1、原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤复旦大学附属肿瘤医院化疗科复旦大学附属肿瘤医院化疗科洪小南洪小南原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤 原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma,PCNSL）属结外病变 指原发在中枢神经系统的恶性淋巴瘤，包括脑、脑膜、脊髓、眼原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤 眼是脑的直接延伸。原发在眼，50%-80%数年后发展为脑淋巴瘤 PCNSL 20%发生眼球侵犯。主要球内：玻璃体，视网膜，脉络膜，眼神经，可单侧起病，发展成双侧病变。原发中枢
2、神经系统的恶性淋巴瘤原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤 PCNSL以往少见 从1973年到1984年增加了3倍 1995到1999年发病统计，PCNSL占所有脑肿瘤的2.7%近年来发病率趋于平稳或略有下降原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤原发中枢神经系统的恶性淋巴瘤1。发病率的明显增加与人类HIV感染增加呈正相关。HIV感染者的PCNSL发生率的危险较正常人群高3600倍。随着HIV感染的有效治疗，PCNSL的发病率已明显下降。2。HIV阴性的PCNSL患者的增加，可能存在其他因素，例如65岁老年人在人群中的比例的增加等。AIDS相关的NHL（ARL）40%HIV感染者最终患恶性肿瘤。AIDS 发生NHL
3、的危险性是正常人群 100倍。ARL病因不明。HIV感染相关。与其他免疫缺陷相关的NHL相似。其他免疫缺陷病：先天性免疫缺陷病 自身免疫紊乱 脏器移植后免疫抑制剂AIDS相关的NHL（ARL）HIV感染：CD4+T细胞功能和量改变。EB，HIV病毒，有丝分裂素对B淋巴细胞慢性刺激，B淋巴细胞持续扩增。淋巴组织过度增生。ARL免疫球蛋白基因重排和过度表达。AIDS相关伯基特 基因易位t(8;14),t(8;22),t(8;2)AIDS相关弥漫大B 分子学改变Bcl-6突变。小无裂伯基特 P53突变或缺失。伯基特 有ras突变。AIDS相关的NHL（ARL）ARL 80%-90%中高度B细胞NHL
4、。（免疫母，大细胞，伯基特）WHO：非免疫缺陷：伯基特，弥漫大B，MALT结外边缘区B细胞，外周T，经典HL。免疫缺陷：B细胞HIV感染特有：原发渗出性NHL，口腔浆母细胞性NHL。AIDS相关的NHL（ARL）ARL临床特点“B”症状多，80%-90%结外病变，就诊时CNS，胃肠道，骨髓，肝 强调腰穿，CSF检查AIDS相关的NHL（ARL）ARL预后因素 KPS70 NHL前有AIDS CD4+细胞数35岁AIDS相关的NHL（ARL）近年来疗效提高初治：减量M-BACOD 不良反应小 HAART（highly active antiretroviral therapy)+化疗增加生存，免
5、疫功能改善，CD4+细胞数增加。支持治疗，护理复发耐药：大剂量+PBPCT提高疗效PCNSL的病理学确诊有赖于病理组织学，大体标本可通过针芯穿刺活检、切开活检或切除活检取得。影响诊断的可靠性因素：1.细针穿刺或脑脊液脱落细胞检查即细胞病理学诊断，因细胞量少，无组织结构，诊断有局限性。2.PCNSL常有颅压增高表现，确诊前已应用肾上腺皮质激素，使肿瘤细胞调亡，肿瘤细胞结构改变，增加诊断的困难性。PCNSL的病理学 主要病理亚型：弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL），约占90%。PCNSL的弥漫性大B细胞淋巴瘤常由免疫母细胞或中心母细胞组成
6、，典型表现是肿瘤细胞集聚在脑血管的周围。其他亚型有低度恶性淋巴瘤，伯基特淋巴瘤以及T细胞淋巴瘤。PCNSL的病理学 PCNSL表现为异质性，有不同病理类型，不同累及部位，不同临床表现，不同预后。B细胞来源的PCNSL的CD20和CD79a阳性，有单株免疫球蛋白（IgM）升高。HIV阳性和器官移植后发生的PCNSL：EB病毒膜蛋白或EB核抗原阳性。BCL-6过度表达的预后较BCL-6阴性好，中位生存分别为101.0个月和14.7个月。临床表现 根据PCNSL患者是否有免疫缺陷分为有免疫活性和免疫缺陷，此二类表现不同：男女比例：有免疫活性组为1.35 1 免疫缺陷组为7.38 1 发病高峰：有免疫
7、活性组为57岁 免疫缺陷组为3135岁 典型的PCNSL常首先有神经系统的症状和体征 B症状（发热，盗汗，体重减轻）较少见临床表现 Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临床表现：神经系统的缺失70%神经精神症状43%颅压增高33%癫痫14%诊断时41%有脑膜病变者，大部分无症状。临床表现Bataille等分析248例有免疫活性的PCNSL的临床表现：眼部症状4%。诊断时有眼部病变者，大多数双眼病变。有飞蚊症，视力模糊，视力急剧下降，红眼，疼痛等。诊断（一）常规检查项目：血常规 生化检查，增强CT：胸，腹，盆腔（约有8%的PCNSL发现有隐匿的中枢神经系统外的病变）骨髓涂片+活
8、检 有条件的患者做PET/CT 男性患者应体检和睪丸B超检查诊断（二）神经系统检查：脑脊液（CSF）：常规生化，LDH，脱落细胞，有条件应做流式细胞仪，PCR 免疫球蛋白基因重组 脑增强CT 脊髓MRI 整套眼部检查，包括裂隙灯检查诊断（三）对特殊检查的评价.MRI：增强MRI是最好的影象学检查方法。既可作为诊断的手段，亦可有助于手术方案的选择。不同类型表现：有免疫反应，大部分表现为单个的实质性占位。少数为多发的小占位或弥漫浸润性病变。病变位于大脑半球，特别是脑室周围的灰质区和胼胝体较多见。免疫缺陷大多表现为多发病灶，坏死，环形增强，外周有明显水肿，Virchow Robin隙增强是高度特异性
9、的征象。诊断.脑脊液：疑有PCNSL时应先做腰穿，颅压增高是腰穿的相对禁忌症。CSF常规：细胞计数，蛋白质，糖，细胞学检查；有条件应行流式细胞仪检查 PCR：EBV-DNA 免疫球蛋白基因重排。PCNSL的CSF常有细胞数增加，蛋白增高，LDH增高，糖降低。在有免疫反应的病人中细胞学检查正常占-，CSF中见核大，染色质粗的多形性细胞。多次行细胞学检查可增加阳性率。预后因素国际结外淋巴瘤研究组（International Extranodal Lymphoma Study Group,IELSG）预后差的因素为：年龄60岁 ECOG1 LDH升高 CSF中蛋白增高 肿瘤位于脑深部 预后差的因素：
10、0-1,2-3,4-5 PCNSL2年生存率：80%、48%、15%治疗 手术：疑PCNSL的病人应活检，但手术范围不宜大，PCNSL常常是多发病灶，病灶深，彻底手术切除较困难，往往损伤眼，脑膜，脑实质。单纯手术活检后的生存约14个月。放疗：应全颅放疗，单纯放疗有效率90%，中位生存期12.2个月。61%的复发发生在放射野中，有放射相关的延迟性神经系统损伤。治疗 化疗：常用的药物：MTX，Ara-c，IFO，CTX，Pred，VCR 最有效的药物：大剂量MTX。单药 8g/m2,有效率30%-100%，CR52%，无进展生存12.8个月，中位生存55.4个月，毒性能耐受。与其他药物联合，有效率
11、70%-94%。65例未经放疗PCNSL，用大剂量MTX，联合Ara-c，CTX,Pred,长春碱，有效率71%，其中CR 61%，中位TTP 21个月，中位生存50个月，9%治疗相关死亡。不良反应发生率联合化疗比单药MTX高。治疗 多学科综合治疗PCNSL的综合治疗主要是放疗加化疗。目的：提高有效率，减少不良反应，延长生存。早期研究采用的化疗方案对其他类型NHL有效，但PCNSL未见同样的结果，主要是脑中浓度不高。含MTX的方案加全颅放疗有效率50%，2年生存率43%-73%。治疗（1）国外最常用的综合治疗方案：MTX 2.5g/m2，VCR，PCB，IV MTX 12mg脑室内注射 全颅照
12、45GY，照射后大剂量Ara-c 98例，总有效率94%，其中CR 58%，中位PFS 24个月，中位生存36.9个月，15%神经毒性，8例死亡。治疗(2)MBVP方案：MTX 3g/m2，d1,15，VM26,100mg/m2，d2,3，BCNU 100mg/m2，d4，甲强龙60mg/m2,d1-5,MTX鞘内15mg,Ara-c鞘内40mg,全颅照40GY总有效率81%，中位生存46个月，治疗相关死亡10%。治疗(3)大剂量化疗加造血干细胞移植 目前资料未见益处 大剂量化疗加造血干细胞移植作为挽救治疗，10例病人全部有效，复发后中位生存24个月，治疗相关的不良反应较大。治疗其他挽救方案：含美罗华方案 CCNUPCBVCR 含拓扑替康等 病例数 727 有效率25%92%中位生存3.5个月到91个月结语 PCNSL是一类发生在中枢神经系统的恶性淋巴瘤，病因不同，病理类型不同，表现为异质性，治疗效果仍欠佳，还有许多需要探讨的问题;1.对其他部位NHL有效的新药是否也有效2.全颅加全脊髓放疗的价值3.免疫治疗的地位谢谢谢谢!
