1、1慢性乙型肝炎防治慢性乙型肝炎防治指南指南版版2.病原学病原学 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒()属嗜肝病毒科属嗜肝病毒科 基因组长约，为部分双链环状。的抵抗力较强，但基因组长约，为部分双链环状。的抵抗力较强，但小时、小时、煮沸分钟或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸煮沸分钟或高压蒸气均可灭活。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对也有较好的灭活效果。和碘伏对也有较好的灭活效果。侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合细胞质内细胞质内脱去衣壳，脱去衣壳，部分双链环状部分双链环状 进入细胞核内进入细胞核内共价闭合环状共价闭合环状()负链负链正链正链完整的颗粒完整的颗粒
2、肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状也可直肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状也可直接进入肝细胞核内，再形成继续参与复制。半寿接进入肝细胞核内，再形成继续参与复制。半寿(衰衰)期较长，期较长，很难从体内彻底清除。很难从体内彻底清除。慢性感染者体内每天可产生慢性感染者体内每天可产生个病毒体，个病毒体，每个复制循环中每每个复制循环中每 个碱基对可发生个核苷误配对，因而形成变异株。个碱基对可发生个核苷误配对，因而形成变异株。3 目前将分为目前将分为 个基因型。各基因型又可分个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型，且存在基因型之间的重为不同基因亚型，且存在基因型之间的重组现象。我国以型、型为主组现象。我国
3、以型、型为主 基因型和疾病进展和干扰素一治疗效果有基因型和疾病进展和干扰素一治疗效果有关。关。4.流行病学流行病学 感染呈世界性流行，但不同地区感染的流行强度感染呈世界性流行，但不同地区感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约亿人曾差异很大。据世界卫生组织报道，全球约亿人曾感染过，其中亿人为慢性感染者，每年约有万感染过，其中亿人为慢性感染者，每年约有万人死于感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细人死于感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌胞癌()。年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国岁一年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国岁一般人群携带率为，岁以下儿童的仅为。据般人群携带率为，岁以下
4、儿童的仅为。据此推算，我国现有的慢性感染者约万人，其中慢此推算，我国现有的慢性感染者约万人，其中慢性乙型肝炎患者约万例。性乙型肝炎患者约万例。我国中东部地区感染以和基因型占优势我国中东部地区感染以和基因型占优势(北方基因北方基因型占优势，南方基因型占优势型占优势，南方基因型占优势)，西部地区尤其是，西部地区尤其是新疆地区以基因型为主，型罕见。新疆地区以基因型为主，型罕见。5 是血源传播性疾病，主要经血是血源传播性疾病，主要经血(输血和血制输血和血制品、破损的皮肤和黏膜品、破损的皮肤和黏膜)、母婴及性接触传、母婴及性接触传播。播。不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、不经呼吸道和消化道传播，因此
5、日常学习、工作或生活接触。工作或生活接触。流行病学和实验研究亦未发现能否经吸血昆流行病学和实验研究亦未发现能否经吸血昆虫虫(蚊、臭虫等蚊、臭虫等)传播。传播。6.自然史自然史 人感染后，个月后仍未被清除者称为慢性感染。人感染后，个月后仍未被清除者称为慢性感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素：感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素：在围生在围生(产产)期、婴幼儿时期，岁以后仅有一将期、婴幼儿时期，岁以后仅有一将发展成慢性感染，发展成慢性感染，婴幼儿期感染的自然史一般可分为个期：免疫耐受期、免婴幼儿期感染的自然史一般可分为个期：免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低疫清除期和非活动或低(非非)复制
6、期、再活动期。复制期、再活动期。原发性肝细胞肝癌原发性肝细胞肝癌()较少发生于非肝硬化的患者，而在肝硬较少发生于非肝硬化的患者，而在肝硬化患者中其年发生率为。阳性和化患者中其年发生率为。阳性和(或或)是肝硬化和是肝硬化和发生的显著危险因素。发生的显著危险因素。年龄大、男性、水平高也是肝硬化和发生的危险因素。家年龄大、男性、水平高也是肝硬化和发生的危险因素。家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，病毒载量更族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，病毒载量更为重要。为重要。肝硬化患者发生的其他高危因素包括嗜酒、黄曲霉素、合肝硬化患者发生的其他高危因素包括嗜酒、黄曲霉素、合并或感染。并或感染。7.
7、预防预防 乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防感染的最有效方法。预防感染的最有效方法。接种对象：新生儿、婴幼儿、岁以下未免接种对象：新生儿、婴幼儿、岁以下未免疫人群和高危人群疫人群和高危人群 乙型肝炎疫苗全程需接种针，按照、个乙型肝炎疫苗全程需接种针，按照、个月程序，即接种第针疫苗后，间隔个月及月程序，即接种第针疫苗后，间隔个月及个月注射第针及第针疫苗。个月注射第针及第针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后小新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后小时内接种，越早越好。时内接种，越早越好。8 对阳性母亲的新生儿应在出生后小时内尽早(最好在出生后小时)注射，剂量
8、应，同时在不同部位接种重组酵母或中国仓鼠卵母细胞()乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后小时内先注射针，个月后再注射第针，并同时在不同部位接种针重组酵母或乙型肝炎疫苗，间隔个月和个月分别接种第针和第针乙型肝炎疫苗新生儿在出生小时内注射和乙型肝炎疫苗后，可接受阳性母亲的哺乳。9 对阴性母亲的新生儿不同部位接种重组酵母或中国仓鼠卵母细胞()乙型肝炎疫苗 新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应补种剂量为重组酵母或中国仓鼠卵母细胞()乙型肝炎疫苗 对成人建议接种重组酵母或中国仓鼠卵母细胞()乙型肝炎疫苗 免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种接种剂量（如）和针次 对针免疫疗程无应答者可
9、再接种针，于第次接种针后个月检测，如仍无应答，可接种针重组酵母乙型肝炎疫苗 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续年，10 切断传播途径切断传播途径大力推广安全注射大力推广安全注射(包括针灸的针具包括针灸的针具)并严格遵循医院感染并严格遵循医院感染管理中的标准防护原则：管理中的标准防护原则：服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒；也应严格消毒；注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品；和牙具等用品；进行正确的性教育，若性伴侣为阳性者，进行正确的性教育，若性伴侣为阳性者，
10、应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙肝及其他血源性明的情况下，一定要使用安全套以预防乙肝及其他血源性或性传播疾病；或性传播疾病；对阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并对阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。于母血的机会。意外暴露后预防意外暴露后预防在意外接触感染者的血液和体液后：在意外接触感染者的血液和体液后：血清学检测应立即血清学检测应立即检测检测、抗、抗、和，并在个月和个月内复查。、抗、抗
11、、和，并在个月和个月内复查。主动主动和被动免疫。和被动免疫。11 对患者和携带者的管理对患者和携带者的管理诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应疫报，并诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应疫报，并建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清、抗和抗检测，并对其中的易感者行血清、抗和抗检测，并对其中的易感者(该该三种标志物均阴性者三种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中取决于血液中 水平，而与血清、或胆红素水水平，而与血清、或胆红素水平无关。平无关。12.临床诊断临床诊
12、断 既往有乙型肝炎病史或阳性超过个月，现和(或)仍为阳性者，可诊断为慢性感染，可分为（一）慢性乙型肝炎 .阳性慢性乙型肝炎：、阳性、抗阴性，阳性，持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。.阴性慢性乙型肝炎：阳性，持续阴性，抗阳性或阴性，阳性，持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。13（二）乙型肝炎肝硬化（二）乙型肝炎肝硬化它是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定它是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥散性纤维化伴有假小叶形成。义为弥散性纤维化伴有假小叶形成。.代偿期肝硬化：一般属代偿期肝硬化：一般属 级。影像学、生级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或化学或血液学检查有肝
13、细胞合成功能障碍或门静脉高压症门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张脉曲张)证据，或组织学符合肝硬化诊断，证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。性脑病等严重并发症。失代偿期肝硬化：一般属失代偿期肝硬化：一般属、级。患者、级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。病、腹水等严重并发症。14（三）携带者（三）携带者 .慢性携带者：多为处于免疫耐受期的、和阳性者，但年内慢性携带者：多为处于免疫耐受期的、和阳性者，但年内连
14、续随访次以上，血清和均在正常范围，肝组织学检查无明连续随访次以上，血清和均在正常范围，肝组织学检查无明显异常。显异常。.非活动性携带者：阳性、阴性、抗阳性或阴性，非活动性携带者：阳性、阴性、抗阳性或阴性，低于最低低于最低检测限，年内连续随访次以上，均在正常范围。肝组织学检检测限，年内连续随访次以上，均在正常范围。肝组织学检查显示：肝炎活动指数查显示：肝炎活动指数()或根据其他的半定量计分系统判或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。定病变轻微。（四）隐匿性慢性乙型肝炎（四）隐匿性慢性乙型肝炎血清阴性，但血清和血清阴性，但血清和(或或)肝组织中肝组织中 阳性，并有慢性乙型肝炎阳性，并有慢性乙型肝
15、炎的临床表现。除的临床表现。除 阳性外，患者可有血清抗、抗和阳性外，患者可有血清抗、抗和(或或)抗阳性，抗阳性，但约隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊但约隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。15.实验室检查实验室检查 生物化学检查：血清和、血清胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间()及、胆碱酯酶、甲胎蛋白()血清学检测：包括、抗、抗、抗和抗，抗阳性提示复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗总抗体主要是抗，只要感染过，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。、基因型和变异检测
16、 定量检测可反映病毒复制水平，主要用于慢性感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断基因分型耐药突变株检测16.影像学诊断影像学诊断超声、等检查超声、等检查肝脏弹性测定：其优势在于无创伤性、操作简便、可重肝脏弹性测定：其优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化早期肝硬化。纤维化早期肝硬化。.病理学诊断病理学诊断 目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答慢乙肝的病理学特点是明显的汇
17、管区及其周围炎症，浸慢乙肝的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎，又称碎屑样坏死。亦可见小叶内肝细胞变起界面肝炎，又称碎屑样坏死。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构形成
18、纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级维化的程度。肝组织炎症坏死的分级()、纤维化程度的分、纤维化程度的分期期()17.治疗的总体目标治疗的总体目标 最大限度地长期抑制或消除，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少肝脏失代偿、肝硬化、及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，
19、只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。18.抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证阳性者，阳性者，拷贝拷贝；阴性者，；阴性者，拷贝拷贝；如用于扰素治疗，应；如用于扰素治疗，应，血清总胆红素应，血清总胆红素应；，但肝组织学显示，但肝组织学显示，或，或炎症坏死，或炎症坏死，或纤维化。纤维化。对持续对持续 阳性，达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑阳性，达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：给予抗病毒治疗：对大于正常上限且年龄岁者，也应考虑抗病毒治疗对大于正常上限且年龄岁者，也应考虑抗病毒治疗对持续正常，但年龄较大者（岁）对持续正常，但年龄较
20、大者（岁），应密切随访，最好进行肝活检，应密切随访，最好进行肝活检，如果肝组织学显示如果肝组织学显示，或，或炎症坏死，或炎症坏死，或纤维化，应积极给予抗病毒纤维化，应积极给予抗病毒治疗治疗动态观察发现有疾病进展的证据动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗必要时给予抗病毒治疗在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的升高，也应排除在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的升高，也应排除应用降酶药物后暂时性正常。在一些特殊病例，如肝硬化或服用联苯应用降酶药物后暂时性正常。在一些特殊病例，如肝硬化或服用联苯结构
21、衍生物类药物者，其水平可高于，此时可将水平作为主要指标。结构衍生物类药物者，其水平可高于，此时可将水平作为主要指标。19.干扰素治疗干扰素治疗我国已批准普通干扰素一仅我国已批准普通干扰素一仅(，和，和)和聚乙二醇化干扰和聚乙二醇化干扰素咆素咆(和和)用于治疗慢性乙型肝炎。用于治疗慢性乙型肝炎。（一）（一）.干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者干扰素抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：常可取得较好的疗效：治疗前水平较高；治疗前水平较高；拷贝毫升拷贝毫升()；女性；女性；病程短；病程短；非非母婴传播；母婴传播；肝组织炎症坏死较重，肝脏纤维化肝组织炎症坏死较重，肝脏纤维化程度轻；程
22、度轻；对治疗的依从性好；对治疗的依从性好；无、或合并感无、或合并感染者；染者；基因型或型；基因型或型；治疗周或周时，血清治疗周或周时，血清 不不能检出。能检出。治疗前、治疗前、水平和基因型，是预测疗效的重要因素。水平和基因型，是预测疗效的重要因素。20（二）（二）.干扰素治疗的监测和随访干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：治疗前应检查：生化学指标，包括、胆红素、白蛋白生化学指标，包括、胆红素、白蛋白及肾功能；及肾功能；血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；病病毒学标志，包括、抗和毒学标志，包括、抗和 的基线状态或水平；的基线状态或水平；对于中对于中年以上患者，应做
23、心电图检查和测血压；年以上患者，应做心电图检查和测血压；排除自身免疫排除自身免疫性疾病；性疾病；尿人绒毛膜促性腺激素尿人绒毛膜促性腺激素()检测以排除妊娠。检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：治疗过程中应检查：开始治疗后的第个月，应每周检开始治疗后的第个月，应每周检查次血常规，以后每月检查次，直至治疗结束。查次血常规，以后每月检查次，直至治疗结束。生化学生化学指标，包括、等，治疗开始后每月次，连续次，以后随病指标，包括、等，治疗开始后每月次，连续次，以后随病情改善可每个月次。情改善可每个月次。病毒学标志，治疗开始后每个月检病毒学标志，治疗开始后每个月检测次、抗和测次、抗和。其他：每个月检测次甲状
24、腺功能、其他：每个月检测次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平。和血糖水平。应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。21（三）（三）.干扰素的不良反应及其处理干扰素的不良反应及其处理流感样症候群：表
25、现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射在睡前注射，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞中性粒细胞)和血小板和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数减少。如中性粒细胞绝对计数和和(或或)血小板血小板，应降低，应降低；周；周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数和和(或或)血小板血小板，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细，则应停药。对中性
26、粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子胞集落刺激因子()()或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子()()治疗。血小治疗。血小板下降者可试用白细胞介素板下降者可试用白细胞介素治疗。治疗。精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。因此，精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应，但对症状严重者，应及时停用处理，必抑郁药可缓解此类不良反应，但对症状严重者，应及时停用处理，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。要
27、时会同神经精神科医师进一步诊治。自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体（抗甲状腺抗体、抗核自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体（抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体），仅少部分患者出现甲状腺疾病（甲亢、甲抗体和抗胰岛素抗体），仅少部分患者出现甲状腺疾病（甲亢、甲减）、糖尿病、血小板、银屑病、白斑、类风关和等，应请相关科室减）、糖尿病、血小板、银屑病、白斑、类风关和等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。医师会诊共同诊治，严重者应停药。其他少见的不良反应：包括肾脏损害其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等急性肾衰竭等)、心血管并发
28、症、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病心律失常、缺血性心脏病和心肌病等等)、视网膜病变、听力下降和问质性肺炎等，发生上述反应时，应、视网膜病变、听力下降和问质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。停止干扰素治疗。（四）（四）.干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症如严重抑郁症)、未、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、能控制的癫痫、未戒断的酗酒吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁
29、忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数往抑郁症史、未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数 和和(或或)血小板计数血小板计数 (特别是以间接胆红素为主者。特别是以间接胆红素为主者。)22.核苷核苷(酸酸)类似物治疗类似物治疗（一）拉米夫定（）（一）拉米夫定（）国内外随机对照临床试验结果表明，每日次口服国内外随机对照临床试验结果表明，每日次口服 拉米夫定可明显抑拉米夫定可明显抑制制 水平，血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗年、年、年、水平，血清学转换率随治疗时间延长而提
30、高，治疗年、年、年、年和年时分别为、和；治疗前水平较高者，其血清学年和年时分别为、和；治疗前水平较高者，其血清学转换率较高。长期治疗患者可以减轻肝脏炎症，降低肝纤维化和肝硬转换率较高。长期治疗患者可以减轻肝脏炎症，降低肝纤维化和肝硬化发生率。随机双盲安慰剂对照临床试验结果表明，慢性乙型肝炎伴化发生率。随机双盲安慰剂对照临床试验结果表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗年可延缓疾病进展，明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗年可延缓疾病进展，降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗
31、后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国期临期临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。床研究也显示相似的临床疗效和安全性。拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。对于肝衰竭或肝功拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。对于肝衰竭或肝功能失代偿患者也是安全的。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率能失代偿患者也是安全的。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高增高(第年、年、年、年分别为、和第年、年、年、年分别
32、为、和)。耐药突变后可无明。耐药突变后可无明显临床表现，但亦可导致肝炎发作、病情加重，少数患者甚至出现肝显临床表现，但亦可导致肝炎发作、病情加重，少数患者甚至出现肝功能失代偿。功能失代偿。23（二）阿德福韦酯（二）阿德福韦酯()国内外随机双盲临床试验表明，阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦国内外随机双盲临床试验表明，阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制酯可明显抑制 复制，促进复常。治疗周，阳性者肝组织学炎症和纤维复制，促进复常。治疗周，阳性者肝组织学炎症和纤维化好转者分别为化好转者分别为()和和()；阴性者炎症和纤维化好转者分别为；阴性者炎症和纤维化好转者分别为()和和()。对阳性患者治
33、疗年、年、年时，。对阳性患者治疗年、年、年时，拷贝毫升者分别为拷贝毫升者分别为、和，血清学转换率分别为、和；耐药率分别为、和，血清学转换率分别为、和；耐药率分别为、和。对阴性患者治疗年，、和。对阴性患者治疗年，拷贝毫升者为、复常率拷贝毫升者为、复常率为；治疗年、年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为为；治疗年、年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为和；治疗年时患者的累积耐药基因突变发生率为、病毒学耐药发和；治疗年时患者的累积耐药基因突变发生率为、病毒学耐药发生率为、临床耐药发生率为；轻度肌酐升高者为。生率为、临床耐药发生率为；轻度肌酐升高者为。阿德福韦酯单用或联合拉米夫定，对于拉米
34、夫定耐药的慢性乙型肝炎阿德福韦酯单用或联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制能有效抑制、促进复常，且联合用药者发生阿德福韦酯耐药率更低。、促进复常，且联合用药者发生阿德福韦酯耐药率更低。多项研究结果提示，阿德福韦酯联合拉米夫定对以发生拉米夫定耐药多项研究结果提示，阿德福韦酯联合拉米夫定对以发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。对于肝移植前后发生拉米夫的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。对于肝移植前后发生拉米夫定耐药的患者，联合阿德福韦酯治疗能预防肝移植后乙型肝炎复发或定耐药的患者，联合阿德福韦酯治疗能预防肝移植后乙型肝炎复发或抑制抑制，改善肝功能。，改善肝功能。阿
35、德福韦酯每日阿德福韦酯每日 的不良反应总体发生率和安慰剂相似。在肝功能代的不良反应总体发生率和安慰剂相似。在肝功能代偿患者，服药年的肾毒性发生率约，主要表现为血清肌酐升高和偿患者，服药年的肾毒性发生率约，主要表现为血清肌酐升高和血磷下降；肝功能失代偿患者或肝移植后患者的肾毒性发生率较高。血磷下降；肝功能失代偿患者或肝移植后患者的肾毒性发生率较高。24（三）思替卡韦（三）思替卡韦()一项随机双盲对照临床试验表明，对于阳性者慢性乙肝患者，恩替卡韦一项随机双盲对照临床试验表明，对于阳性者慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗周时治疗周时 下降至检测水平下降至检测水平(拷贝毫升拷贝毫升)以下者为、复常者为、有肝以
36、下者为、复常者为、有肝组织学改善者为，均优于接受拉米夫定治疗者。但两组血清转换率相组织学改善者为，均优于接受拉米夫定治疗者。但两组血清转换率相似似(和和)。这项研究中达到病毒学应答的患者，继续治疗到周时恩替。这项研究中达到病毒学应答的患者，继续治疗到周时恩替卡韦组和拉米夫定组卡韦组和拉米夫定组 拷贝毫升者分别为和、复常率分别为和拷贝毫升者分别为和、复常率分别为和，第年中血清转换率分别为和。对于阴性患者，恩替卡韦治疗周，第年中血清转换率分别为和。对于阴性患者，恩替卡韦治疗周时时 下降至检测水平以下者为、复常率为、肝组织学改善率为，下降至检测水平以下者为、复常率为、肝组织学改善率为，优于拉米夫定组
37、的、。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患优于拉米夫定组的、。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日亦能抑制者使用恩替卡韦每日亦能抑制、改善生化指标，但疗效较初治者降、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，周和周分别为和。我国的临床低，且病毒学突破发生率明显增高，周和周分别为和。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。试验结果与以上报道基本相似。恩替卡韦和替诺福韦一起被认为是目前抗乙型肝炎病毒活性最强的药物，恩替卡韦和替诺福韦一起被认为是目前抗乙型肝炎病毒活性最强的药物，日本项研究显示恩替卡韦年累积耐药率为一。临床前毒理学研日本项研究显示恩替卡韦年累积耐药率为
38、一。临床前毒理学研究显示，喂饲倍人治疗剂量究显示，喂饲倍人治疗剂量(按体重计算按体重计算)恩替卡韦的大鼠中肺腺瘤、恩替卡韦的大鼠中肺腺瘤、脑神经胶质瘤和肝癌的发生率增高。但临床研究显示，恩替卡韦和拉米脑神经胶质瘤和肝癌的发生率增高。但临床研究显示，恩替卡韦和拉米夫定的安全性相似。恩替卡韦是妊娠安全性级药物。夫定的安全性相似。恩替卡韦是妊娠安全性级药物。我国已批准恩替卡韦每日口服治疗肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎，我国已批准恩替卡韦每日口服治疗肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎，每日口服治疗拉米夫定耐药。每日口服治疗拉米夫定耐药。25（四）替比夫定（四）替比夫定()一项为期年的全球多中心临床试验表明，阳
39、性患者治疗周时，替比夫定一项为期年的全球多中心临床试验表明，阳性患者治疗周时，替比夫定和拉米夫定组和拉米夫定组 下降至法检测水平以下者分别为和、复常率分别下降至法检测水平以下者分别为和、复常率分别为和、血清转换率分别为和、耐药发生率分别为为和、血清转换率分别为和、耐药发生率分别为和、肝组织学应答率分别为和；阴性患者治疗周时，替比和、肝组织学应答率分别为和；阴性患者治疗周时，替比夫定和拉米夫定治疗组夫定和拉米夫定治疗组 下降至法检测水平以下者分别为和、下降至法检测水平以下者分别为和、复常率分别为和、耐药发生率分别为和。治疗年时，复常率分别为和、耐药发生率分别为和。治疗年时，在阳性患者，替比夫定和
40、拉米夫定组血清在阳性患者，替比夫定和拉米夫定组血清 拷贝毫升者分别为拷贝毫升者分别为和和()，消失率分别为和，消失率分别为和()，病毒耐药率分别为和，病毒耐药率分别为和()，血清转换率分别为和，血清转换率分别为和()，但在，但在的患者中分别为和的患者中分别为和()；在阴性患者中；在阴性患者中 拷贝毫升，两组分别为和拷贝毫升，两组分别为和()，耐药率分，耐药率分别为和别为和()。我国的多中心临床试验也表明，其抗病毒活性和耐药。我国的多中心临床试验也表明，其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究均提示，经替比夫定治疗周获发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究均提示，经替比夫定治疗周获得
41、早期病毒学应答得早期病毒学应答(拷贝毫升拷贝毫升)的患者，治疗到年、年时有更好的疗效的患者，治疗到年、年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。和较低的耐药发生率。替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗周和周时发替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗周和周时发生生级肌酸激酶级肌酸激酶(，)升高者分别为和，均高于拉米夫定组升高者分别为和，均高于拉米夫定组(分别为分别为和和)；个别病例可发生横纹肌肌炎和肌溶解。替比夫定是妊娠安全性级；个别病例可发生横纹肌肌炎和肌溶解。替比夫定是妊娠安全性级药物。药物。我国已批准替比夫定每日口服治疗肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎。我国已批准替比夫定每
42、日口服治疗肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎。26（五）替诺福韦酯（五）替诺福韦酯()与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量每日，本药在我国与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量每日，本药在我国尚未被批准上市。尚未被批准上市。在项随机双盲对照临床试验中，或治疗阳性患者在项随机双盲对照临床试验中，或治疗阳性患者 拷贝毫升者分别拷贝毫升者分别为和，复常率分别为和；对阴性慢性乙型肝炎周时为和，复常率分别为和；对阴性慢性乙型肝炎周时 拷贝拷贝毫升者分别为和；该研究未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变，毫升者分别为和；该研究未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变，提示治疗慢性乙型肝炎安全有效，抑制的作用优于
43、。给患者继续用替提示治疗慢性乙型肝炎安全有效，抑制的作用优于。给患者继续用替诺福韦酯治疗到年时，的阳性患者和阴性患者血清诺福韦酯治疗到年时，的阳性患者和阴性患者血清 岁，特别是男性或有家族史者，即使正常或轻度升高，也强烈建议做肝组岁，特别是男性或有家族史者，即使正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查；如肝脏病变不明显，可暂不进行治疗；如肝组织学显示织学检查；如肝脏病变不明显，可暂不进行治疗；如肝组织学显示，或，或者，者，建议开始抗病毒治疗。建议开始抗病毒治疗。非活动性携带者一般不需抗病毒治疗，但应每个月进行次生化、非活动性携带者一般不需抗病毒治疗，但应每个月进行次生化、及肝脏超声、及肝脏超声
44、显像检查。显像检查。（）阳性慢性乙型肝炎患者（）阳性慢性乙型肝炎患者普通普通，每周次或隔日次，皮下注射，一般疗程为个月。如有应答，为提，每周次或隔日次，皮下注射，一般疗程为个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至年或更长，应注意剂量及疗程的个体化；如治疗个月仍高疗效亦可延长疗程至年或更长，应注意剂量及疗程的个体化；如治疗个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇聚乙二醇，每周次，皮下注射，疗程年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性，每周次，皮下注射，疗程年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。等因素进行调整。聚乙二醇聚乙二醇，每周次，皮下注射，
45、疗程年。具体剂量和疗程可根据患者耐受，每周次，皮下注射，疗程年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。性等因素进行调整。拉米夫定，每日次口服，在达到低于检测下限复常、血清学转换后，再巩固拉米夫定，每日次口服，在达到低于检测下限复常、血清学转换后，再巩固至少年（经过至少两次复查，每次间隔个月至少年（经过至少两次复查，每次间隔个月)仍保持不变者，且总疗程疫至少已仍保持不变者，且总疗程疫至少已达年者，可以考虑停药，但延长疗程可减少复发。达年者，可以考虑停药，但延长疗程可减少复发。阿德福韦酯，每日次，口服。疗程可参照拉米夫定。阿德福韦酯，每日次，口服。疗程可参照拉米夫定。恩替卡韦，每日次，口服
46、。疗程可参照拉米夫定。恩替卡韦，每日次，口服。疗程可参照拉米夫定。替比夫定，每日次，口服。疗程可参照拉米夫定。替比夫定，每日次，口服。疗程可参照拉米夫定。31（）阴性慢性乙型肝炎患者（）阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用干此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷扰素类或耐药发生率低的核苷(酸酸)类似物治类似物治疗。疗。普通普通，每周次或隔日次，皮下注射，每周次或隔日次，皮下注射，疗程至少年。疗程至少年。聚乙二醇聚乙二醇，一，每周次，皮下注射，疗程，一，每周次，皮下注射，疗程至少年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性至少年。具体剂量和疗程可根据患者耐受
47、性等因素进行调整。等因素进行调整。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定定 剂量用法同前，但疗程更长，在达到低于检剂量用法同前，但疗程更长，在达到低于检测下限、正常后，至少再巩固年半（经过至测下限、正常后，至少再巩固年半（经过至少次复查，每次间隔个月少次复查，每次间隔个月)仍保持不变者，仍保持不变者，且总疗程疫至少已达年半者，可以考虑停药，且总疗程疫至少已达年半者，可以考虑停药，但由于停药后复发率高，可以延长疗程。但由于停药后复发率高，可以延长疗程。32（）代偿期乙型肝炎肝硬化患者 阳性者的治疗指征为 拷贝毫升，阴性者为 拷贝毫升，正常或升高。治疗目标是
48、延缓和降低肝功能失代偿和的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。33（）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出，不论或是否升高，建议在其知情同意的基础上，及时开始核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能，并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝
49、衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证。34（）核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如如正常、阳性的免疫耐受期正常、阳性的免疫耐受期)，特别是，特别是岁的患者应当尽量避免使用核苷岁的患者应当尽量避免使用核苷(酸酸)类似类似物治疗。物治疗。谨慎选择核苷谨慎选择核苷(酸酸)类药物：如条件允许，开始治疗时最好选用抗病毒作用强和类药物：如条件允许，开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。耐药发生率低的药物。治疗过程中密切监测、及时联合治疗：定期检测治疗过程中密切监
50、测、及时联合治疗：定期检测，以及时发现原发性无应答，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽或病毒学突破。对合并感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷酸类似物联合治疗。早采用无交叉耐药位点的核苷酸类似物联合治疗。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或出基因型耐药或 开始升高时就加用阿德福韦酯，抑制病毒更快、耐药发生较开始升高时就加用阿德福韦酯，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。关于其他药物耐药患者的
