1、细胞信号转导细胞信号转导Cellular Signal Transduction 生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。完整的自然的信息处理系统。一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；内外部环境的变化，维持个体的生存；另一方面信息物质如核酸和蛋白质信息在不同世另一方面信息物质如核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。代间传递维持了种族的延续。生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化
2、实质上就是信息系统的进化。生命的进化实质上就是信息系统的进化。单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除了反馈调节外，多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传导，以协调不同细胞的行为，如：更有赖于细胞间的通讯与信号传导，以协调不同细胞的行为，如：调节代谢调节代谢:通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能 量代谢；量代谢；实现细胞功能：如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；实现细胞功能：如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放
3、；调节细胞周期：使调节细胞周期：使DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；控制细胞分化：使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的控制细胞分化：使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的 成熟细胞；成熟细胞；影响细胞的存活。影响细胞的存活。信号传导系统的特异性信号传导系统的特异性细胞信号传导是指特定的化学信号在靶细胞信号传导是指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程。细胞内的传递过程。细胞信号传导是指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程。细胞信号传导是指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程。生命现象的重大活动生命现象的重大活动，
4、包括基因表达、分化、生长发育、细胞，包括基因表达、分化、生长发育、细胞增殖、细胞凋亡和免疫等都与信号传导有关。增殖、细胞凋亡和免疫等都与信号传导有关。细胞信号传导影响细胞各方面的功能：细胞信号传导影响细胞各方面的功能：影响酶活性影响酶活性代谢过程。代谢过程。影响细胞骨架的装配影响细胞骨架的装配细胞运动、细胞形态及物质运输细胞运动、细胞形态及物质运输改变离子通道改变离子通道改变膜电位改变膜电位影响影响DNA合成起始合成起始(限速步骤）限速步骤）影响基因表达影响基因表达激活激活/阻遏阻遏生存依赖精细调控的细胞间、细胞内分子通讯网络生存依赖精细调控的细胞间、细胞内分子通讯网络:内环境的内环境的恒稳态
5、。恒稳态。研究细胞信号传导相关物质获得了很多诺贝尔奖研究细胞信号传导相关物质获得了很多诺贝尔奖细胞信号传导的基本路线细胞信号传导的基本路线 高等生物所处的环境无时无刻不在变化，机体功能上的协高等生物所处的环境无时无刻不在变化，机体功能上的协调统一要求有一个完善的，在细胞间反映和进行相互的机制，调统一要求有一个完善的，在细胞间反映和进行相互的机制，称为细胞通讯。在通讯过程中，细胞作为一个生命的独立单位称为细胞通讯。在通讯过程中，细胞作为一个生命的独立单位和一个相对独立的系统，如何识别环境中的各种信号，并将其和一个相对独立的系统，如何识别环境中的各种信号，并将其转变为细胞内各种分子功能上的变化，从
6、而改变细胞内的各种转变为细胞内各种分子功能上的变化，从而改变细胞内的各种代谢，影响细胞的生长，甚至诱导细胞的死亡，都是细胞信号代谢，影响细胞的生长，甚至诱导细胞的死亡，都是细胞信号传导研究的内容。传导研究的内容。概括地说：根据细胞通讯的特点可以分为三类：概括地说：根据细胞通讯的特点可以分为三类：1.直接接触：细胞与细胞之间通过质膜表面直接的粘合直接接触：细胞与细胞之间通过质膜表面直接的粘合和附着实现信息的交流。和附着实现信息的交流。2.直接联系直接联系:相邻细胞之间形成细胞通道实现生物大分子相邻细胞之间形成细胞通道实现生物大分子的交流。如细胞间连丝，可以直接进行细胞质的直接交的交流。如细胞间连
7、丝，可以直接进行细胞质的直接交流。这对多细胞生物的发育和形态检查是非常重要的。流。这对多细胞生物的发育和形态检查是非常重要的。3.间接联系：真核细胞之间通讯的主要方式，主要方式间接联系：真核细胞之间通讯的主要方式，主要方式是以配体和受体的结合起始信号的传递。是以配体和受体的结合起始信号的传递。膜膜受受体体与与细细胞胞内内受受体体三种类三种类型的膜型的膜受体受体(细细胞表面胞表面受体受体)离子通道关离子通道关联受体联受体 G蛋蛋白白关关联联受受体体 有细胞内催化结构域的酶联受体有细胞内催化结构域的酶联受体 细细胞胞内内受受体体 受体作用的特点受体作用的特点A A 受体分子的立体构型决定受体的特异
8、性受体分子的立体构型决定受体的特异性B B 配体具备高度亲和力配体具备高度亲和力C C 受体被配体完全结合后呈现可饱和性受体被配体完全结合后呈现可饱和性 D D 受体与配体的结合及解离在可逆的动态平衡中受体与配体的结合及解离在可逆的动态平衡中E E 调节性基于受体的磷酸化与非磷酸调节性基于受体的磷酸化与非磷酸 根据信号分子的作用部位可以将其分为三大类：根据信号分子的作用部位可以将其分为三大类：第一信使：细胞外的信号分子通过各自的特异受体第一信使：细胞外的信号分子通过各自的特异受体 作用于作用于 靶细胞。靶细胞。第二信使：指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转第二信使：指受体被激活后在细胞内
9、产生的、能介导信号转 导通路的活性物质。导通路的活性物质。第二节细胞内信号转导相关分子 第二信使的第二信使的3个特点：个特点：受胞外信号作用后，发生迅速而短暂的受胞外信号作用后，发生迅速而短暂的增加或减少增加或减少；对胞外信号具有放大作用，以致微小的对胞外信号具有放大作用，以致微小的刺激就可以产生明显的生物学效应；刺激就可以产生明显的生物学效应；激活靶蛋白或酶，诱发细胞内相应的一激活靶蛋白或酶，诱发细胞内相应的一组程序化反应。组程序化反应。第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质称为第三信第三信使：负责细胞核内外信息传递的物质称为第三信 使。是一类与靶基因特异性序列相结合的核使。是一类与靶基因特
10、异性序列相结合的核 蛋白，可调控基因的转录水平。有以下特蛋白，可调控基因的转录水平。有以下特 点；点；受刺激后在数分钟内表达，是即刻早期基因产物；受刺激后在数分钟内表达，是即刻早期基因产物；转录是短暂的，不依赖于新（转录是短暂的，不依赖于新（de novo)de novo)蛋白质合成；蛋白质合成；表达产物的半衰期短；表达产物的半衰期短；蛋白质产物受蛋白质产物受Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶（蛋白激酶（PKAPKA）等磷酸化修饰；）等磷酸化修饰；成熟的蛋白质一旦成熟就进入核内，很难在细胞质中检测到。成熟的蛋白质一旦成熟就进入核内，很难在细胞质中检测到。细胞信号转导主要途径模式图IP3:三磷
11、酸肌醇；DG：二酰甘油；PKA：依赖cAMP的蛋白激酶；PKC：依赖Ca与磷脂的蛋白激酶；CaM.PK：依赖Ca.CaM.d 蛋白激酶；CDPK：依赖Ca的蛋白激酶；MAPK：有丝分裂原蛋白激酶；JAK；另一种蛋白激酶；TF：转录因子 这个大大简化了的模式图中，每种信号看来这个大大简化了的模式图中，每种信号看来都是从上游到下游线性传递，彼此间似乎并无联都是从上游到下游线性传递，彼此间似乎并无联系。实际上细胞信号传递途径是一个复杂的网络系。实际上细胞信号传递途径是一个复杂的网络系统。系统。多数信号分子可激活不同的信号途径，如溶多数信号分子可激活不同的信号途径，如溶血磷脂酸受体至少与血磷脂酸受体至
12、少与3种不同的种不同的G蛋白和蛋白和4条信号通条信号通路相连。路相连。几个不同的信号途径可激活同一蛋白激酶，几个不同的信号途径可激活同一蛋白激酶，不同蛋白激酶的靶蛋白以及不同转录因子调控的不同蛋白激酶的靶蛋白以及不同转录因子调控的靶基因发生重叠的情况更是屡见不鲜。通过这些靶基因发生重叠的情况更是屡见不鲜。通过这些共同作用的效应共同作用的效应分子，不同的信号途径交织整合分子，不同的信号途径交织整合成一个错综复杂的网络系统。成一个错综复杂的网络系统。图中信号的线性传递只是为了便于初学者了图中信号的线性传递只是为了便于初学者了解信息流动中的传承关系而采用的权宜之法。解信息流动中的传承关系而采用的权宜
13、之法。细胞信号传导的一般过程细胞信号传导的一般过程1、启动、启动 配体与受体结合，启动膜内侧级联反应，将信号传给第二信使分子。2、放大和整合、放大和整合 多种信使分子通过不同通路激活一系列蛋白激酶传递信息，实现信号的放大与整合。3、效应、效应 信号分子或转录因子进入细胞核，与基因相互作用，调节蛋白质合成或细胞分泌、运动、形态变化和凋亡。4、终止、终止 通过负反馈途径，活化抑制因子或灭活因子，终止信号的启动作用。第二信使第二信使蛋白激酶酶蛋白DNAmRNA转录因子细胞生理功能的调节图图7-2 7-2 细胞信号传导的主要分子途径细胞信号传导的主要分子途径 一一.促使第二信使产生的促使第二信使产生的
14、G 蛋白蛋白：G 蛋白蛋白是鸟苷酸结合蛋白（是鸟苷酸结合蛋白（guanosine nucleotide-binding protein）的简称。）的简称。G 蛋白蛋白是一类能与膜受体偶联而具有信号转是一类能与膜受体偶联而具有信号转导作用的蛋白质。导作用的蛋白质。G 蛋白蛋白通过与通过与 GTP结合激活效应器结合激活效应器 产生第产生第二信使或二信使或 与与GDP 结合而丧失激活效应器的功结合而丧失激活效应器的功能。，能。，G蛋白蛋白 1971年，年，Rodbell发现胰高血糖素激活大鼠发现胰高血糖素激活大鼠cAMP需要需要GTP存在，提出受体与效应器之间应存在一个转换器。存在，提出受体与效应器
15、之间应存在一个转换器。1977年，年，Ross和和Gilman证实此转换器为证实此转换器为G蛋白。蛋白。1980年，年，Gilman和他的同事纯化了和他的同事纯化了Gs蛋白。此后十蛋白。此后十多年，多年，G蛋白及其偶联受体以及其介导的信号转导通路迅蛋白及其偶联受体以及其介导的信号转导通路迅速发展。速发展。Rodbell和和Gilman获得获得1994年诺贝尔医学和生理学奖。年诺贝尔医学和生理学奖。（细胞表面受体）（细胞表面受体）Alfred Goodman Gilman （1941-）吉尔曼吉尔曼（Alfred G.Gilman）1941.7.1 德克萨斯大学西南医学中心药学系德克萨斯大学西南
16、医学中心药学系 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994“for their discoveries of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells”德克萨斯大学西南医学中心药学德克萨斯大学西南医学中心药学发现发现G 蛋白的意义：蛋白的意义：通过G蛋白介导，将受体接受的将受体接受的信号传递给效应物，信号传递给效应物，产生产生第二信使第二信使，在细胞内将信号放大。它揭示了细胞外信号如何转换为它揭示了细胞外信号如何转换为细胞内信号的真正机制，
17、从而开辟了细胞内信号的真正机制，从而开辟了细胞信号跨膜转导研究的新时代。细胞信号跨膜转导研究的新时代。G蛋白由三个亚基组成蛋白由三个亚基组成,100kD左右：G：3946kD，20多种，有多种，有GTP或或GDP结合结合位点、位点、GTP酶活性、酶活性、ADP核糖基化位点、毒素修核糖基化位点、毒素修饰位点及受体和效应器结合位点等。饰位点及受体和效应器结合位点等。G：36kD，6种。种。G ：78kD，10多种。多种。可以有上千种组合可以有上千种组合。n在天然电泳中在天然电泳中与与仍紧密结合在一起。仍紧密结合在一起。G蛋白有两种构象形式：蛋白有两种构象形式：活化型：活化型：G 与与GTP结合，与
18、结合，与G 分离。分离。非非活化型：活化型：G 与与GDP结合，与结合，与G 结合结合成三聚体。成三聚体。G蛋白基本结构蛋白基本结构位于细胞膜的胞浆侧位于细胞膜的胞浆侧。G蛋白介导的跨膜信号转导模型蛋白介导的跨膜信号转导模型 当异三聚体型当异三聚体型G蛋白的蛋白的亚基与亚基与GDP结合，并构成结合，并构成三聚体时呈无活性三聚体时呈无活性 状态。状态。当配体与膜受体结合后，受体的构象发生变化，与当配体与膜受体结合后，受体的构象发生变化，与G相互作用，相互作用，GDP从从G 脱落而与脱落而与GTP结合，结合，G蛋白被激活。蛋白被激活。G与与亚基分离，分别与效应蛋白（酶）发生作用。亚基分离，分别与效
19、应蛋白（酶）发生作用。G的的GTPase将将GTP水解为水解为GDP，G重新与重新与亚基结合而失活。亚基结合而失活。活化型活化型非非活化型活化型在这个模型中，在这个模型中，Gs穿梭于膜上两个穿梭于膜上两个蛋白质蛋白质-受体与腺苷酸环化酶之间，受体与腺苷酸环化酶之间，起了一个信号传递者的作用，而起了一个信号传递者的作用，而Gs上结合上结合GTP-GDP循环在激活循环在激活-灭活灭活环化酶中起了关键作用。环化酶中起了关键作用。G 蛋白通过蛋白通过 AC 的信号转导机制的信号转导机制1.信号分子结合改变受体构象；信号分子结合改变受体构象；2.受体与受体与 G 蛋白结合并使其激活；蛋白结合并使其激活；
20、3.GTP 取代取代 GDP，G 游离；游离；4.G 结合并激活结合并激活 AC，产生，产生 cAMP；5.GTP 水解，水解，G 与与 再结合。再结合。2.G蛋白的种类蛋白的种类Gs型与型与Gi型型G蛋白的作用蛋白的作用 1.Gs型型G蛋白：能够激活腺苷酸环化酶的蛋白：能够激活腺苷酸环化酶的G蛋白称为蛋白称为Gs,激活腺苷酸环化酶（激活腺苷酸环化酶（AC），激活钙通道，抑制钠通道），激活钙通道，抑制钠通道。2.Gi型型G蛋白：对该酶有抑制作用的称为蛋白：对该酶有抑制作用的称为Gi。抑制抑制AC，抑制钙通道，活化钾通道、，抑制钙通道，活化钾通道、PLC和和PLA。Gs可激活可激活AC，而，而G
21、i可抑制可抑制AC，从而改变细胞中第二信使，从而改变细胞中第二信使cAMP的含量来传递信息的含量来传递信息 Gt型型G蛋白蛋白分布在视网膜的感光细胞，与视紫红分布在视网膜的感光细胞，与视紫红质结合，激活质结合，激活cGMP-PDE，传递光反应冲，传递光反应冲动。动。Gg、Go 及及 Gq 型型 G 蛋白蛋白 Gg 是味蕾组织中的一种是味蕾组织中的一种 G 蛋白，与蛋白，与味觉的信号转导有关。味觉的信号转导有关。Go 存在于脑组织中，能调节磷脂代谢，存在于脑组织中，能调节磷脂代谢，可能与肌醇磷酸信号转导有关。可能与肌醇磷酸信号转导有关。Gq 与磷脂代谢有关，其活性不受细胞与磷脂代谢有关，其活性不
22、受细胞毒素的修饰。毒素的修饰。G 蛋白的蛋白的亚基亚基活化的活化的亚基复合物也可直接激活胞亚基复合物也可直接激活胞内靶分子，具有传递信号的功能。如心肌内靶分子，具有传递信号的功能。如心肌细胞中细胞中G蛋白偶联受体在乙酰胆碱刺激下，蛋白偶联受体在乙酰胆碱刺激下，活化的活化的亚基复合物能开启质膜上的亚基复合物能开启质膜上的K+通通道，改变心肌细胞的膜电位。道，改变心肌细胞的膜电位。G蛋白偶联受体能激活心肌质膜的K+离子通道亚基中的亚基中的GTP水解，导致水解，导致亚基与亚基与、亚基重新结合，使亚基重新结合，使G蛋白处于非活性蛋白处于非活性状态，使状态，使K+离子通道关闭。离子通道关闭。乙酰胆碱与心
23、肌细胞的膜受体结合，使得乙酰胆碱与心肌细胞的膜受体结合，使得G蛋白的蛋白的亚基与亚基与、亚基分开亚基分开;激活的激活的、亚基复合物同亚基复合物同K+离子通道结合并将离子通道结合并将K+离子通道打开离子通道打开3.G3.G蛋白的效应分子蛋白的效应分子G蛋白的效应物：蛋白的效应物：离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、磷脂酶、磷脂酶A2等等 这些酶的活化将导致分散的信号分子如这些酶的活化将导致分散的信号分子如cAMP、cGMP、甘油二酯和三磷酸肌醇以及甘油二酯和三磷酸肌醇以及Ca2+的浓度改变，这些分子将触发的浓度改变，这些分子将触发更多的特异反应。更多的特异反应。G蛋白
24、调节离子通道的开放，将导致膜电位的改变，从而蛋白调节离子通道的开放，将导致膜电位的改变，从而改变离子环境，特别是改变离子环境，特别是Ca2+浓度的改变。浓度的改变。调节调节cGMPcGMP-磷酸二酯酶的活性磷酸二酯酶的活性（Regulating the Activity of cGMPRegulating the Activity of cGMP-PDE-PDE）光照视紫红质分解GtcGMP-PDE cGMP钠通道关闭。调节通道蛋白的功能调节通道蛋白的功能（Regulating the Functions of Channel ProteinRegulating the Functions o
25、f Channel Protein）异三聚体型异三聚体型G G蛋白可参与钙通道、钠通道及钾通道功蛋白可参与钙通道、钠通道及钾通道功能的调节。能的调节。如如GsGs可激活钙通道，抑制钠通道；可激活钙通道，抑制钠通道；GiGi可抑制钙通道，可抑制钙通道，激活钾通道。激活钾通道。G蛋蛋白白作作用用机机制制调节蛋白激酶的活性调节蛋白激酶的活性（Regulating Activity of Protein KinaseRegulating Activity of Protein Kinase）单体型单体型G G蛋白可调节蛋白可调节RNARNA或蛋白质在细胞内外或核内或蛋白质在细胞内外或核内外的转运过程。
26、外的转运过程。小分子单体型小分子单体型G G蛋白，如蛋白，如RasRas等，主要与细胞生长、分化及等，主要与细胞生长、分化及凋亡调控等信号转导系统相关蛋白激酶构成复合体，从而凋亡调控等信号转导系统相关蛋白激酶构成复合体，从而调节其酶活性。调节其酶活性。霍乱毒素（霍乱毒素（cholera toxin）实验实验霍乱毒素能催化霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合核糖基共价结合到到Gs的的 亚基亚基上，致使上，致使 亚基丧失亚基丧失GTP酶酶的活性，使的活性，使 亚基处于持续活化状态亚基处于持续活化状态，腺，腺苷酸环化酶永久性活化。导致霍乱病患者苷酸环化酶永久性活化。导致霍乱病患者细胞内细胞内Na+和水
27、持续外流，产生严重腹泻和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。而脱水。Gs NAD+ADP-ribosylation Nicotinamide22-kD subunit of cholera toxin腺苷腺苷腺苷腺苷 百日咳毒素（百日咳毒素（Pertussis toxin）作用作用百日咳毒素能催化百日咳毒素能催化Gi 发生发生ADP核糖核糖基化，致使基化，致使 亚基的亚基的GDP 与与GTP交换抑制，交换抑制，使使 亚基处于持续非活化状态亚基处于持续非活化状态，因此不能，因此不能抑制抑制AC，使，使cAMP浓度升高。导致患儿浓度升高。导致患儿阵阵发性痉挛性咳嗽，即发性痉挛性咳嗽，即百日咳百日咳(w
28、hooping cough)。4.G蛋白有三种辅助因子1.G蛋白信号调节子蛋白信号调节子/GTP酶激活蛋白（酶激活蛋白（GAP）(regulator of G-protein signaling，RGS)2.鸟苷酸交换因子（鸟苷酸交换因子（GEF)3.鸟苷酸解离因子（鸟苷酸解离因子（GDI)G蛋白信号调节因子蛋白信号调节因子（regulator of G-protein signaling，RGS）RGSRGS能够直接与激活的能够直接与激活的GG亚基结合亚基结合,显著刺激显著刺激GG亚基上的亚基上的GTPGTP酶活性酶活性,加速加速GTPGTP水解水解,从而灭活或终止从而灭活或终止G G蛋白信
29、号的一蛋白信号的一组分子大小各异的多功能蛋白质家族组分子大小各异的多功能蛋白质家族.它们都共同拥有一个它们都共同拥有一个130130个氨基酸的保守的个氨基酸的保守的RGSRGS结构域结构域,其其功能是结合激活的功能是结合激活的GG亚基亚基,负调节负调节G G蛋白信号蛋白信号.许多许多RGSRGS蛋白还拥有非蛋白还拥有非RGSRGS结构域结构域,能够结合其它信号蛋白能够结合其它信号蛋白,从而整合和调节从而整合和调节G G蛋白信号之间以及蛋白信号之间以及G G蛋白和其它信号系统蛋白和其它信号系统之间的关系之间的关系.RGSRGS能在能在MgMg2 2的存在下，激活的存在下，激活G G蛋白的蛋白的G
30、TPGTP酶，因此又叫酶，因此又叫GTPGTP酶激活蛋白（酶激活蛋白（GTPaseGTPase activating protein activating protein，GAPGAP）。）。G G蛋白受体有蛋白受体有100100多个基因，设计的信号分子很多大多是激多个基因，设计的信号分子很多大多是激素，还有一些化学引诱剂，如嗅觉，味觉，视觉等，很多素，还有一些化学引诱剂，如嗅觉，味觉，视觉等，很多药物是通过这种信号传递通路，寻找不同的靶位点而设计药物是通过这种信号传递通路，寻找不同的靶位点而设计的。的。G G蛋白受体的活化虽然是相似的机制，但会引发不同的反蛋白受体的活化虽然是相似的机制，但会
31、引发不同的反应。主要是受体本身有很多异构体，是引发信号传导多样应。主要是受体本身有很多异构体，是引发信号传导多样性的一个条件，性的一个条件，同时同时G G蛋白的三个亚基也有很多异构体，会排列组合多种蛋白的三个亚基也有很多异构体，会排列组合多种不同的不同的G G蛋白，腺苷酸环化酶也有很多异构体，这样就可蛋白，腺苷酸环化酶也有很多异构体，这样就可以接受不同的信号，产生不同的细胞反应。以接受不同的信号，产生不同的细胞反应。G G蛋白受体蛋白受体受体、受体、G蛋白、效应蛋白和细胞效应蛋白、效应蛋白和细胞效应受体脱敏有5种情况 1.受体-信号复合物内吞变为胞内体由于酸性环境受体与信号解体。（受体没收）2
32、.受体-信号复合物进入胞内体后与溶酶体结合，酸性水解酶笑话受体和信号物质（受体下调）3.受体被磷酸化，结合一个物质后失活。4.受体蛋白结合一个信号传递过程中的产物被阻遏，失活。（副反馈抑制）5 是指细胞外第一信使与其特异受体结合后，通过是指细胞外第一信使与其特异受体结合后，通过信息跨膜传递机制激活的受体，刺激膜内特定的效应信息跨膜传递机制激活的受体，刺激膜内特定的效应酶或离子道，而在胞浆内产生的信使物质。酶或离子道，而在胞浆内产生的信使物质。这种胞内信息分子起到将胞外信息传导、放大、这种胞内信息分子起到将胞外信息传导、放大、变为细胞内信息的作用。变为细胞内信息的作用。从分子学意义上讲，细胞内信
33、息传递过程是以细从分子学意义上讲，细胞内信息传递过程是以细胞内蛋白质磷酸化与脱磷酸化为基础，依次引起构型胞内蛋白质磷酸化与脱磷酸化为基础，依次引起构型的变化和功能的改变，以实现信息的传递。的变化和功能的改变，以实现信息的传递。第二信使第二信使第二信使实际上是指生命信息跨膜传递体系。第二信使实际上是指生命信息跨膜传递体系。不同组织的不同细胞虽有很大差异，但总体可以分为不同组织的不同细胞虽有很大差异，但总体可以分为三类：三类：1.cAMP和和cGMP信使体系信使体系2.DAG和和IP3-Ca2+信使体系信使体系3.No-cGMP信使体系信使体系发现第二信使而发现第二信使而获得获得1971诺贝诺贝尔
34、奖尔奖(1)、cAMP发现第二信使获得发现第二信使获得1971年的诺贝尔医学和生理学奖年的诺贝尔医学和生理学奖细胞内的化学信号（细胞内的化学信号（第二信使）第二信使）第二信使生成酶功能 cAMPAC活化PKAcGMPGC活化PKGDAG/DGPLC活化PKCIP3PLC调节Ca2+释放Ca2+调节CaM-PK等神经酰胺神经鞘氨酯酶调节磷酸酯酶等cADPRADP核糖环化酶调节Ca2+释放NONOS调节GC（磷脂酶C）（合酶）鸟环酶利钠肽 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)是膜整合蛋白，能够将是膜整合蛋白，能够将ATP转变成转变成cAMP，引起，引起细胞的信号应答
35、。细胞的信号应答。cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶AcAMP-PKA通路调节基因转录通路调节基因转录 被被cAMP激活的激活的PKA,大多大多数在胞质溶胶中激活一些数在胞质溶胶中激活一些细胞质靶蛋白细胞质靶蛋白,少数被激活的少数被激活的PKA可以转可以转移到细胞核中磷酸化某些移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白重要的核蛋白,其中多数是其中多数是被称为被称为CREB(cAMP response element binding)的转录因子的转录因子肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶 处于信息传递链中段的蛋白质磷酸化，处于信息传递链中段的蛋白质
36、磷酸化，除了对酶蛋白质及生理代谢起直接调节外，除了对酶蛋白质及生理代谢起直接调节外，还往往通过使转录因子磷酸化调节核内的还往往通过使转录因子磷酸化调节核内的基因表达，由基因表达产物间接产生的影基因表达，由基因表达产物间接产生的影响更深刻，更具有主要的影响。响更深刻，更具有主要的影响。cAMP信号的终止：信号的终止：cAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE)cAMP信号传递模型信号传递模型cGMP两种鸟两种鸟苷酸环苷酸环化酶：化酶：mGC、sGC鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶GCGC及其配体及其配体cGMcGMP P作作用用的的的的靶靶分分子子PLC也是一个大家族也是一个大家族 查PI-3D的DAG与与I
37、P3：磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酶磷脂酶C-C-催化催化PIP2PIP2水解水解生成生成DAGDAG和和IPIP3 3蛋白蛋白激酶激酶C C的的激活激活过程过程及将及将要引要引起的起的应答应答蛋白蛋白激酶激酶C C激活激活特定特定基因基因的两的两种途种途径径钙调素的理化性质钙调素的理化性质 CaM是是148个氨基酸组成的单链耐热、酸性小分子可溶性球蛋白，分子个氨基酸组成的单链耐热、酸性小分子可溶性球蛋白，分子量在量在16 670D，95加热加热3min不致变性，不致变性，pI=3.94.2。Ca2+信号的生理功能信号的生理功能（a）（b）钙调素的链由钙调素的链由4 4个域区个域区
38、（）组成，每个域区结）组成，每个域区结合合1 1个个Ca2+Ca2+。每个结合位置由。每个结合位置由包含天冬氨酸和谷氨酸侧链包含天冬氨酸和谷氨酸侧链的环组成，侧链与的环组成，侧链与Ca2+Ca2+形成形成离子键。苏氨酸、丝氨酸、离子键。苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸和天冬酰胺侧链上的酪氨酸和天冬酰胺侧链上的氧原子也参与和氧原子也参与和Ca2+Ca2+的结合的结合（引自张槐耀）（引自张槐耀）当当Ca2+Ca2+与钙调素结合后，与钙调素结合后，钙调素进行构象改变，使之钙调素进行构象改变，使之与其他蛋白结合，调节酶的与其他蛋白结合，调节酶的活性。活性。对CaM部分酶解研究表明，C-端两个结合位点对Ca2+的
39、亲和力很高，N-端的两个结合位点对Ca2+的亲和力较低，而只要结合两个Ca2+即可产生80%的构象改变。质膜质膜Ca2+-ATPase分子量分子量约约138kDa，有，有10个跨膜区，个跨膜区，活性位点在第活性位点在第45跨膜区之间跨膜区之间的胞质区段；的胞质区段；C-端有端有CaM结结合位点和磷酸化位点。非活合位点和磷酸化位点。非活化状态下化状态下C-端将活性部位遮端将活性部位遮蔽。当细胞内蔽。当细胞内Ca2+浓度升高浓度升高时，时，即可与即可与CaM结合，然后结合，然后与与Ca2+泵泵C-端结合，露出活端结合，露出活性部位将性部位将Ca2+排出细胞。排出细胞。PKC、PKA等可通过使等可通
40、过使C-端端磷酸化从活性部位移开，使磷酸化从活性部位移开，使Ca2+-ATPase活化。活化。(2)钙离钙离子：子：细胞细胞中钙中钙浓度浓度的调的调节节钙钙-钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin,CaM(calmodulin,CaM)复合体的分子结构及对酶的调节复合体的分子结构及对酶的调节CaMCaM-蛋蛋白白激激酶酶IIII的的激激活活钙信号的消除钙信号的消除 细胞内信号的传递必须有一系列蛋白组成一条链，即信号传递是通过蛋白质与蛋白质之间的相互作用而实现的。其中包括信号有选择性的与受体的识别专为胞内信号（第二信使）信号放大（蛋白质之间的磷酸化）作用中断的效应蛋白（可以是酶、基因或骨架蛋白质
41、等）信号终止（脱敏,如信号的适应过程。长期接受大量信号的轰击，就不会有反应了。如白光到黑暗）蛋白质与蛋白质之间的相互作用是靠一些模序结合域实现的，如有些蛋白质具有SH doman就结合在另一个具有SH doman的蛋白质上。支架蛋白支架蛋白(Scaffold protein)其主要功能是将其他蛋白质结合在一其主要功能是将其他蛋白质结合在一起，促进它们相互作用起，促进它们相互作用。将细胞信号通路中的各种信号分子结将细胞信号通路中的各种信号分子结合在一起，形成复合物合在一起，形成复合物 起生理性隔室化的效应起生理性隔室化的效应,从而防止该通从而防止该通路与其他通路发生交联路与其他通路发生交联 含有许多蛋白结合域含有许多蛋白结合域 蛋白激酶之间相互调节过程中，如何选择蛋白激酶之间相互调节过程中，如何选择特异性底物特异性底物是保证其功能的基础。是保证其功能的基础。支架蛋支架蛋白白与激酶形成的复合物是决定信号转导特与激酶形成的复合物是决定信号转导特异性的关键。异性的关键。G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（GPCR)
