1、激素与免疫抑制剂,Department of Rheumatology PUMCH WANG Li, M.D. JAN 11th, 2013,糖皮质激素,Philip Showatlter Hench U of Pittsburgh Mayo Clinic Nobel Price,糖皮质激素,*局部用药避免使用无生物活性制剂,糖皮质激素,*胎盘通过/乳汁分泌 *药物相互作用：诱导肝微粒体酶药物,糖皮质激素与HPA轴,每日生理分泌量1020mg 清晨达峰，夜间低谷 应激刺激增加合成释放 对负反馈敏感 长期抑制可导致肾上腺萎缩， 对应激的调节能力下降 突然撤药可导致肾上腺危象：低血糖、低血压、低血
2、钠、呕吐、腹泻、脱水、精神错乱、无菌性高热等,糖皮质激素的药理作用,糖皮质激素的药理作用,糖皮质激素的不良反应,骨骼：骨质疏松、骨坏死 肌肉：类固醇肌病 胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎 免疫：感染（包括TB） 心血管：高血压、早发动脉硬化 代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制 眼：白内障、青光眼 皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛 精神行为,糖皮质激素的用量用法,给药 方式,起始剂量 及疗程,减量 方案,维持 剂量,口服/静脉/ 局部/肌注 顿服/分次 每日/隔日,冲击 大剂量 中等剂量 小剂量 足量？,每周减 5%10%,15mg/d 7.5mg/d
3、 停药？,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs,CyclophosphamideCTX（CYC）,周期非特异性烷化剂 与DNA交联，导致细胞凋亡，细胞毒 阻断快速分裂的S期细胞 抑制T、B细胞分化和增殖 抗炎作用,CyclophosphamideCTX（CYC）,【临床应用】 【不良反应】 骨髓抑制 （710天谷底，14天恢复，根据最低点决定下次用量） 胃肠道反应（0.4g） 出血性膀胱炎（1g以上水化，上午给药，美司钠0，3，6，9h） 性腺毒性（40以上影响大） 肝功能损伤、脱发、继发肿瘤 【用法与用量】 口服：23mg/kg/d 10
4、0200mg/d 静脉：46g起效 68g一定有效 争取23个月达标 诱导缓解总量30g（静脉量） 停3个月以上，治疗需重新积累 【美国FDA孕妇分级】D级。用药期间停止哺乳,增殖性 肾炎,肺间质 病变,心肌 病变,神经系统 病变,血管炎,眼炎,CTX in LN,Houssiau FA et al. Arthritis Rheum. 2002;46:2121-31,随机对照试验，欧洲人群III/IV/V型LN诱导治疗（n=90） LN缓解率：LD（71%） vs. HD （54%）, P=0.36,HD 高剂量 CYC 0.5-1g/m2， 每月1次6次+ 每3月1次2次,LD 低剂量 CY
5、C 500mg， 每2周1次6次,CTX in Vasculitis,75岁以上减量，Ccr30 减量2530%,Mycophenolate Mofetil MMF,1896年由青霉属真菌培养基中获得 1995年FDA批准用于器官移植 口服吸收迅速，1h血药浓度达峰 生物利用度高 吸收后转变为活性成分MPA（麦考酚酸） 肝脏转化，肾脏代谢,【不良反应】 感染 骨髓抑制（WBC3.0109/L减药，WBC2.0109/L停药） 胃肠道反应 【注意事项】 费用昂贵 起效慢，至少3月方能判断疗效 【用法与用量】 口服：12g/d 【美国FDA孕妇分级】C级或D级。哺乳妇女慎用。,抑制活化淋巴细胞增殖
6、 抑制B细胞合成抗体 抑制肾小球系膜细胞增殖 抑制血管平滑肌增殖 减少炎症细胞趋化和聚集,阻断嘌呤核苷酸 经典合成途径， 耗竭鸟嘌呤核苷酸 阻断DNA的合成,淋巴细胞缺乏补救合成途径,抑制次黄嘌呤单核苷 酸脱氢酶（IMPDH）,Mycophenolate Mofetil MMF,【作用机制】,ALMS研究：LN诱导治疗 MMF vs. CYC,Appel GB et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1103-12.,多中心随机对照试验，III/IV/V型LN的诱导治疗（MMF 2.5-3g/d vs. CYC 0.5-1g/m2 每月1次） 疗程24周，n=370
7、,Cyclosporin ACsA,1972年 Borel发现 1979年 用于RA的治疗,【临床应用】 【不良反应】 肾毒性（监测Cr、电解质， Cr升高30%减量，Cr持续升高停药； 不与氨基糖甙类、两性霉素等肾毒性药物合用） 高血压、后循环脑病（监测血压，顽固性HTN、NPLE不用） 肝损（胆管酶升高为主） 齿龈增生、多毛、震颤 高钾、低镁、高尿酸 【用法与用量】 口服：35mg/kg/d（分23次服用，监测血药浓度在 150250/100300pg/ml） 【药物相互作用】三唑类抗真菌药抑制CYP3A增高CsA血药浓度 【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间不宜哺乳,膜性 肾炎,难治性
8、肾炎,血液系统 受累,PM/DM 纵隔气肿,难治性 血管炎,BD眼炎,优势： 没有骨髓抑制 起效较快2w4w,Cyclosporin ACsA,后循环脑病,Tacrolimus FK506,1985年，从链霉菌发酵液中提取的大环类代谢产物 1989年用于临床 口服吸收缓慢，血药浓度3天达稳态 与脂肪同服，生物利用度下降 作用机制与CsA类似 对细胞毒T细胞抑制作用是CsA的30100倍,【临床应用】 肺间质病变 LN（V型为主） ITP 难治型RA 【不良反应】 高血压、Af（注意血压，ECG、Echo） 高钾血症（与Tmpco合用时注意监测血钾）、高糖（监测血糖） 肾损害（监测Cr、Urea
9、） 凝血异常（注意出血、血栓倾向，查PT+A） 【用法与用量】 口服：0.150.3mg/kg/d（24mg 每天，分23次用，监测 血药浓度在38/510pg/ml） 【药物相互作用】不与CsA合用 三唑类、PPI、大环内酯类、达那唑 利福平 【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间停止哺乳,Tacrolimus FK506,Tacrolimus FK506,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs,1940 Seeger合成用于Cancer 1951年用于RA 叶酸类似物 口服生物利用度50100% 4h后滑膜浓度血浆浓度 高亲和结合并抑制DH
10、FR（二氢叶酸还原酶）四氢叶酸生成受阻嘌呤和嘧啶合成 DNA和RNA合成 抑制淋巴细胞增殖，抑制中性粒细胞聚集，减少自由基释放，诱导淋巴细胞凋亡，抑制Ig及细胞因子合成及释放 影响花生四烯酸途径，抑制金属蛋白酶，起抗炎作用,MethotrexateMTX,MethotrexateMTX,【临床应用】 关节肌肉病变（RA、JIA、AOSD、DM/PM、脊柱关节病的外周关节炎、 MRH、SAPHO等） SLE/SS等CTD中枢受累的鞘内注射 【不良反应】 肺损害: 急性间质性肺炎肺间质纤维化非心源性肺水肿胸膜炎、胸水 肺结节 肝损害（监测肝功能）、骨髓抑制（监测血象） 胃肠道反应（食欲不振、恶心、
11、呕吐等） 中枢神经系统毒性：嗜睡、抑郁、意识模糊、头痛等 【用法与用量】 68周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始1020mg/周 鞘注 10mg/次； 副作用的处理：叶酸（15mg/w，5mg）24小时后服用。 严重副作用，停药，亚叶酸解毒 【药物相互作用】任何影响肾功能的因素， 延缓MTX经肾脏代谢，导致蓄积。如NSAIDs类药物。 【美国FDA孕妇分级】X级。用药期间禁止哺乳。,LeflunomideLEF,1970s德国Hoeschst公司 1985年用于动物关节炎模型 1998年FDA批准用于RA 近年批准用于LN 口服吸收后迅速转化为A771726，在体内发挥药理作用 抑制DHO
12、DH（二氢乳酸脱氢酶）阻断嘧啶的从头合成途径嘧啶合成 DNA和RNA合成（抑制作用取决于该细胞补救合成嘧啶的能力） 抑制酪酸激酶活性，阻断细胞信号转导，抑制淋巴细胞活化增殖 抑制NF-B的活化 抑制B细胞活化，抗体形成 抑制细胞粘附分子表达，阻止炎细胞趋化及游走,【临床应用】 关节肌肉病变（RA、JIA、脊柱关节炎等） SLELN GPA等血管炎、其他CTD 【不良反应】 胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等 皮疹、脱发 肝功能损害（3倍以上停用） 白细胞下降（WBC 2.0109/L停用） 周围神经病变 【用法与用量】 1020mg/d LN诱导缓解 3050mg/d 【美国FDA孕妇分级】X级。
13、用药期间禁止哺乳。 即将妊娠者 停药 消胆胺 8g tid 11天 使A771726血浆浓度0.02g/ml 男性无临床资料，停用，用消胆胺,LeflunomideLEF,AzathioprineAZA,1957研制 1964年用于RA，1981年FDA批准 口服吸收迅速，半衰期3-4h 转化为6-巯基嘌呤起效 代谢需HGPRT（次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶）、TPMT（巯基嘌呤甲基转移酶）和黄嘌呤氧化酶（XO）参与 6-巯基嘌呤由HGPRT6-硫次黄苷酸抑制嘌呤碱基对相互转化阻断腺嘌呤和鸟嘌呤补充合成途径DNA和RNA、蛋白质合成 抑制T细胞B细胞 抑制巨噬细胞趋化，不影响其吞噬功能 抗炎
14、作用,AZA,【临床应用】 RA、JIA、SLE、SS、DM/PM、血管炎 多用于维持或联合用药 【不良反应】 胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等 肝功能损害（3倍以上停用） 骨髓抑制（1/300 TPMT缺陷，WBC 3.0109/L停用） 皮疹、脱发、周围神经病变、血尿酸升高 感染、肿瘤、过敏等 【用法与用量】 口服1.54.5mg/kg/d，50250mg/d 【药物相互作用】 肾功能不全者应根据Ccr减量（Ccr 50 ，减量1/4；Ccr10，减量1/3）； 合用别嘌醇者（XO抑制剂），剂量减少至1/41/3； 合用ACEI血液系统不良反应发生率增高 【美国FDA孕妇分级】D级。哺乳妇女
15、慎用。,Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs DMARDs,HydroxychloroquineHCQ,秘鲁的金鸡纳树皮 1957年用于RA治疗 1959年发现其视网膜毒性 口服吸收迅速，半衰期4h，34月到达稳态 弱碱性，干扰依赖酸性环境的酶活性干扰细胞功能抑制T和B淋巴细胞功能，增加淋巴细胞凋亡 抑制中性粒细胞趋化、吞噬功能抗炎作用 光保护作用 抗感染作用 调节脂代谢、降糖、抗血栓形成,【临床应用】 皮肤病变（光过敏、DLE、脂膜炎等） 关节炎 （RA、SLE、SS） SLE的背景治疗 【不良反应】 胃肠道反应：腹泻、恶心、呕吐等 色素沉着、脱发等
16、神经系统病变：头痛等 眼病：眼球调节反射障碍（复视等） 角膜沉积（虹视现象） 视网膜病变（视网膜黄斑水肿、异常色素沉着、视野缩窄、视力损害 “牛眼”征；停药后仍会进展） 【用法与用量】 6.5mg/kg/d 200mg bid（每周5天） 半年后200mg qd 欧洲风湿病联盟2009年指南：低危人群5年内不需要眼科检查， 5年后每年检查1次；而高危人群应每年检查一次 【美国FDA孕妇分级】C级。用药期间禁止哺乳。,HydroxychloroquineHCQ,Sulfasalazine SASP,1938年 感染与RA 1978年用于RA 口服吸收迅速，35h达峰 抗菌作用 抑制花生四烯酸级联
17、反应 抑制淋巴细胞活性，抑制中性粒细胞趋化，减少自由基生成 抑制肥大细胞释放组胺 免疫调节（抑制NF-B作用）,【临床应用】 关节病变（RA、JIA、SpA等） IBD 【不良反应】 过敏反应（磺胺/水杨酸过敏者禁用中毒性表皮松解症，Steven-Johnson） 消化道反应（恶心、呕吐、肝功能异常） 骨髓抑制（三系均有，G-6-PD缺乏者、血卟啉病者禁用） 男性不育（尿路梗阻、肠道梗阻患者禁用） 中枢神经系统（抑郁、头晕等） 呼吸系统（哮喘、嗜酸性肺炎、亚急性纤维性肺泡炎，哮喘患者慎用） 尿色变黄、出汗、流泪 【用法与用量】 0.5g bid0.5g tid 11.5g bid 48周起效，
18、最大疗效、副作用23月后 【美国FDA孕妇分级】 B级/D级（临近分娩时），哺乳妇女禁用,Sulfasalazine SASP,Thalidomide沙利度胺,20世纪50年代诺华制药 “海豹儿” 1965年，减轻结节红斑患者皮肤症状 1991年，抑制TNF-抗炎作用 1994年，抗血管新生作用抗肿瘤作用 免疫调节作用：下调CD4+T和刺激CD8+T，降低CD4/8比率；诱导Th1Th2。下调细胞黏附因子，减少中性粒细胞外渗、移行和黏附，从而减轻炎症反应 镇静止痒作用：有诱导睡眠的哌啶环结构，可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。,【临床应用】 皮肤病变（结节红斑、BD粘膜病变、脂膜炎、DM局限
19、皮损、 坏疽性脓疱病等） 脊柱关节炎 多发性骨髓瘤等 【不良反应】 胃肠道反应：便秘等 致畸（服药前4周停药后4周内严格避孕） 嗜睡（避免白天用药，司机、高空作业者慎用） 心血管系统：低血压、血栓（警惕深静脉血栓、心衰等） 神经系统表现：头痛、头晕、周围神经炎等 【用法与用量】 25300mg/d，逐渐加量，qn服用 【美国FDA孕妇分级】 X级。用药期间禁止哺乳。,Thalidomide 沙利度胺,【不良反应】 生殖系统毒性（儿童、未婚、准备生育者慎用，服药半 年后，50%闭经；40岁患者服药3年以上易永久闭经） 肝损害、胃肠道反应 皮肤变黑 骨髓抑制 心律失常 【用法与用量】 口服：102
20、0mg tid 【孕妇分级】 孕妇及哺乳妇女慎用。,Tripterygium Wilfordii Hook TII,【药理作用及临床应用】 抗炎作用 免疫抑制,关节炎、LN、 肺间质病变等,断肠草,白芍总甙 (Total Glucosides of Paeony) TGP,抗炎 免疫调节 肝脏保护 改善睡眠,辅助用药，安全,【不良反应】 副作用小，无骨髓抑制 腹泻 【注意事项】 有肝保护作用，适于肝功能异常、便 秘患者的辅助用药 可能拮抗CTX、CsA作用 【用法与用量】 口服：600mg tid 【孕妇分级】 孕妇及哺乳妇女慎用,Test,Case 2 王XX，女，36岁，1759906 C
21、C： 关节痛、发热、皮疹3月，意识障碍5天 ANA 1:320 （S） 抗Sm、SSA、rRNP阳性 LP：压力300mmH2O，常规正常，Pro 1.6g/L 治疗？,Case 1 辛X，女，54岁，W203139 CC： 多关节痛、口溃5年，双下肢瘀斑2年，皮下痛性结节2月 ANA 1:160（S） 抗SSA、抗SSB（+） 皮下结节病理：深在性红斑狼疮脂膜炎伴脂肪坏死 治疗？,Pred 0.81.0mg/kg/d HCQ 0.2 bid Thalidomide 50mg qn,MP 1.0g 3天 CTX 0.4g qw 鞘注Dex 10mg qw,Test,Case 4 李X，男，42
22、岁 CC： 口腔、外阴溃疡3年，双眼视力下降5天 针刺反应阳性 ESR、CRP升高 ANA、抗ENA、ANCA阳性 眼科检查：双眼脉络膜炎 治疗？,Case 3 姜X，54岁，女 CC： 颧部红斑、双下肢浮肿半年，憋气2月 ANA：1：160 抗Sm、抗RNP、抗SSA、抗SSB、抗核小体抗体（+） 补体降低 24hUpro 4.5g 治疗？,Pred 1.0mg/kg/d HCQ 0.2 bid CTX 0.4 qw FK 506 1mg tid,MP 1.0g 3天 CsA 50mg tid,Test,RA/JIA： RA-ILD、RA-RV： SLE-ITP： SLE-LN：/型 型 PM/DM(无ILD)： PM/DM(有ILD)： 血管炎：大动脉炎 ANCA- BD-皮肤/瓣膜/脑病 近绝经期妇女： 孕妇：,Take home message,药物作用机制 药代动力学 适应征 用法用量 不良反应 最佳选择,
