1、前列腺癌内分泌治疗有争议的几个问题北京大学泌尿外科研究所 那彦群北京大学泌尿外科研究所辅助治疗辅助治疗 间断性内分泌治疗间断性内分泌治疗 雄激素最大限度阻断雄激素最大限度阻断 根治术前新辅助治疗根治术前新辅助治疗 雄激素雄激素最大限度最大限度阻断阻断北京大学泌尿外科研究所MAB疗法的理论基础睾丸和肾上腺都可以产生雄激素药物和手术去势方法都只能断绝雄激素的一个来源，即来自睾丸的雄激素，肾上腺仍能向血液循环中分泌雄激素药物或手术去势再加上抗雄激素药物治疗（即雄激素全阻断，MAB）则能同时抑制来自睾丸和肾上腺的雄激素的作用已经对MAB疗法进行了大量研究，但这种方法仍然有很多争议北京大学泌尿外科研究所
2、MAB的理论基础肾上腺雄激素肾上腺雄激素外周细胞外周细胞脂肪肌肉脂肪肌肉血液循环血液循环肾上腺肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸睾丸间质间质细胞细胞下丘脑下丘脑脑垂体脑垂体反馈调控反馈调控北京大学泌尿外科研究所DAPROCA 86:研究设计 晚期前列腺癌晚期前列腺癌(M0,M1)随机分组随机分组诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=129)双侧双侧睾丸切除术睾丸切除术(n=133)Iversen et al 1993北京大学泌尿外科研究所DAPROCA 86:总生存率010203040506070020406080100p=0.49时间时间(月月)生生存存病病例例%
3、诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=133)睾丸切除术睾丸切除术(n=129)Iversen et al 1993北京大学泌尿外科研究所EORTC 30853 试验:研究设计 已转移已转移(M1)前列腺癌前列腺癌随机分组随机分组诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=155)双侧双侧睾丸切除术睾丸切除术(n=155)Denis et al 1998北京大学泌尿外科研究所EORTC 30853:总生存率0246810020406080100诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=155)睾丸切除术睾丸切除术(n=155)
4、时间时间(年年)生生存存病病例例%Denis et al 19987050301090北京大学泌尿外科研究所IPCSG:研究设计晚期前列腺癌晚期前列腺癌(M0,M1)(n=586)随机分组随机分组诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg(n=293)诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=293)Tyrrell et al 2000北京大学泌尿外科研究所IPCSG:总生存率诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg+氟他胺氟他胺(n=293)诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林)3.6 mg(n=293)01234567891011020406080100时间时间(年年
5、)生生存存病病例例%p=0.172Tyrrell et al 20003050709010北京大学泌尿外科研究所MAB和单纯去势治疗的生存率荟萃分析风险比风险比和和 95%可信限可信限0.51.02.0MAB好好 去势疗法好去势疗法好Bennett:氟他胺氟他胺(n=4128)Debruyne:尼鲁米特尼鲁米特(n=1191)Klotz:NSAA(n=5015)Caubet:NSAA(n=2357)Caubet:NSAA(n=1978)Caubet:NSAA PCTCG(n=3732)PCTCG:CPA(n=1661)PCTCG:尼鲁米特尼鲁米特+氟他胺氟他胺(n=6554)PCTCG:氟他胺
6、氟他胺(n=4803)PCTCG:尼鲁米特尼鲁米特(n=1751)PCTCG:总体总体(n=8215)*Klotz et al,submitted*2p0.05;*2p0.001北京大学泌尿外科研究所PCTCG 荟萃分析最新的荟萃分析包括27项临床试验(n=8275)总的趋势证明MAB有提高生存率的效果MAB亚组分析说明，提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关:l合用非类固醇抗雄激素药,氟他胺(2p=0.02)和尼鲁米特,死亡危险降低8%l合用类固醇抗雄激素药 CPA 治疗，病人的死亡危险升高13%(2p=0.04)PCTCG 2000北京大学泌尿外科研究所MAB MAB 结论结论 5年生
7、存率提高2-3%文献报告均为T3以上患者 早期患者是否需要？激素新辅助治疗的作用激素新辅助治疗的作用北京大学泌尿外科研究所理论基础缩小肿瘤，改善肿瘤分期：l放射治疗前应用 l根治性前列腺切除术前应用 增加治愈的几率北京大学泌尿外科研究所根治性前列腺切除术前的LHRHa新辅助治疗:研究摘要研究研究:Witjes et al 1998Fourcade et al 1993Montironi et al 1999 Bono et al 2000PROSITMeyer et al 1999Aso et al 1997Aus et al 1998Glodenberg et al 1996 Klotz e
8、t al 1997Labrie et al 1994,1997Vallaincourt 1996Soloway et al 1995,1997结果结果:PSA进展率无差别肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小临床分期改善，切缘阳性明显减少阳性切缘明显减少，PSA失败危险性降低肿瘤缩小,被膜外浸瑞减轻，切缘阳性率降低切缘阳性率显著降低肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低北京大学泌尿外科研究所Labrie et al,Urology 1994;Urology 44:2937Labrie et al,Urology 1997;U
9、rology 49:5664根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗激素新辅助治疗(NHT)可改善疾病的分期(联合治疗组 54%病人的肿瘤分期改善)161例男性在根治性前列腺切除术前用 NHT治疗 3个月，或者单纯手术手术切缘阳性率从33.8%降低到7.8%发病率和病死率均降低需要长期随访观察对生存率的影响北京大学泌尿外科研究所根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗Witjes et al,Mol Urol 1998;2:181185(psa)无进展累计1.00单纯前列腺切除0.90.80.70.60.50.410203040506070(psa)术后出现进展的时间(月)前列腺切除+激素新辅助治疗北京大
10、学泌尿外科研究所Montironi et al,Pathol Res Pract 1999;195:201根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗 意大利意大利PROSITPROSIT研究研究259 例接受根治性前列腺切除术的前列腺癌患者手术前分别用激素新辅助治疗(NHT)3 个月和6个月，并与不用 NHT 治疗的病人相比较NHT治疗3个月与不用 NHT治疗相比：l无进展的病例较多(57%vs 36%)l手术切缘阴性的比例较高(69%vs 42%)NHT治疗6个月的病人，上述两个指标 均高于NHT治疗3个月的 病人，无进展病例分别为67%和 36%，手术切缘阴性率分
11、别为92%和42%北京大学泌尿外科研究所Vaillancourt et al,Am J Surg Pathol 1996;20:8693根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗激素新辅助治疗可有显著的病理学改变:l非恶性组织增多l原位肿瘤减少l包膜浸瑞减少l手术切缘阳性率降低l肿瘤体积缩小 40%包膜浸瑞和手术切缘阳性病例都明显减少北京大学泌尿外科研究所放射治疗前的LHRHa 新辅助治疗:研究摘要研究研究:Pilepich et al 1995 RTOG 86-10Shearer et al 1992Laverdiere et al 1997Porter et al 1997结果结果:显著提高无病生
12、存率肿瘤缩小活检阳性率显著降低无病生存率升高北京大学泌尿外科研究所激素新辅助治疗:结论放射治疗前 l提高无病生存率l肿瘤缩小l活检阳性数减少l无总生存率资料根治性前列腺切除术前 l肿瘤缩小 l肿瘤分期改善l手术切缘阳性数减少l无生存率资料需要进一步研究北京大学泌尿外科研究所新辅助治疗存在的问题增加手术难度，特别是腹腔镜手术随着术后辅助治疗的开展，新辅助治疗意义受到到挑战辅助治疗的作用辅助治疗的作用北京大学泌尿外科研究所辅助治疗的理论基础激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，治疗的目标是盆腔淋巴结治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，
13、以及原始治疗区域以外的潜在病变。中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。前列腺前列腺膀胱膀胱盆腔淋巴结盆腔淋巴结激素辅助治疗激素辅助治疗前列腺肿前列腺肿瘤瘤北京大学泌尿外科研究所局部晚期前列腺癌的激素辅助治疗:随机研究摘要研究研究:放射治疗的辅助治疗放射治疗的辅助治疗Bolla et al 1997,1999EORTC 22863Pilepich et al 1997Lawton et al 1999RTOG 85-31Hanks et al 2000RTOG 92-02Granfors et al 1998根治性前列腺切除术的辅助治疗根治性前列腺切除术的辅助治疗Wirth et
14、al 1997Messing et al 1999ECOG 7887Prayer Galetti et al 2000总生存率和无病生存率显著提高总生存率和无病生存率显著提高 5年无病生存率显著提高年无病生存率显著提高(Gleason评分评分8-10的病人，其总生存率显著提高的病人，其总生存率显著提高)无病生存率显著提高无病生存率显著提高 淋巴结阳性病人的总生存率和无病生存率淋巴结阳性病人的总生存率和无病生存率显著提高显著提高结果结果:无病生存率显著提高无病生存率显著提高总生存率和无病生存率显著提高总生存率和无病生存率显著提高无病生存率显著提高无病生存率显著提高Wirth et al:研究设计
15、研究设计Wirth et al 1997根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术无治疗无治疗(n=144)随机分组随机分组氟他胺氟他胺 250 mg(每日每日3次次)(n=139)北京大学泌尿外科研究所Wirth et al:4年时的无进展生存率中期分析0255075100根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术氟他胺氟他胺+根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术无进无进展病展病例例%*p=0.0029Wirth&Froehner 1999北京大学泌尿外科研究所ECOG 7887试验:研究设计 根治性前列腺切除术根治性前列腺切除术+淋巴结淋巴结清除清除(n=98)随机分组随机分组立即采用激素治疗立即采用
16、激素治疗(70%诺雷德诺雷德 戈舍瑞林戈舍瑞林,30%双侧双侧 睾丸切除术睾丸切除术)(n=47)Messing et al 1999病情观察到复发病情观察到复发(n=51)北京大学泌尿外科研究所ECOG 7887:总生存率HR 3.0;95%CI 1.2,7.3;p=0.020102030405060708090100 110 120020100406080时间时间(月月)生存病例生存病例%立即采用激素治疗立即采用激素治疗(n=47)70%诺雷德诺雷德(戈舍瑞林戈舍瑞林):30%睾丸切除术睾丸切除术延迟用激素治疗延迟用激素治疗(n=51)Messing et al 1999907050301
17、0北京大学泌尿外科研究所Messing et al,N Engl J Med 1999;341:1781平均随访平均随访 7.1年时的结果年时的结果死亡死亡7183.0(1.2-7.3)0.02死于前列腺癌死于前列腺癌3166.2(1.8-21.5)0.01死于其他原因死于其他原因42复发复发74212.2(5.1-29.1)0.001包括包括 PSA水平复发水平复发存活存活4033无复发无复发3699.7(4.5-21.0)2 年)可改善病人的生存预后北京大学泌尿外科研究所辅助治疗结论 对较晚期患者有意义。早期患者是否需要？前列腺癌的激素治疗，前列腺癌的激素治疗，间歇用药还是持续用药间歇用药
18、还是持续用药?北京大学泌尿外科研究所间歇治疗的理论基础持续去除雄激素的治疗模式已经广为接受用激素持续治疗模式治疗的病人中发现了激素不敏感的病例因此提出用激素间歇治疗作为延缓激素不敏感性的一种方法间歇治疗还可以减少持续去势治疗的副作用有支持激素间歇疗法的证据吗?Bruchovsky et al,Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:203209 Theyer&Hamilton,Urology 1998;52:353 359北京大学泌尿外科研究所激素间歇疗法:两种假设的模式Theyer&Hamilton,Urology 1998;52:353 3591.选择理
19、论选择理论2.适应理论适应理论雄激素间歇抑制雄激素间歇抑制ADCB雄激素抑制雄激素抑制雄激素抑制期雄激素抑制期进展到雄进展到雄激素不敏激素不敏感感 持续雄激素抑制持续雄激素抑制停止治疗停止治疗雄激素依赖性肿瘤细胞雄激素依赖性肿瘤细胞雄激素非依赖性肿瘤细胞雄激素非依赖性肿瘤细胞北京大学泌尿外科研究所Modified from Bruchovsky et al,Endocrine-Related Cancer 1997;4(2)159 LNCaP肿瘤模型中雄激素间歇治疗与持续治疗对血清PSA抑制作用的比较PSAmRNA300200100002468进展进展持续持续间歇间歇去势后的时间去势后的时间(
20、周周)101214161820雄激素治疗雄激素治疗间歇间歇持续持续正常正常N1P1N3P3P5N5进展进展进展进展进展进展血清血清 PSA(g/L)N1P1N3P3P5N5北京大学泌尿外科研究所间歇性雄激素抑制间歇性雄激素抑制 :临床研究临床研究研究研究病例病例(n)治疗治疗停止治疗停止治疗疗程数疗程数(月月)(月月)(月月)Klotz et al 1986202-707-244Akakura et al 199376-92-114Goldenberg et al 1995576-1182Higano et al 1996229-1263Tunn 199620992Oliver et al 1
21、997203-489-422Theyer et al 199723971Grossfield et al 199847885Crook et al 199854895Horwich et al 199816682Bruchovsky et al 19985111104Bruchovsky et al 1998*110991+Bracarda et al 199855763*前瞻性研究Bruchovsky et al,Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:205北京大学泌尿外科研究所间歇治疗方案有关的问题治疗过程中用药与停药的最佳持续时间重新给予激素治疗的时机问题停止整个治疗的时机问题重新给予激素治疗应当考虑哪些诱发因素:lPSA?l睾酮水平?没有随机研究停药后疾病可能反跳，引起严重的并发症恢复性能力北京大学泌尿外科研究所谢 谢！
