1、医学微生物学-细菌学 第四章 细菌的感染与免疫 Bacterial Infection and Immunity,大连医科大学微生物学教研室 主讲人：张伟,自然界中广泛存在着多种多样的微生物。正常人的体表及其外界相通的腔道中存在不同种类和数量的微生物，当人体免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有些对人还有利，称为正常微生物群，通称正常菌群(normal flora)（1014）。 寄生部位：皮肤、口腔、鼻咽腔、外耳道、眼结膜、胃、肠道、尿道、阴道，但是血液及组织器官正常情况下是无菌的。,第一节 正常菌群与机会致病菌,常居菌群：是由相对固定的微生物组成，有规律的定居于特定部位，是不可缺少的组成
2、部分。如E.coli定居在肠道 过路菌群：是由非致病菌或机会致病菌组成，来自环境等，可在皮肤或黏膜存留一段时间。可引起宿主疾病（免疫功能降低或常居菌群出现紊乱）,正常菌群的分类,一、正常菌群的生理学意义 ：,二、微生态平衡与失调：,口腔微生态系: 300多种细菌,链球菌为主；唾液链球菌(S.salivarius)最常见。 肠道微生物: 占人体微生物总量的80%，以细菌为主； 厌氧菌：需氧菌为1001000：1,微生态平衡：微生物群、宿主和外界环境，处于动态平衡 微生态失调：正常微生物的种群发生了定量或定性的异常变化,微生态失调包括：,异位寄生：寄居部位改变，如E.coli 进入泌尿道 菌群失调
3、（dysbacteriosis)： 常发生在长期或大量应用抗菌药物后，部分敏感菌受抑制，而耐药菌得以生长，造成宿主某些部位的正常菌群在组成和数量上的异常变化，称为；由其导致的病症称菌群失调症。,三、机会致病菌，或条件致病菌,定义：有些细菌在正常情况下并不致病，但在某些条件下可以致病。 发生机会性感染的条件： 寄居部位的改变 宿主免疫功能低下 菌群失调，如: 长期大量应用抗生素 常见的机会致病菌（细菌及真菌）： E.coli尿道炎、肾盂肾炎等； 铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）医源性感染常见菌之一； 无芽胞厌氧菌牙龈炎、呼吸道感染等； 白假丝酵母菌皮肤感染、鹅口疮等。,第二节 细菌的致病性,致病菌微生物
4、、病原微生物、病原体（pathogen）：能引起感染或宿主疾病的微生物。 致病性(pathogenicity) ：病原微生物能引起感染的能力或性质。 毒力(virulence)：致病菌的可量化的致病性，反映了致病性的强弱。 毒力常用半数致死量(median lethal dose,LD50)或半数感染量(median infective dose,ID50)表示。在一定条件下能引起50%动物死亡或感染需要的最小微生物数或毒素量。,细菌的毒力包括:,侵袭力：致病菌能突破宿主屏障、进入机体定植、繁殖扩散的能力。,第二节 细菌的致病性,一、侵袭力,1.黏附素（adhesin）,黏附作用的2个条件：黏
5、附素及其宿主细胞表面的的黏附素受体。 是一类细菌表面与黏附相关的蛋白质（菌毛黏附素和非菌毛黏附素）。 E.coli的菌毛黏附素；G-的外膜蛋白，G+细胞壁 黏附作用与其致病性密切相关。临床上分离的尿路致病性大肠杆菌，通过P菌毛黏附到尿道，引起肾盂肾炎。,一、侵袭力,2.荚膜（capsule）,荚膜具有抗吞噬作用和抵抗体液中杀菌物质的作用 肺炎双球菌的荚膜毒力试验 微荚膜：A群链球菌的M蛋白，伤寒沙门菌的Vi抗原，大肠杆菌的K抗原，都位于细胞壁最外层，功能与荚膜相同。,一、侵袭力,3.侵袭性物质,侵袭素：inv基因编码，介导细菌侵入邻近上皮细胞。常见具有侵袭能力的病原菌，福氏志贺菌、肠侵袭性大肠
6、杆菌，淋病奈瑟菌。 侵袭性酶类：侵袭性胞外酶，有利于细菌抗吞噬并向周围组织扩散（S.aureus的血浆凝固酶；A群链球菌的透明质酸酶；淋病奈瑟菌的IgA蛋白酶）,一、侵袭力,4.生物被膜,是细菌附着在有生命或无生命的材料表面后，由细菌及其所分泌的胞外多聚物（胞外多糖）共同组成的膜状细菌群体。它是细菌为了适应周围环境而形成的保护性生存方式。,单个散在的吸附 形成微菌落：同一种细菌繁殖后形成肉眼不可见的细菌集团，通过 菌体表面黏附性物质将菌细胞粘连在一起的“家族” 形成细菌的生物膜：以微菌落为基本单位，由不同种属的细菌共同 形成“社区”。如:龋齿，人工关节表面。对膜内细菌 起保护作用。,生物被膜的
7、形成,单个散在的吸附 形成微菌落：同一种细菌繁殖后形成肉眼不可见的细菌集团，通过 菌体表面黏附性物质将菌细胞粘连在一起的“家族” 形成细菌的生物膜：以微菌落为基本单位，由不同种属的细菌共同 形成“社区”。如:龋齿，人工关节表面。对膜内细菌 起保护作用。,生物被膜的形成,单个散在的吸附 形成微菌落：同一种细菌繁殖后形成肉眼不可见的细菌集团，通过 菌体表面黏附性物质将菌细胞粘连在一起的“家族” 形成细菌的生物膜：以微菌落为基本单位，由不同种属的细菌共同 形成“社区”。如:龋齿，人工关节表面。对膜内细菌 起保护作用。,一、侵袭力,4.生物被膜的意义,附着于人工瓣膜、人工关节上的生物被膜可以发生脱落，
8、扩散到其他部位引起感染； 铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）和表皮葡萄球菌极易形成生物被膜，是引起感染的常见致病菌； 生物被膜能对多种化学结构完全不同的抗生素产生耐药，多重耐药，具有极强的抵抗机体免疫系统的作用。,二、细菌的毒素,1.外毒素（exotoxin）,来源：主要由G+菌和少数G菌合成及分泌的毒性蛋白质产物。 大多数外毒素是细菌合成后分泌到细胞外的；也有些存在于菌体内，细菌破裂后释放。,包括:外毒素和内毒素,外毒素的特征：,毒性蛋白质，大多AB型毒素； A亚单位（毒性部分）：决定其致病性； B亚单位（结合部分）：具有靶细胞的亲和性。 毒性作用强，具有选择性； 肉毒梭菌的外毒素（肉毒毒素）1mg可
9、杀死2亿小鼠 抗原性强，可刺激机体产生抗毒素，甲醛脱毒形成类毒素； 绝大多数外毒素不耐热； 如白喉外毒素5860，12h即被破坏。但葡萄球菌肠毒素例外，耐受100，30min。,外毒素的分类：,神经毒素： 破伤风梭菌：痉挛毒素，引起破伤风 肉毒梭菌：肉毒毒素，引起肉毒中毒 细胞毒素： 白喉棒状杆菌：白喉毒素，引起白喉 金黄色葡萄球菌：表皮剥脱毒素，引起烫伤样皮肤综合征 肠毒素： 霍乱弧菌：肠毒素，引起腹泻,定义：是G菌细胞壁的脂多糖成分,菌体破裂后释放 特征： 仅见于G菌； 毒性作用相对较弱，无选择性； 抗原性较弱，不能人工处理为类毒素； 化学性质为LPS, 理化性质稳定, 160oC 24h
10、破坏。,2.内毒素（endotoxin）,发热反应：极微量（1ng）的LPS即可引起健康成人产生发热，机制为LPS作用于巨噬细胞、血管内皮细胞，激活致敏T细胞，产生和释放IL-1、IL-6、TNF-等内源性致热原； 白细胞反应：白细胞数量先急剧减少，数小时后，LPS刺激骨髓，血中白细胞数量显著升高； 内毒素血症与休克：大量内毒素释放入血时，诱生多种生物活性物质，造成微循环障碍、DIC，甚至可出现微循环衰竭和低血压为特征的内毒素休克。,内毒素的生物学作用：,外毒素与内毒素的主要区别,感染的发生， 除毒力物质外： 还需足够的数量：细菌的毒力越强，所需菌量越小。 适宜的侵入途径：呼吸道； 消化道。,
11、第三节 宿主的免疫防御机制,非特异性免疫（nonspecific immunity）：是人类在长期的种系发育和进化过程中逐渐形成的对病原微生物的天然防御能力。 特异性免疫（specific immunity）：是个体在生活过程中受病原微生物及其毒性代谢产物等抗原物质接触后产生的免疫。,一、非特异性免疫机制,（一）屏障结构 皮肤与黏膜屏障 机械阻挡、纤毛运动等 分泌杀菌物质 菌群拮抗作用 血脑屏障 软脑膜+脉络膜+脑毛细血管+星状胶质细胞 胎盘屏障 母体子宫内膜的基蜕膜+胎儿绒毛膜,（二）吞噬作用 大吞噬细胞：血液中单核细胞和 组织中巨噬细胞 吞噬细胞 小吞噬细胞：血液中的中性粒细胞 吞噬杀伤过
12、程： 趋化接触吞入杀灭与消化残渣排除,杀伤机制,依氧杀菌机制,1.呼吸爆发 摄入细菌后，吞噬细胞产生:,活性氧中介物（ROI）：H2O2、O2.-、OH-、等 活性氮中介物（RNI）：NO、NO2-、NO3-等,活性氧中介物（ROI）：H2O2、O2.-、OH-、等 活性氮中介物（RNI）：NO、NO2-、NO3-等,活性氧中介物（ROI）：H2O2、O2.-、OH-、等 活性氮中介物（RNI）：NO、NO2-、NO3-等,活性氧中介物（ROI）：H2O2、O2.-、OH-、等 活性氮中介物（RNI）：NO、NO2-、NO3-等,2.髓过氧化物酶（MPO）：与H2O2及氯化物的共同参与，对细菌
13、、真菌等具有强大杀伤活性。,非依氧杀菌机制,酸性作用：糖分解产酸而导致pH下降，抑制 细菌生长而杀菌, 并为水解酶提供了合适的条件。,溶酶体酶及杀菌蛋白：溶菌酶、乳铁蛋白、蛋白水解酶、核酸酶、酯酶等，对细菌有杀伤、消化、分解作用。,2.髓过氧化物酶（MPO）：与H2O2及氯化物的共同参与，对细菌、真菌等具有强大杀伤活性。,非依氧杀菌机制,溶酶体酶及杀菌蛋白：溶菌酶、乳铁蛋白、蛋白水解酶、核酸酶、酯酶等，对细菌有杀伤、消化、分解作用。,吞噬作用的后果,完全吞噬：病原体在吞噬溶酶体内被杀灭、消化、排除残渣的过程。（细菌5-10分钟死亡，30-60分钟破坏） 不完全吞噬：只被吞噬，却不被杀死。 对机
14、体不利：病原体得以保护、不受抗体、药物的作用。病原体在吞噬细胞内增殖，导致吞噬细胞死亡。随吞噬细胞游走造成更广泛的扩散。 组织损伤：吞噬过程中，溶酶体酶也能破坏邻近的正常组织，造成组织损伤和炎症反应。,（三）体液因素 补体 溶菌酶：巨噬细胞产生的碱性蛋白质，可裂解G+细菌的聚糖链 干扰素：是受病毒感染的细胞或致敏T细胞合成的糖蛋白，在细胞内复制，限制病毒的扩散，还可激活NK细胞等 已型溶素。,二、特异性免疫,（一）体液免疫抗体的作用 1.抑制病原体黏附 2.调理吞噬作用 3.中和细菌外毒素 4.抗体和补体的联合溶菌作用 5.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）,（二）细胞免疫 细胞毒T细
15、胞（CTL）直接杀伤靶细胞 T DTH 细胞介导的炎症反应,（三）黏膜免疫 产生sIgA阻止病原体从黏膜入侵,三 、抗细菌感染免疫的特点,(一) 抗胞外菌感染的免疫 胞外菌：指寄生在宿主细胞外的组织间隙和血液、淋巴液和组织液中的细胞，如葡萄球菌。 非特异免疫，但主要是体液免疫发挥作用 吞噬作用(非特异) 抗体和补体的作用：阻止细菌定植（黏附） 调理吞噬 激活补体溶菌 中和细菌外毒素 细胞免疫（Th2）：辅助B细胞产生抗体；产生细胞因子，促进吞噬。,(二) 抗胞内菌感染的免疫,胞内菌：寄生在细胞内的细菌，分专性胞内菌(立克次体， 衣原体)、兼性胞内菌(结核分枝杆菌， 麻风分枝杆菌，伤寒沙门菌，布
16、氏杆菌，肺炎军团菌，李斯特菌）。 特点：胞内寄生、毒性低、呈慢性感染、免疫病理损伤，主要靠细胞免疫功能。 吞噬作用: 起一定作用 细胞免疫(CTL): 主要作用 局部黏膜免疫：细菌未进 细胞由sIgA阻止其黏附， 使其不能侵入细胞内。,第四节 感染的发生与发展,一 、感染的来源,呼吸道 结核分枝杆菌、白喉棒状杆菌等 消化道 沙门菌、霍乱弧菌等 皮肤（创伤） 金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌；破伤风梭菌、产气荚膜梭菌 节肢动物 鼠疫（鼠蚤）、莱姆病（蜱） 性传播性传播性疾病（STD） 淋病奈瑟菌、溶脲脲原体、沙眼衣原体、梅毒螺旋体等 多途径感染 如炭疽芽胞杆菌可经呼吸道、消化道和皮肤等多途径感染,二、传
17、播途径,隐性感染（inapparent infection） 当机体抗感染免疫功能正常，或病原菌数量少，毒力弱，感染后机体损害较轻，宿主不出现或出现不明显的临床症状。90%以上的人为隐性感染。 显性感染（apparent infection） 当机体抗感染免疫力相对较弱，或病原菌数量多,毒力强，宿主机体受到不同程度的损害，出现明显临床症状和体征。,三、感染的类型,急性感染 （acute infection）:发病突然， 病程数日至数周，如：霍乱弧菌。,显性感染（apparent infection ）,慢性感染（chronic infection）：病程缓慢， 持续数月或数年。如：结核杆菌。,
18、显性感染（apparent infection ）,局部感染 （local infection）:致病菌侵入后，局限在某一部位生长繁殖，如：疖和痈等。 案例的思考,全身感染（systemic infection）：致病菌或其毒性代谢产物通过血流播散至全身。常见情况有： 毒血症（toxemia）：病原菌在局部生长繁殖，但不侵入血循环，但其产生的外毒素入血，损害特定靶器官,引起特殊的毒性症状，如: 破伤风。 内毒素血症（endotoxemia）：革兰阴性菌死亡崩解后释放大量内毒素，入血而引起全身中毒症状。,菌血症（bacteremia）：病原菌由局部侵入血流，但未在血液中繁殖，只是短暂的通过血液到
19、达适宜的部位继续繁殖致病。如伤寒早期 败血症（septicemia）：病原菌侵入血流并在血中大量繁殖, 产生大量毒性产物，引起全身中毒症状，如高热、肝脾肿大等 脓毒血症（pyemia）：化脓性细菌侵入血流，在其中大量繁殖，并通过血流扩散到其他组织或器官，产生新的化脓性病灶所引起的症状。如金黄色葡萄球菌脓毒血症,带菌状态：有时致病菌在显性或隐性感染后并未立即消失，在体内继续留存一段时间，与机体免疫力处于相对平衡状态，称带菌状态。 感染的轻重除取决于致病菌和宿主外，环境因素和社会因素也有明显影响。 冬季易发呼吸系统感染 战乱、灾难后易发传染病,一、医院内感染(nosocomial infectio
20、n)： 定义：患者在住院期间发生的感染或医院内获得而出院后发生的感染，或与前次住院有关的感染(不包括入院前已处于潜伏期的感染)。,第五节 医院感染,二、医院感染的分类,按微生物来源 内源性医院感染由自身正常菌群转变成机会性致病菌所致。 发生条件 寄居部位改变 免疫功能下降 菌群失调 外源性医院感染（交叉感染）患者遭受医院内非自身存在的微生物侵袭而发生的感染。 病人之间、医患之间、污染的医护用品或诊治设备、环境空气等。,三、医院感染的微生物特点,主要是机会性致病菌 常具耐药性 主要是细菌和真菌，其次为病毒和衣原体,四、医院感染的危险因素,易感对象 年龄因素（老人、婴幼儿） 基础疾病（抗感染能力下
21、降） 诊疗技术及侵入性检查与治疗 器官移植 血液透析和腹膜透析 介入检查和治疗 损伤免疫系统的因素 放射治疗 化学治疗 激素治疗,五、医院感染的预防和控制,消毒，灭菌 隔离，预防 合理使用抗生素：病毒性感染；不明发热，无细菌感染征象者；一般不使用抗生素,这是英国推荐使用的短袖蓝大褂，还禁止打领带、戴各种珠宝首饰。,问 题,定义：正常菌群、菌群失调、机会致病菌、菌血症、败血症、nosocomial infection 。 正常菌群的概念及其生理作用？ 何为机会致病菌，其引起的机会性感染的条件是？ 外毒素按作用机制的不同可分为哪三类，并分别举例说明？ 外毒素与内毒素的主要区别是什么？,chance favors the prepared mind！,
