF阳性率为50-90%。2）常规RF检测阴性，可能有一部分人为隐性RF。3）部分病人经过一段时间后，RF由阴转阳。4）幼年RA：RF阳性率约为5%。,其它抗体：,近年来，在RA病人中发现了多种抗体，对RA的诊断有帮助,常用的RA自身抗体,抗体 阳性率（%） 特异性（%） RF 60-78 76-86 抗核周因子 4866 7890 抗角蛋白抗体 44-73 87-95 RA33抗体 2547 8599 抗Sa抗体 34
5、-45 78-98 抗P86抗体 35-64 91-93 抗环状瓜氨酸抗体 47-82 97-99 RF与上述抗体结合分析，敏感性和特异性均提高,急性时相反应物：活动期,1）血沉：急性期，缓解时恢复正常 2）CRP：病情活动、晨僵时间、握力、关节疼痛、肿胀。 3）2-MG：转铁蛋白,滑液,RA：滑液多呈炎性特点：WBC可达10109/L，补体C3，而C3a 、C5a 可，滑液内可检出RF,影像学检查：,X-ray：关节肿胀、关节面模糊、囊性变、关节隙小、OP CT：关节间隙、椎间盘、椎管等 MR：关节软骨、滑液、软骨下骨组织、早期发现关节破坏 超声：明确关节积液，滑膜炎症。关节软骨的轻微改变滑
6、膜炎使软骨模糊不清,影像学评估,统计学显示，从影像学的病损到残疾，病程大都大于8年；然而，在疾病早期防止结构破坏就有可能保护病人的功能。 Arthritis Rheum,2000,43:155-163,影像学特征,早期 软组织肿胀 中期 Mild juxtaarticular osteoporosis 关节间隙变窄，骨质破坏 晚期 破坏严重，畸形，强直,关节镜及针刺活检,1987年修订的RA分类标准,1、晨僵：至少1小时（6周） 2、多关节炎：14个关节区中3个同时肿胀或积液（6周） 3、手关节炎：腕关节或掌指关节或近端指间关节肿胀（6周） 4、对称性关节炎（6周） 5、皮下结节 6、X线：手
7、和腕关节的X线显示受累关节骨侵蚀或骨质疏松 7、类风湿因子：类风湿因子阳性（该滴度在正常人的阳性率5%） 具备4条或4条以上，敏感性94%，特异性89%,常见关节炎的特点,鉴别项目 RA ReA OA PsA JRA AS EntA 发病年龄 青中年 40 中老年 青中年 16 40 青中年 性别（男:女） 1:3 9:1 1:1-1.5 1:1 1:1-1.3 3:1 1:1 起病方式 慢 急 慢 不定 不定 慢 慢 关节受累 小关节 100% 90% 不定 95% 90% 25% 70% 对称性 对称 非对称 不定 非对称 不定 非对称 非对称 晨僵时间 长 短 可有 可有 有 骶髂关节炎
8、 X线 70% 20% 50% 100% 20% 对称性 不对称 不对称 不定 对称 对称 眼受累 可有 30% 偶尔 20% 30% 偶尔 心脏受累 30% 10% 少见 少见 10% 少见 皮肤/指甲病变 可见 常见 100% 不常见 不常见 感染与发病 有关 有关 无关 可能 有关 有关 RF HLA-B27 ,RA治疗的理念和方法,RA,控制病情完全缓解 生活质量改善,早期治疗是关键 积极( aggressive)治疗 共识指南,多种传统DMARDs 生物制剂(Bio-DMARDs) 其他治疗：NDAIDs 激素植物药 免疫净化,RA的治疗,目的：是减少或消除炎症，控制疾病进展、促进修
9、复。 原则：早期诊断、早期治疗、联合用药。,治疗目标,减轻症状,包括疲劳,疼痛,肿胀和晨僵 防止关节破坏,关节功能丧失,畸形,残疾和早逝 维持生活质量 获得临床缓解,一般治疗,早治疗以防止关节破坏 制定一般治疗措施: 教育, 锻炼, 休息, 保护关节, 理疗 对症治疗,缓解症状,RA的药物治疗,非甾体抗炎药（NSAID） 病情缓解药（DMARDs）或慢作用抗风湿药 免疫抑制剂 糖皮质激素 生物制剂：益赛普、英弗利昔等 植物药,非甾体类抗炎药：（non-steroid anti-inflammatory drugs,NSAIDs）,是常用的一线抗风湿药，主要通过抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症
10、反应过程，而发挥作用。应注意：NSAIDs 虽然能缓解症状，但不能阻止疾病的发展，且不能两种药同时应用。 布洛芬、双氯芬酸、消炎痛、美洛昔康、萘普生、塞来昔布,慢作用抗风湿药及免疫抑制剂:,DMARDs 及免疫抑制剂：起效慢，对疼痛的缓解作用差，但可减缓或阻止关节的侵蚀和破坏。,常用的DMARDs及免疫抑制剂 类风湿关节炎诊治指南,药物 起效时间 常用剂量 毒性反应 甲氨蝶呤 1-2月 7.5-15mg Qw 胃肠道、肝、骨髓抑制 柳氮磺吡啶 1-2月 1000mg Bid-Tid 胃肠道、皮疹、骨髓抑制 来氟米特 1-2月 10mg-20mg Qd 腹泻、皮疹、转氨酶升高 羟氯喹 2-4月
11、200mg Bid 腹泻、皮疹、视网膜、心损 金诺芬 4-6月 3mg Qd-Bid 口腔炎、皮疹、骨髓抑制、尿蛋白 硫唑嘌呤 2-3月 50-150mg Qd 骨髓抑制、肝毒性、早期流感样 青霉胺 3-6月 250-750mg Qd 皮疹、口腔炎、蛋白尿、骨髓抑制,DMARDS 联合治疗的应用原则,1. 早期: 早期采用 DMARDS联合治疗，长期 缓解得益于早期控制。 2. 联合: 适用于多数重症患者(如:多关节受累、 长期不能缓解、RF+、SE+等)。 3. 个体化治疗: 根据病情及对药物的反应等。 4. 上台阶方案: 分别依次加药，避免或减少 不良反应。 5. 激素辅助: 必要时。,糖
12、皮质激素(激素),误区: 滥用 不用,激素治疗RA的原则 类风湿关节炎诊治指南（草案）,一般用小剂量 能短期使用者不长期使用 注意补充钙剂和维生素 关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状， 改善关节功能，但一年内不宜超过3次,EULAR对激素作用的评价（2004）,剂量 强调小剂量激素的应用，泼尼松用量应 在2.5-10mg/日 DMARD的作用 小剂量激素可减缓骨质破坏,有一定 DMARD的作用 不良反应 1、接近小剂量激素（7.5mg/日)治 疗时,RA患者的糖尿病及高血压发生 率无增高. 2、小剂量泼尼松(5-7.5mg/日)有可能 使骨质疏松发生率增高,但需进一步研 究.同时补充钙剂和维生
13、素D对患者有益. 并用DMARD 不宜单用,应同时合用DMARD控制病情 适应症 严格掌握适应证,慎重选择,激素治疗RA的适应症,1、血管炎患者 2、“Bridge”作用 3、局部应用 4、正规治疗效果不佳,生物制剂,生物制剂 TNF-单克隆抗体 Infliximab、抗TNF- 嵌合型 鼠/人 单克隆抗体、人单克隆抗体（Adalimumab） TNF受体：etanercept、 人重组TNFR IL-1、IL-6单克隆抗体 -干扰素,益赛普（ Etanercept ） 是一种运用基因工程技术研制出来的蛋白质药物，是一种新型的生物制剂，能选择性地抑制体内的重要炎症物质-肿瘤坏死因子（TNF），
14、是治疗类风湿疾病和其他免疫系统疾病的突破性药物。 用法：25mg/支，每周一次，,英弗利昔（ Infliximab） 用法：3-5 mg/kg，每月一次，通常3-6次,肿瘤坏死因子（TNF）：炎症反应的关键成份 TNF是在炎症过程中由炎症细胞分泌的一种蛋白质，引起炎症反应。正常的人体中存在一定浓度的TNF。在炎症反应中，TNF通过和身体内某些细胞上的TNF受体（一种专门接受TNF的蛋白质）结合，发挥作用。 当免疫系统发生紊乱时，身体会产生过多的TNF，会加重关节内滑膜出现炎症反应，导致疼痛、肿胀、晨僵等症状。,RA治疗 生物制剂存在的问题,1. 可能产生对单抗的异蛋白的反应 2. 可能产生对单
15、抗的抗体导致疗效减低 3. 生物反应： 抗TNF单抗使用之后 狼疮样反应， SLE，与（NZBNZW)F 相似 干扰素使用之后 自身免疫病 4. 近期疗效报告不一，如INF 5. 远期疗效不详 6. 与DMARD如何并用不详 7. 昂贵,免 疫 净 化,1、免疫清除 血浆置换: 部分血浆清除 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白， 部分 白蛋白丢失 免疫吸附：吸附免疫球蛋白 选择性细胞 ：清除单个核细胞，淋巴细胞、 白细胞等 2、免疫重建 干细胞移植 效果肯定，有一定风险，严格入选条件。,早期关节炎诊治的专家共识,1、关节炎是指关节肿胀伴有疼痛或发僵一个以上。1个关节肿胀（6周）的患者应尽早 到风湿
16、科就诊 2、关节炎的诊断主要依靠体检，必要时辅以影像学方法 3、排除：RA以外的其他疾病，需要完善血尿常规、生化 和ANA检查。 4、任何关节炎患者均需完善下列检查：关节肿痛数量、ESR或CRP、RF和 CCP抗体水平、X线征 5、治疗：对于可能出现侵蚀性关节炎患者，尽早应用DMARDs，甚至患者不 够ACR的诊断条件亦应如此） 6、患者教育：对疾病的认识和功能锻炼。 7、NSAIDs应用前需评价患者的胃肠道、肾脏和心脏安全性 8、激素人为DMARDs的辅助治疗，可短期应用以缓解关节肿痛，必要时关节腔注射 9、在DMARDs中，MIX应作为标准治疗药物首选（anchordrug) 10、DMARDs(包括生物制剂）治疗的目的为RA为病情缓解。 11、强调理疗，体疗及水疗事事非药物治疗 12、每1-2个月评价病情活动度，指标包括：关节肿痛数，患乾和医师的评价ESR、CRP ，每6-12个月行双手以双肢肿长片以评价关节操作情况。,结论,1.RA治疗不规范应予重视 2.DMARDs联合适用于多数患者 3.DMARDs强化治疗对部分重症患者可考虑 4.个体化治疗是RA病情缓解的关键,谢 谢！,
