1、白血病,中山大学孙逸仙纪念医院 血液内科 聂大年,概述,白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。 白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。,分类,发病情况,发病率：3-4/10万 急非淋 急淋 慢粒 慢淋 其它 成人中以急非淋最多见，儿童以急淋较多见 慢粒随年龄增长而发病率逐渐增高 慢淋在50岁以后发病明显增多 死亡率 男：第6位 女：第7位 儿童及35岁以下成人：第1位,病因和发病机制,生物因素：病毒（如人类T淋巴细胞病毒I型） 免疫异常 物理因素：X 射线、射线等电离辐射 化学
2、因素：苯、烷化剂、乙双吗啉 遗传因素：21三体综合征，Bloom综合征 其他血液病：MDS、淋巴瘤、MM、PNH等,急性白血病,分类,分类,优点：简便易行并可指导临床治疗 缺点：主观因素影响较大，有些白血病难用形态学分型或分类,分类,MICM分型 Morphology 形态学 Immunology 免疫学 Cytogenetics 细胞遗传学 Moleculer biology 分子生物学,优点：可以区分ALL、ANLL相应的亚群，对发病机制、治疗选择、 预后判断有重要意义。 缺点：费用高，对设备要求高。,临床表现,正常造血受抑制 贫血、出血、感染 组织和器官受浸润,贫血 表现：苍白、乏力、心
3、悸、气促 常与出血的程度不成比例,临床表现,出血 原因：血小板减少、凝血异常、血管受损、感染 表现：皮肤、牙龈、鼻出血 月经过多 消化道、呼吸道出血 眼底出血 颅内出血,临床表现,发热、感染 肿瘤性发热 感染部位： 口腔炎、牙龈炎、咽喉炎 肺部感染 肛周炎、肛周脓肿 败血症、菌血症 感染病原： 细菌：肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、产气杆菌、金葡菌、表葡菌等 真菌：念珠菌、曲菌、隐球菌、卡氏肺孢子菌等 病毒：单纯疱疹、带状疱疹、巨细胞病毒、卡氏肺孢子菌等,临床表现,浸润 淋巴结、肝脾肿大 骨骼、关节：胸骨压痛、骨骼疼痛 眼部：粒细胞肉瘤或绿色瘤 口腔、皮肤：牙龈增生、肿胀，皮下结节 睾丸：无痛性肿大，
4、急淋多见,临床表现,临床表现,浸润 中枢神经系统：血脑屏障，“庇护所”，急淋多见 症状：头痛、头晕、呕吐、抽搐、昏迷 体征：颈项强直、病理征（） 其他器官组织：肺、心、消化道、泌尿生殖系统等,临床表现,血象 白细胞增多，正常，减少 白细胞增多性白血病 白细胞不增多性白血病 分类：可见原始和（或）幼稚细胞 贫血（正细胞正色素） 血小板减少,实验室检查,骨髓象 AL 诊断标准：FAB原始细胞骨髓有核细胞的30% WHO 原始细胞骨髓有核细胞的20% 原始细胞骨髓有核细胞的20%但伴t(15;17) 、t(8;21)或inv(16)/t(16;16)，亦应诊断为AML 有核细胞显著增生 原始细胞占3
5、0-90%（M3特殊） 红系：幼红细胞减少（ M6除外） 巨核系：巨核细胞减少（ M7除外） Auer小体ANLL 低增生性急性白血病,实验室检查,实验室检查,急性髓细胞白血病,急性淋巴细胞白血病,实验室检查,APL：呈强阳性反应,AML-M4：部分呈阳性反应， 部分成弱阳性反应,AML-M5：呈弱阳性,ALL：呈阴性，3%,实验室检查-骨髓片POX染色,实验室检查,实验室检查,免疫学 白血病免疫学积分系统,实验室检查,染色体和分子生物学,AML常见的染色体和分子学异常的预后意义,实验室检查,成人ALL常见的分子遗传学异常,染色体和分子生物学,血液生化改变 化疗期间 血清尿酸 尿中尿酸排泄量
6、DIC 凝血机制障碍 急单 血清、尿溶菌酶活性 急粒 血清、尿溶菌酶不增高 急淋 血清、尿溶菌酶,实验室检查,实验室检查,中枢神经系统白血病 脑脊液： 压力 白细胞 蛋白质 糖定量 涂片中-白血病细胞,诊断和鉴别诊断,某些感染引起的白细胞异常 传染性单核细胞增多症 血象中异形淋巴细胞 血清中嗜异性抗体效价 病程短，可自愈 百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等 淋巴细胞增多，但形态正常，病程良性,诊断和鉴别诊断,（三）巨幼细胞贫血 骨髓中原始细胞不明显增多 巨幼红细胞PAS- （四）急性粒细胞缺乏症恢复期 有明确病史、病因 血小板正常 原、幼粒细胞中无Auer小体 自限性、预后好,诊断和鉴别诊断
7、,一般治疗 抗白血病治疗,治疗,紧急处理高白细胞血症（白细胞淤滞） 细胞单采 （M3非首选） 化疗药物：ALL-地塞米松 AML-羟基脲 水化、碱化 注意预防白血病细胞溶解诱发的并发症,治疗-一般治疗,防治感染 预防： 皮肤，口腔，肛门卫生及饮食卫生 口服肠道消毒剂 严格遵守无菌操作技术 隔离/住层流病房 治疗： 当出现感染征象，及时寻找感染源，尽早行细菌培养及药敏试验 粒缺合并严重感染时经验性抗生素的使用： 早期、足量、联合、广谱、高效 根据细菌培养及药敏试验结果调整 静脉输注丙球 G-CSF/GM-CSF,治疗-一般治疗,成分输血支持 输注红细胞、血小板、凝血因子等 防治高尿酸血症肾病 水
8、化、碱化、抑尿酸 维持营养,治疗-一般治疗,联合化疗是目前治疗急性白血病的主要手段 目的 迅速杀灭白血病细胞，达到完全缓解（CR），争 取长期存活乃至治愈 CR标准：症状、体征、血象、骨髓象；理想的CR 原则 早治、联合、充分、间歇、分阶段 第一阶段：诱导缓解 第二阶段：缓解后治疗（化疗及造血干细胞移植） 微小残留病（MRD）的概念,治疗-抗白血病治疗,常用化疗药物 柔红霉素 （DNR） 去甲氧柔红霉素 （ IDA） 阿糖胞苷 （Ara-C） 长春新碱 （VCR） 天（门）冬酰胺酶 （L-Asp） 泼尼松 （P） 环磷酰胺 （CTX） 甲氨喋呤 （MTX） 高三尖杉酯碱 （H）,治疗-抗白血病
9、治疗,急淋（充分考虑患者年龄、ALL亚型、治疗后MRD、是否有干细胞供体和靶向治疗药物等多重因素 ） 诱导缓解：VDLP方案 长春新碱 (V)： 2mg，静注，第1、8、15、22天 柔红霉素(D)： 30mg/m2静注，第1、2、3、15、16、17天 门冬酰胺酶(L)：10000IU 静滴，第19天-28天 泼尼松 (P) ： 1mg/kg 口服，第1天-28天 缓解后治疗（分强化巩固、维持治疗两个阶段）： 强化巩固治疗主要有化疗和造血干细胞移植（HSCT）两种方式 根据危险度分层治疗 HD- Ara-C、HD-MTX广为应用 6-MP、MTX口服，间断VP方案化疗维持2-3年 高危患者争
10、取行异基因造血干细胞移植 CNSL的防治：贯穿于ALL治疗的整个过程 PhALL 的治疗：化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如伊马替尼或达沙替尼）进行靶向治疗，尽可能CR1移植,治疗-抗白血病治疗,急非淋 （非M3） 诱导缓解： IA/DA 方案（3+7方案） IDA 12mg/m2/d或 DNR 90mg/m2/d d1-d3 Ara-C: 100mg/ m2/d d1-d7 缓解后, 巩固、强化治疗： 原方案巩固 大剂量Ara-C为基础的化疗 小于60岁患者：高危组首选异基因造血干细胞移植，中危组可选择异基因造血干细胞移植或大剂量Ara-C为基础的化疗，低危组首选大剂量Ara-C为基础的
11、化疗 CNSL发生率较ALL低，预防次数减少,治疗-抗白血病治疗,M3的治疗 诱导缓解： 全反式维甲酸（ATRA） 蒽环类药物砷剂（As2O3 ） ATRA、 As2O3的作用机制 分化综合征的诊治 巩固治疗： 可采用DA、MA、HA等方案化疗 维持治疗：ATRA、As2O3、6-MP/MTX 交替治疗近2年 注意CNSL的防治（CR后至少鞘注3次）,治疗-抗白血病治疗,治疗-CNSL的防治,睾丸白血病的治疗 即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗 造血干细胞移植（骨髓、外周血） ALL：复发难治ALL；CR2期ALL； CR1期高危ALL AML：根据危险度分层及治疗反应、有无合适
12、供者等进行选择,治疗,难治、复发白血病的治疗 HD Ara-C 组成的联合化疗 无交叉耐药的新药组成联合化疗方案：氟达拉滨、地西他滨、克拉曲滨、萘拉滨等 HSCT 临床试验：耐药逆转剂、新靶向药物、生物治疗等 复发M3，选用ATO ATRA再诱导，CR后融合基因转阴者行自体HSCT或砷剂（不适合移植者）巩固治疗，融合基因仍阳性者考虑allo-HSCT或临床试验,治疗,老年白血病 强调个体化治疗 多数患者化疗需减量用药,治疗,慢性髓系白血病,临床表现,起病 缓慢 症状 乏力、低热、多汗、盗汗、消瘦 脾大所致左上腹坠胀感 体征 脾肿大，质地坚硬 肝肿大 胸骨下段压痛 白细胞淤滞症（100 109/
13、L）,实验室检查,血象 白细胞 数目： 明显增高，常20 109/L，可 100 109/L 分类: 原始细胞1-3%（10%），可见各阶段粒细胞 嗜酸、嗜碱粒细胞 血小板：早期正常或 ，晚期 贫血 NAP 骨髓象 增生明显极度活跃 粒系， 粒/红=10-501 原粒10%，中性中幼、晚幼、杆状粒， 嗜酸、嗜碱粒细胞 巨核细胞正常、增多或减少,细胞遗传学 Ph染色体 - t（9；22）（q34；q11） bcr/abl融合基因mRNA P210 血液生化 血清、尿中尿酸浓度 血清中维生素B12浓度、B12结合力,实验室检查,病程演变,慢性期（稳定期）- 1-4年 加速期（增殖期）- 1-2年
14、血或骨髓原始细胞10% 外周血嗜碱粒细胞20% 血小板或 出现其他染色体异常 粒-单核祖细胞（CFU-GM）培养：细胞集簇集落 急变期（终末期） 临床表现与急性白血病类似 急粒变（多见）、急淋变、急单变等类型的急性变 外周血中原粒早幼粒细胞30% 骨髓原始细胞或原淋幼淋或原单幼单20%， 原粒早幼粒细胞50% 髓外原始细胞浸润,诊断与鉴别诊断,诊断 脾大+血液学改变（血象、骨髓象）+Ph染色体 5%慢粒为Ph（-），进一步行bcr/abl融合基因检测 2%急粒、5%儿童急淋、25%成人急淋有Ph染色体,鉴别诊断 其他原因引起的脾大 类白血病反应 白细胞数50 109/L 周围血、骨髓中粒细胞较为成熟 细胞浆中有中毒颗粒、空泡 嗜酸、嗜碱粒细胞不增高 NAP强阳性 Ph染色（-） 血小板、血红蛋白量正常 原发病临床表现 原发病控制后白细胞恢复正常,诊断与鉴别诊断,骨髓纤维化 脾大显著 白细胞增高30 109/L，幼红幼粒血症 红细胞形态异常（泪滴状） Ph染色体阴性 骨髓干抽 骨髓活检：网状纤维染色阳性,诊断与鉴别诊断,治疗,细胞淤滞的紧急处理 分子靶向治疗：TKI 伊马替尼-一线治疗；作用机制；治疗反应定义；治疗失败的选择 干扰素 其他药物治疗 羟基脲等 异基因造血干细胞移植 进展期（加速、急变）的治疗,谢谢！,
