1、晚期乳腺癌的治疗策略晚期乳腺癌的治疗策略及维持治疗及维持治疗 徐兵河 中国医学科学院肿瘤医院转移性乳腺癌（转移性乳腺癌（MBC）一般概况）一般概况约约6%的乳腺癌患者诊断时已经存在远处转的乳腺癌患者诊断时已经存在远处转移，其移，其5年生存率仅为年生存率仅为21%。25-30%的早期乳腺癌将发生远处转移的早期乳腺癌将发生远处转移目前认为不可治愈目前认为不可治愈晚期乳腺癌治疗模式的改变晚期乳腺癌治疗模式的改变 趋向“慢性病”治疗模式MBC:治疗目标和目的 改善生活质量 延长生存期MBC的治疗原则的治疗原则 提倡多学科综合治疗，包括内科、放疗科、外提倡多学科综合治疗，包括内科、放疗科、外科、影像科、
2、姑息治疗科和心理科。科、影像科、姑息治疗科和心理科。个体化心理学、支持性和症状相关干预措施应个体化心理学、支持性和症状相关干预措施应包含在包含在MBC患者的常规处理中患者的常规处理中 年龄年龄身体状况身体状况患者的选择患者的选择MBC一线化疗一线化疗无疾病进无疾病进展的间歇展的间歇时间时间疾病状况疾病状况转移部位转移部位肿瘤病理肿瘤病理肿瘤负担肿瘤负担既往疾病既往疾病e.g.糖尿病糖尿病,心功能损伤心功能损伤既往辅助治疗状况既往辅助治疗状况蒽环类药物的累计计量蒽环类药物的累计计量心脏损害状况心脏损害状况紫杉类药物的使用状况紫杉类药物的使用状况长期毒副反应长期毒副反应患者和肿瘤特征对患者和肿瘤特
3、征对MBC的的 治疗选择起到决定作用治疗选择起到决定作用既往辅助治疗状况既往辅助治疗状况蒽环类药物的累计计量蒽环类药物的累计计量心脏损害状况心脏损害状况紫杉类药物的使用状况紫杉类药物的使用状况长期毒副反应长期毒副反应局部复发性乳腺癌的治疗目标局部复发性乳腺癌的治疗目标 孤立的局部复发病灶：以治愈为目的 （1）手术 （2）对未接受过术后辅助放疗的患者，推荐进行胸壁和区域淋巴结的根治性放疗 对不能手术的患者可行胸壁和区域淋巴结放疗；或者全身化疗，待病灶缩小后进行手术 2010年ESMO指南 转移性乳腺癌的治疗模式转移性乳腺癌的治疗模式Diagnosis of metastatic breast c
4、ancerDetermination of sites and extent of diseaseAssessment of HER2,hormonal receptor status,disease-free interval,age,and menopausal statusNo life-threatening diseaseHormone-responsiveHormone-unresponsive,orLife-threatening disease1st-line hormonal therapy1st-line chemotherapyResponseNo Response2nd
5、-line hormonal therapy2nd-line chemotherapyProgressionProgressionProgressionProgression3rd-line hormonal therapyResponseNo ResponseNo Response3rd-line chemotherapySupportive care晚期乳腺癌的内分泌治疗 ER阳性的肿瘤对化疗相对不敏感；新辅助中pCR率相对低；辅助获益相对低 与化疗相比，内分泌治疗毒性低，可长期使用；疾病进展慢，无症状疾病，应首先采取内分泌治疗 单独骨转移，淋巴结转移NCCN指南晚期乳腺癌首选化疗方案 首
6、选单药首选单药 蒽环类蒽环类多柔比星多柔比星表柔比星表柔比星脂质体多柔比星脂质体多柔比星 紫杉类紫杉类紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛白蛋白结合的紫杉醇白蛋白结合的紫杉醇 抗代谢类抗代谢类卡培他滨卡培他滨吉西他滨（健择）吉西他滨（健择）其它抗微管类其它抗微管类长春瑞滨长春瑞滨Eribulin 首选联合用药方案首选联合用药方案 CMF(环磷酰胺环磷酰胺/氨甲喋呤氨甲喋呤/氟尿嘧氟尿嘧啶啶)CAF/FAC(氟尿嘧啶氟尿嘧啶/多柔比星多柔比星/环环磷酰胺磷酰胺)FEC/CEF(环磷酰胺环磷酰胺/表柔比星表柔比星/氟氟尿嘧啶尿嘧啶)AC(多柔比星多柔比星/环磷酰胺环磷酰胺)EC(表柔比星表柔比星/环磷酰胺
7、环磷酰胺)AT(多柔比星多柔比星/多西他赛，多柔比多西他赛，多柔比星星/紫杉醇紫杉醇)XT(卡培他滨卡培他滨/多西他赛多西他赛)GT(吉西他滨吉西他滨/紫杉醇紫杉醇)乳腺癌单药一线治疗效果乳腺癌单药一线治疗效果_活性 有效率（）药物_高度活性 40 蒽环类、紫杉类药物中度活性 2540 环磷酰胺、氟尿嘧啶、异 环磷酰胺、氨甲喋呤、米 托蒽醌、丝裂霉素、长春 瑞滨、顺铂、卡培他滨 吉西他滨低度活性 25 放线菌素D、卡铂、足叶 乙甙、去甲氧柔红霉素、马法兰、长春地辛_单药序贯化疗或同时联合化疗单药序贯化疗或同时联合化疗 序贯单药化疗可用于转移部位少、无重要器官转移的无症状患者:优先考虑的是耐受性
8、和生活质量。联合化疗适用于病变广泛且有症状，需要使肿瘤迅速缩小的患者。蒽环类耐药性乳腺癌的推荐化疗方案蒽环类耐药性乳腺癌的推荐化疗方案 多西他赛卡培他滨 吉西他滨紫杉醇紫杉类治疗失败乳腺癌的化疗紫杉类治疗失败乳腺癌的化疗 无标准方案推荐；可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他 滨和铂类；可以采取单药或联合化疗；两个联合化疗方案失败患者，尽量选用单药化疗。新型的化疗药物新型的化疗药物Ixabepilone plus capecitabine demonstrates superior efficacy to capecitabine alone in MBC resistant to ant
9、hracyclines and taxanesJ Clin Oncol 25:5210-5217三阴性乳腺癌患者的治疗策略三阴性乳腺癌患者的治疗策略 哪些化疗药物对这类肿瘤最有效？以铂类为基础的方案？紫杉类药物？靶向治疗？贝伐单抗（Avastin）PARP 抑制剂 尚无尚无FDA批准的专门治疗药物批准的专门治疗药物 晚期晚期TNBC的治疗选择有限的治疗选择有限 多数患者已在辅助治疗时用过蒽环类、紫杉类和环磷酰胺多数患者已在辅助治疗时用过蒽环类、紫杉类和环磷酰胺 转移性转移性TNBC化疗的化疗的PFS 4 个月个月*Kassam F,et al.Clin Breast Cancer.2009;9
10、:29-33.TNBC：目前的治疗策略：目前的治疗策略TNBC的靶向治疗的靶向治疗靶标靶标原理原理治疗治疗DNADNA 畸变畸变(BRCA1 突变突变)和其和其后的后的DNA修复通路障碍修复通路障碍使用可导致使用可导致DNA断裂的断裂的化疗药物，如铂类、拓化疗药物，如铂类、拓扑异构酶扑异构酶I和和II抑制剂抑制剂PARP1BRCA1 功能障碍功能障碍PARP 抑制剂抑制剂EGFR过表达过表达(50%-70%)Cetuximab,erlotinib c-kit过表达过表达(31%)imatinib,sunitinib Src过表达过表达dasatinib mTORPTEN 功能障碍功能障碍eve
11、rolimus 总结总结孤立的局部复发病灶以治愈为目的孤立的局部复发病灶以治愈为目的MBC以姑息治疗为目标，提倡多学科综合治疗以姑息治疗为目标，提倡多学科综合治疗对不同亚型的对不同亚型的MBC应采用不同的治疗策略应采用不同的治疗策略综合治疗、个体化和靶向治疗是未来的研究方向综合治疗、个体化和靶向治疗是未来的研究方向晚期乳腺癌的维持治疗晚期乳腺癌的维持治疗延长化疗时间可以提高延长化疗时间可以提高MBCMBC一线治疗的生存一线治疗的生存MetaMeta分析：分析：1111项一线治疗项一线治疗MBCMBC的随机对照临床试验（的随机对照临床试验（n=2,269)n=2,269)延长化疗时间可以改善患者
12、延长化疗时间可以改善患者OSOS及及PFSPFSPFS:HR 0.66,95%CI 0.61-0.72;p0.001PFS:HR 0.66,95%CI 0.61-0.72;p0.001OS:HR 0.92,95%CI 0.84-0.99;p=0.046OS:HR 0.92,95%CI 0.84-0.99;p=0.046Gennari A et al.ESMO 2010 Abst 2760.单药维持治疗是一种延长化疗时间的有效方法单药维持治疗是一种延长化疗时间的有效方法 联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案
13、中其中一个单受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。复发转移乳腺癌化学治疗基本原则复发转移乳腺癌化学治疗基本原则中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中华医学杂志中华医学杂志,2011,91(2):73-75.,2011,91(2):73-75.MBCMBC维持治疗的策略维持治疗的策略MBCMBC患者患者一线化疗一线化疗4-6 4-6 周期周期CRCRPRPRSDSD2-32-3线化疗线化疗使用其中高效、低毒、使用其中高效、低毒、方便的药物进行维持方便的药物进行维持治疗治疗维持疗效维持疗效
14、PDPD.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,复发转移乳腺癌化学治疗基本原则复发转移乳腺癌化学治疗基本原则,中华医学杂志中华医学杂志,2011,91(2):73-75.,2011,91(2):73-75.2.Snchez-Mu2.Snchez-Muoz A,et al.Maintenance treatment in metastatic breast cancer,Expert Rev Anticancer Ther.2008,8(12):1907-12.oz A,et al.Maintenance treatment in metastatic breast canc
15、er,Expert Rev Anticancer Ther.2008,8(12):1907-12.MBCMBC：一线：一线 +维持维持提高生存获益提高生存获益降低死亡风险降低死亡风险改善生活质量改善生活质量一线治疗获生存受益一线治疗获生存受益+维持治疗巩固疗效维持治疗巩固疗效NCCNNCCN指南：指南：MBCMBC的化疗选择的化疗选择Adapted from NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,Breast Cancer V.1.2009,www.nccn.orgCardoso F,Castiglione M.ESMO guideline
16、s.Ann Oncol 2009;20(Suppl.4):iv158 其它有效药物其它有效药物 Cisplatin Carboplatin Etoposide(p.o.)Vinblastine FU continuous infusion Ixabepilone+Capecitabine推荐的单药化疗推荐的单药化疗 Doxorubicin Epirubicin Pegylated liposomal doxorubicin Paclitaxel Docetaxel Capecitabine Vinorelbine Gemcitabine Albumin-bound paclitaxel推荐的联
17、合化疗方案推荐的联合化疗方案 CAF/FAC FEC AC EC AT CMF XT GT联用联用lapatinib的推荐药物的推荐药物 Capecitabine 联用联用Herceptin的推荐药物的推荐药物 Paclitaxel carboplatin Docetaxel Capecitabine Vinorelbine联用联用Avastin的推荐药物的推荐药物 PaclitaxelXeloda may be the optimal choice for maintenance treatment of MBCXelodaAnthra-cyclineTaxol 2Vinorel-bineG
18、emcita-bineEffectiveRR 25-35%for monotherapySafetyWithout severe cardiac toxicity or hematological toxicity when long term administrationConvenientOral instead of IVML25241A randomized non-inferiority study of first line capecitabine plus docetacel(XT)vs capecitabine plus vinorelbine(XN)followed by
19、capecitabine(N)maintenance treatment in MBC:First report on safety and efficacy of one capecitabine maintenance studyStudy Design:Randomized,open label,single center phase III study Binghe Xu,et al.2011 SABCS Abstract:P5-19-12Previously untreated patients with MBC（n=103）Capecitabine:1000 mg/m2，BID，D
20、1-14vinorelbine:25 mg/m2，IV，D1,8,Q3W(n=47)Capecitabine:1000 mg/m2，BID,D1-14,Q3W（n=42，75.0%）Until PD or unacceptable toxicity,or death for other reasons capecitabine:1000 mg/m2，BID，D1-14Docetaxel:75 mg/m2，IV，D1，Q3W(n=56)Capecitabine:1000 mg/m2，BID,D1-14,Q3W（n=31，66.0%）6 cycles6 cyclesRCR/PR/SD CR/PR/
21、SD Primary endpoint:PFSSecond endpoints:RR,OS,safetyML25241 publicationML 25241 interim analysis:PFS*BingheXu,et al.2011 SABCS Abstract:P5-19-12PFSP=0.1888Month*Presently,the number of patients enrolled in each group is less than 50,so data of effectiveness has to be improved in the final report.ML
22、25241 interim analysis:ORR*BingheXu,et al.2011 SABCS Abstract:P5-19-12P=0.158ORR%*Presently,the number of patients enrolled in each group is less than 60,so data of effectiveness has to be improved in the final report.ML 25241 interim analysis:CBR*BingheXu,et al.2011 SABCS Abstract:P5-19-12P=0.216P=
23、0.216Clinical benefit rate（%）*Presently,the number of patients enrolled in each group is less than 60,so data of effectiveness has to be improved in the final report.ML 25241 interim analysis:The main adverse events Binghe Xu,et al.2011 SABCS Abstract:P5-19-12Incidence%Incidence of hand-foot syndrom
24、e and stomatitis were higher in TX-X arm compared with NX-X armIncidence of neutropenia and gastrointestinal reaction were similar in both armsP=0.425P=0.009P=0.076P=0.030ML 25241 interim analysis:Proportion of discontinued treatment due to adverse eventsBingheXu,et al.2011 SABCS Abstract:P5-19-12pa
25、tients%P=0.039P=0.039Main cause of drug withdrawal or decrement:hand-foot syndrome.Discussion and Conclusionl NX and TX have similar efficacy in different previous studies for MBC first-line treatmentlThere are no clinical study to directly compare the two regimens in same study,especially followed
26、by capecitabine maintenance treatment lOur preliminary study results found that the NX and TX regimens have similar efficacy but different toxicityl Either regimen can be used as front-line treatment of MBCBinghe Xu,et al.2011 SABCS Abstract:P5-19-12以卡培他滨为基础的联合化疗续贯卡培他滨单药维持以卡培他滨为基础的联合化疗续贯卡培他滨单药维持一线治疗
27、晚期乳腺癌中有关卡培他滨维持剂量的一线治疗晚期乳腺癌中有关卡培他滨维持剂量的前瞻性、多中心、随机、前瞻性、多中心、随机、III III 期临床研究期临床研究 中国抗癌协会中国抗癌协会(CACA)(CACA)发起的纯公益性学术调研项目发起的纯公益性学术调研项目 中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头 全国超过全国超过1010个城市、超过个城市、超过3030家医院合作家医院合作 背景知识背景知识目前临床推荐卡培他滨维持治疗目前临床推荐卡培他滨维持治疗MBCMBC给药方案为给药方案为 1,000 mg/m1,000 mg/m2 2 b.i.d,d1-b.i.d,d1
28、-14,q21d(14,q21d(间断给药方案间断给药方案)；这个给药方案在一定比例的人群中产生了不能接受的副作用，部分患者这个给药方案在一定比例的人群中产生了不能接受的副作用，部分患者因为毒性而终止治疗，可能影响了维持治疗的效果；因为毒性而终止治疗，可能影响了维持治疗的效果；因此，因此，MBCMBC维持治疗中替代的给药方案需要进行前瞻、随机的评价；维持治疗中替代的给药方案需要进行前瞻、随机的评价；我们设计了这个随机、前瞻性我们设计了这个随机、前瞻性IIIIII期临床实验，来探讨是否持续给药方案期临床实验，来探讨是否持续给药方案能在保持疗效的情况下降低副反应的严重程度能在保持疗效的情况下降低副
29、反应的严重程度晚期乳腺癌维持治疗剂量研究项目晚期乳腺癌维持治疗剂量研究项目CRPRSD MBC MBC 具有可测量病灶具有可测量病灶 含卡培他滨方案一含卡培他滨方案一线化疗（线化疗（TXTX、NXNX）随随机机分分组组卡培他滨间断给药：卡培他滨间断给药：1,000mg/m1,000mg/m2 2 bid,bid,d1-14,q3wd1-14,q3w卡培他滨持续给药：卡培他滨持续给药：500mg tid,500mg tid,d1-21,q3wd1-21,q3w入选标准入选标准PD二线治疗二线治疗分层因素：分层因素：一线疗效一线疗效一线方案一线方案年龄年龄标记物研究：标记物研究：VEGF、PDGF
30、等等基因多态性：药物代谢基因和靶基因（基因多态性：药物代谢基因和靶基因（TS、CES2等）等）维持治疗维持治疗入组标准入组标准经病理学证实为浸润性乳腺癌，为不可切除的局部晚期或转移性疾病。经病理学证实为浸润性乳腺癌，为不可切除的局部晚期或转移性疾病。依据依据RECIST 1.1 RECIST 1.1 版的标准，要求病人至少具有一个可测量病灶作为靶版的标准，要求病人至少具有一个可测量病灶作为靶病灶。病灶。预期寿命至少预期寿命至少12 12 周周KPS 70KPS 70晚期乳腺癌一线化疗患者（允许既往使用过包括一种蒽环类药物在内晚期乳腺癌一线化疗患者（允许既往使用过包括一种蒽环类药物在内的辅助的辅
31、助/新辅助化疗）新辅助化疗）若激素受体阳性，则允许使用激素治疗早期或转移性疾病，但进入试若激素受体阳性，则允许使用激素治疗早期或转移性疾病，但进入试验时必须停止该激素治疗验时必须停止该激素治疗若若HER2 HER2 受体阳性，则允许使用曲妥珠单抗治疗早期或转移性疾病受体阳性，则允许使用曲妥珠单抗治疗早期或转移性疾病入组标准（续）入组标准（续）患者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能及心脏功能基本正常。患者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能及心脏功能基本正常。实验室化验指标必须符合下列要求：实验室化验指标必须符合下列要求：血常规：中性粒细胞血常规：中性粒细胞1.51.5109/L109
32、/L、血小板计数、血小板计数7575109/L109/L、血红蛋白、血红蛋白100g/L100g/L肝功能：血清胆红素肝功能：血清胆红素2 2 倍正常值上限（倍正常值上限（Upper normal limitUpper normal limit，UNLUNL）；）；ALT ALT 和和AST2.5 UNLAST2.5 UNL（无肝转移）；或有肝转移患者，（无肝转移）；或有肝转移患者，ALT/AST5 UNLALT/AST5 UNL肾功能：血清肌酐肾功能：血清肌酐140 mol/l140 mol/l患者应已从先前治疗的急性可逆性反应中恢复。通常来说，患者应结束自上患者应已从先前治疗的急性可逆性反
33、应中恢复。通常来说，患者应结束自上一次化疗或辅助、新辅助治疗至少一次化疗或辅助、新辅助治疗至少3 3 周，并且结束自上一次（根治性）放疗周，并且结束自上一次（根治性）放疗或大型外科手术至少或大型外科手术至少4 4 周。周。患者对计划接受的治疗和随访有良好的依从性，能理解本研究的研究流程患者对计划接受的治疗和随访有良好的依从性，能理解本研究的研究流程并签署书面的知情同意书。并签署书面的知情同意书。排除标准排除标准患者为妊娠期妇女或哺乳母亲患者为妊娠期妇女或哺乳母亲有症状的脑实质和有症状的脑实质和/或软脑膜转移患者或软脑膜转移患者患者既往因转移或复发病灶接受过化疗；患者既往因转移或复发病灶接受过化
34、疗；除乳腺癌外患者有其他恶性肿瘤病史或合并有其他恶行肿瘤，除外非黑色素瘤除乳腺癌外患者有其他恶性肿瘤病史或合并有其他恶行肿瘤，除外非黑色素瘤的皮肤癌、原位宫颈癌或者其他治愈且至少的皮肤癌、原位宫颈癌或者其他治愈且至少5 5 年无疾病复发依据的恶性肿瘤年无疾病复发依据的恶性肿瘤已存在已存在NCI CTCAE NCI CTCAE 版本版本3.0 3.0 分级分级1 1 级的神经病变级的神经病变影响患者依从性的精神疾病或其他状况影响患者依从性的精神疾病或其他状况其他严重疾病或医学情况：其他严重疾病或医学情况：充血性心理衰竭，或不稳定性心绞痛、研究入组前充血性心理衰竭，或不稳定性心绞痛、研究入组前6
35、6 月内有心肌梗塞病史、研究者认月内有心肌梗塞病史、研究者认为的未被控制的高血压以及高风险、未被控制的心律失常为的未被控制的高血压以及高风险、未被控制的心律失常有明显的神经或精神障碍，包括精神病、癫痫性痴呆等可能对知情同意书的理解和有明显的神经或精神障碍，包括精神病、癫痫性痴呆等可能对知情同意书的理解和签署产生影响的疾病签署产生影响的疾病未被控制的急性感染未被控制的急性感染不稳定的消化性溃疡、不稳定的糖尿病或其他使用肾上腺皮质类固醇的禁忌症不稳定的消化性溃疡、不稳定的糖尿病或其他使用肾上腺皮质类固醇的禁忌症排除标准（续）排除标准（续）不能服用或吸收口服药物不能服用或吸收口服药物合并使用其他试验药物；或者在进入本研究前的合并使用其他试验药物；或者在进入本研究前的30 30 天内参加其他涉及试验药天内参加其他涉及试验药物的临床实验物的临床实验患者之前接受过含卡培他滨的方案治疗。患者之前接受过含卡培他滨的方案治疗。患者之前既接受过多西紫杉醇，又接受过长春瑞滨治疗（仅接受过其中一种患者之前既接受过多西紫杉醇，又接受过长春瑞滨治疗（仅接受过其中一种药物者除外）；药物者除外）；有过敏体质和已知或怀疑对任何研究药物过敏的患者；有过敏体质和已知或怀疑对任何研究药物过敏的患者；研究者认为不宜参加本试验者。研究者认为不宜参加本试验者。谢谢！谢谢！
