1、类风湿关节炎 （Rheumatoid Arthritis),1,二院 王卓龙,What disease did they suffer from?,RA是一个累及周围关节为主的、异质性、系统性、自身免疫病，主要表现为慢性侵蚀性、对称性、多关节炎 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失 RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%0.36%，全世界为0.5% 1%,概 述,3,尚不完全清楚 （一）环境因素 感染因素影响RA发病和病情进展 1活化T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子TNF 2活化B细胞产生RA抗体 RF CCP 3分子模拟(mol
2、ecular mimicry) （二）遗传倾向 流行病学调查显示有一定的遗传倾向 1一级亲属11% 2单孪双生子RA发病12-30%,双孪双生子RA发病 4% 3易感基因：HLA-DR4与RA的发病有关,病 因,4,(免疫紊乱)活化CD4+T细胞和MHC-II型阳性APC浸润滑膜为特点。 1、抗原 滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润 TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎 2、B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物 关节炎等炎症病变 3、滑膜细胞出现不正常凋亡过程,发病机制,5,急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润 慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细 胞浸润，微血
3、管新生，血管翳(pannus)形成 软骨和 骨破坏,病 理,6,RA的基本病理改变 滑膜炎,病 理,Normal synovial membrane,RA： proliferation of synovial lining cells (巨噬细胞样A型细胞和纤维母细胞样B型细胞）,synovitis in RA: infilltration of lymphocyte (CD4+ T Cell , B Cell) and plasma cell, lymphoid nodule-like formation, vessel proliferation , granuloma formation
4、,Rheumatoid Vasculitis (类风湿血管炎):,infiltration of lymphocyte and plasma cell,lymphocyte infiltratiing into the tunica adventitia of vessel and necrosizing zone ,formation of granuloma or pannus,Rheumatoid Nodules (类风湿小结),a central zone of fibrinoid necrosis, a surrounding palisade of radially arrange
5、d elongated connective tissue cells, and a periphery of chronic granulation tissue.,80%患者3550岁发病，女:男=3:1 起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作 一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等 关节炎特点：主要累及小关节(手)、对称性、多关节炎,临床表现,12,关节表现,晨僵(morning stiffness) 持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标 疼痛(pain)、压痛(tenderness) 最早症状 对称性、持续性,13,14,关节肿胀(swelling) 因关节腔
6、内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起,峰谷畸形,15,关节畸形(joint deformity) 晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等,颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压 肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀 颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,16,关节功能状态分级（美国风湿病学会）,级：能照常进行日常生活和各项工作 级：可进行一般的日常活动和某种职业工作， 但参与其他项目活动受限 级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限 级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,17,1. 类风湿结节(rheumatoid nodule
7、s) 23-30%患者 多位于关节隆突及受压部位的皮下、脏器（肺、心、眼） 大小 直径数毫米-数厘米 性质 质硬 无压痛，对称性分布 意义 提示RA病情活动,关节外表现,类 风 湿 皮 下 结 节,18,5.2 Extra-articuar manifestations,Rheumatoid vasculitis,the lower leg ulcers in rheumatoid vasculitis a man with long-standing RA and high-titer RF The extensive skin ulceration and the gangrenous t
8、oes are typical features of rhermatoid vasculitis.,2. 类风湿血管炎可出现在任何系统,少见 指甲下或指端小血管炎，少数为局部组织缺血性坏死 、巩膜炎,Bilateral Interstitial fibrosis involves the lower lung fields,Intrapulmonary nodules,Rheumatoid pleural disease left pleural effusion,3. 肺损害 ,肺间质病变 最常见（30%） 肺结节样改变 Caplan综合征 胸膜炎 （10%，渗出性，糖含量很低） 肺动脉高
9、压 肺血管和间质病变引起,4.心脏损害 心包炎是最常见的心脏受累表现，多见于RF阳性/类风湿结节的患者 5.胃肠道表现 上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤 6.肾损害 抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性,21,7.神经病变 脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起 腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起 （尺N、桡N） 多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起 8.血液系统病变 贫血、白细胞减少、血小板增多或减少,22,Fetly综合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒细胞减少等 干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS） 约30%40%
10、RA患者有继发性SS，表现为干燥性角、结膜炎和口干燥征,23,实验室和其他检查,血常规(blood routine) 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 观察疾病活动性和严重性的指标 C反应蛋白(C reactive protein,CRP) 观察疾病活动性和严重性的指标,24,自身抗体检查,类风湿因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5
11、的正常人出现低滴度的RF,25,抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies, AKA) 抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗体 抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA) 抗环瓜氨酸肽抗体 (anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 聚角蛋白微丝蛋白、环瓜氨酸肽 上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,26,其他免疫学检查,免疫复合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清
12、中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者 补体(complement, C) 急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症,27,关节滑液(synovial fluid) 正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节炎症时滑液增多 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高； 关节炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒细胞占优势，粘度差 葡萄糖水平低 类风湿结节的活检 呈血管炎改变,其他辅助检查,28,关节病变的分期 I 期 关节周围软组织肿胀，关节端的骨质疏松(A) II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄(B) 期 关节面出现虫凿样破坏性改变
13、(C) 期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直,影像学检查,29,CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏 MRI：可以显示关节软组织早期病变（滑膜水肿、骨髓水肿） ECT：可显示全身骨骼及关节情况,影像学检查,30,美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准 一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点， 结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析,诊断标准,31,RA分类标准 （美国风湿病学会1987年）, 晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周； 有3个或3个以上的关节肿，至少6周； 腕、掌指、近端指关节肿，至少6周； 对称性关节肿，至少6周； 有类风湿结节； 手X线片改变(至少有骨质
14、疏松和关节间隙的狭窄)； 血清RF阳性 满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA,32,ACR/EULAR 2009年RA分类标准 Daniel Aletaha et al. ARD,2010:69: 1580-1588,受累关节数：不包括DIP、第一腕掌和第一跖趾关节； 中大关节：肩、肘、髋、膝、踝关节； 小关节：腕关节、MCP、PIP、第一指间和2-5跖趾关节； 高滴度：高于正常3倍以上,6分 可诊断RA,*1个关节肿痛 Synovitis (Clin/USG/MRI) *X线 除外其他,鉴别诊断,强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) 银屑病关节炎(p
15、soriatic arthritis，PA) 骨关节炎(osteoarthritis，OA) 结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE） 其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等,34,Differential diagnosis,Ankylosing Spondylitis (强直性脊柱炎) 1. young malefemale 2. Inflammation of the spine, Asymmetric inflammation of enthesis and synovium , peripheral joint (often lowerupper) 3. al
16、ways Sacroiliitis(骶髂关节炎) 4. family history, HLA-B27(90%) 5. RF(),Spinal inflammation,bamboo spine,2.Psoriatic arthritis (银屑病关节炎),1. Skin involvement 2. psoriatic nail disease and distal interphalangeal joint involvement 3. psoriatic spondylitis (20%), Sacroiliitis 4. RF(),3.Osteoarthritis (骨关节炎),Ost
17、eoarthritis: symmetrical pattern involving mechanical degradation of hyaline cartilage 1.age (middle or old age) 2.the joint pain is characteristically relieved by rest 3.Signs of articular inflammation are usually minimal, OA-in contrast to RA spares the wrist and metacarpophalangeal joints 4.norma
18、l ESR 5.RF(),Rheumatoid arthritis 1.Corresponds to the distribution of synovial lined joints 2.Symmetric polyarthritis 3. absence of axial involvement except at C1-2,Osteoarthritis,RA Synovial thickening feels like a firm sponge, and not like solid hard bone,Osteoarthritis: “Heberden nodes” “Heberde
19、n ”结节,Osteoarthritis of hands,4.Systemic Lupus Erythematosus( SLE ) (系统性红斑狼疮),1. Buttlerfly rash 2. discoid lupus erythematosus 3. photosensitivity 4. alopecia 5. renal damage 6.central nervovs system abnormalities 7.high titer to anti-DNA, ANA.,SLE butterfly rash,5.Rheumatism (风湿热),1. migratory nat
20、ure of the arthritis 2. carditis 3. erythema marginatum 4. ASO elevated 5. RF(),治 疗,目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏， 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复 措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要 早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键,42,一般性治疗,休息 急性期关节制动 恢复期关节功能锻炼 心理康复治疗,43,药物治疗,(一) 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs )
21、作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和预防关节破坏 不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等 注意事项：剂量个体化， 只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs,44,45,DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并 将其作为联合治疗的基本药物。如患
22、者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,（二）改变病情抗风湿药 (disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),46,药物,起效时,间,(,个月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、
23、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、心肌损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于RA的DMARDs,啶,47,常用于,RA,的,DMARDs,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/
24、,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,48,生物制剂,49,强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用 适用于有关节外症状者、关节炎明显或急性发作者、关节腔注射 GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用 不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等,（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC),50,1、雷公藤
25、雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 饭后服 不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高 2、白勺总甙 白勺总甙 600mg， bid-tid 不良反应：大便次数增多，轻度纳差等,（四）植物药,51,外科疗法,滑膜切除术 人工关节置换术 关节融合术 其他软组织手术,52,预 后,多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高 影响预后的因素 男性较女性预后好 年龄 关节受累部位、数目 RF、ESR、CRP、嗜酸粒细胞 全身表现严重（发热、贫血） 关节外表现,53,预 后,影响预后的因素 疾病的自然病程规律 治疗的早晚和治疗方案的合理性 常见死亡原因 内脏血管炎、感染、肺间质纤维化等,54,1、RA有哪些临床表现？（Felty综合征） 2、类风湿关节炎诊断标准？RA的鉴别诊断有哪些？ 3、试述RA的治疗药物有哪些？ 4、RA的影像学分期？关节功能障碍分级？,复习思考题,55,
