1、神经系统变性疾病 刘军 教授 M.D., Ph.D. 中山大学孙逸仙纪念医院神经科 Tel: 020-81332621 E-mail:docliujun,神经系统变性疾病,原因不明、慢性进行性进展 可涉及整个神经细胞（细胞体、细胞核、轴突、末梢） 常见疾病：,阿尔茨海默病 额颞叶痴呆 路易体痴呆 运动神经元病 帕金森病 多系统萎缩,阿尔茨海默病 Alzheimerdisease, AD,21 世纪世界面临的三大社会经济问题,全球变暖,全球老龄化,恐怖主义,痴呆(Dementia),脑功能障碍致获得性、持续性智能损害，并在记忆、认知（概括、计算、判断等）、语言、视空间功能和人格 5 项心理活动中
2、，有记忆和认知功能障碍和另外 3 项中的一项受损，且足以影响其社会、生活活动功能者。,临床常见痴呆,变性病性痴呆 Alzheimer病 Pick病和额颞痴呆 路易体痴呆 帕金森病合并痴呆 皮层基底节变性 苍白球黑质色素变性 亨廷顿病 肝豆状核变性,非变性病性痴呆 血管性痴呆 正常颅压脑积水 抑郁和其它精神疾病所致的痴呆综合征 感染性疾病所致痴呆 脑肿瘤或占位病变所致痴呆 代谢性或中毒性脑病 脑外伤性痴呆,AD占痴呆人群一半以上,Alzheimer association-overview of AD,中国65+岁老年人AD患病率4.8%，目前约有600万的AD患者。,2009 年底，一条轰动世
3、界的新闻引起了人们的关注：香港中文大学前校长、华人科学家高锟荣获2009 年诺贝尔物理学奖。但同时也披露，高锟患了阿尔茨海默病。,世界阿尔茨海默病（AD）日,自1994年起，国际阿尔茨海默病协会（ADI）将每年的9月21日定为“世界阿尔茨海默病（AD）日” 。 2012年，ADI将每年的9月定为“全球AD月” http:/www.alz.org/wam/wam.asp。,痴呆患病人数与日俱增,国际阿尔茨海默病学会（ADI）于2005年12月在柳叶刀上发表的著名的“德尔非研究共识”中指出 : 2005年全球有2430万人患痴呆。 每年新增痴呆病例460万(每7秒新增1例患者)。 患病人数每20年
4、增加1倍，到2040年全球痴呆病例将达到 8110万。 2001年到2040年之间,各国阿尔茨海默病(AD)人数增长不是均衡的。发达国家的痴呆人数预测以100%的比例增长,但中国、印度及其南亚和西太平洋邻国将以超过300%的比例增长,中国的痴呆人数则将以336%的比例增长。 2009年国际阿尔茨海默病学会发布的数据显示，在严重危害人类健康的四大疾病心脏病、糖尿病、脑梗死和肿瘤的死亡率纷纷下降之时，AD的死亡率却持续上升。,Ferry CP, Lancet. 2005 Dec 17;366 (9503):2112-7.,2010年全球痴呆病人达3560万，其中540万在中国，为世界最大的痴呆人群
5、1； 预计每20年全球患病人数将翻倍，2030年达6570万，2050年达11540万1； 痴呆的发病率为770万/年，即每4秒新发一例痴呆2；,痴呆全球危机,1.Alzheimer Report 2011 2.2012年WHO和ADI发表报告“痴呆：一项公共卫生重点”,每4秒新发一例痴呆,World Alzheimer Report 2015 :The Global Impact of Dementia AN ANALYSIS OF PREVALENCE, INCIDENCE, COST AND TRENDS,每3秒新发一例痴呆,Looming dementia epidemic in As
6、ia,痴呆症流行在亚洲隐现,Bulletin of the World Health Organization 2011;89:166167.,The costs of caring for people with dementia are likely to rise even faster than the prevalence,LANDMARK REPORT REVEALS MASSIVE GLOBAL COST OF ALZHEIMERS: 1% OF GLOBAL GDP AND GROWING,Global Action Needed to Address “Most Signif
7、icant Health Crisis of the 21st Century” The World Alzheimer Report 2010 issued on World Alzheimers Day by ADI provides the most current and comprehensive global picture of the economic and social costs of the illness.,The Report reveals: If dementia care were a country, it would be the worlds 18th
8、largest economy. 604 billion If it were a company, it would be the worlds largest by annual revenue exceeding Wal-Mart (US$ 414 billion) and Exxon Mobil (US$ 311 billion). The number of people with dementia will double by 2030, and more than triple by 2050.,痴呆：一项公共卫生重点,2012年WHO和ADI发表报告“痴呆：一项公共卫生重点,“
9、WHO认识到了痴呆症所带来的巨大而复杂的挑战，从而呼吁各国将痴呆症视为至关重要的重点公众健康问题。 目前，194个WHO成员国中只有8个有全国性痴呆症应对计划，而更多的计划还在制定当中。,痴呆：全球性危机,ADI执行董事Marc Wortmann 痴呆症对患者、其家庭、社区以及国家卫生系统都造成了破坏性的影响，已经不仅仅是一个公众健康危机，同时也是社会和财政方面的梦魇。我们的寿命越来越长，而目前的卫生系统根本应对不了爆炸式增长的痴呆症危机。 全球公众健康专家Peter Piot博士 由于全球老龄化人口激增，痴呆症尤其是阿尔茨海默病，已经成为一枚“定时炸弹”。全球痴呆症患者人数在2010年估计为
10、3560万，每20年将接近翻一番，到2030年和2050年将分别达到6570万和1.154亿。Piot表示 “如果世界需要警示的话，那么需要警示的就是这个全球性的危机。除了至少像对待HIV/AIDs一样重视阿尔茨海默病之外，我们别无选择！”,阿尔茨海默病（Alzheimerdisease, AD）是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经退行性病变，是老年期痴呆的最常见的类型。约占50%70%。 AD是一种进行性、发展性、致死性神经退行性疾病，临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变。 AD是引起老年人痴呆的最常见
11、原因 。目前 ,由于缺乏有效的治疗方法，在发达国家AD已成为继心脏病、癌症和中风之后人类第四位的死因,严重影响老年人的身心健康与生命质量。,阿尔茨海默病（Alzheimerdisease, AD）,阿尔茨海默,Alois Alzheimer,德国巴伐利亚洲 精神科医师和神 经解剖学家,1907年报道1例51岁女性患者，进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情逐渐恶化、4年半后死亡，病解发现脑萎缩、老年斑和神经原纤维改变。,Alzheimers original patient: Auguste D.,阿尔茨海默病,1.老年人最常见的神经变性疾病。 2.发病率随年龄增高，65岁患病率约为 5
12、%，85岁为20%， 患病率女：男为1.5- 3倍。,65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 95-99,年龄 (年),Data from Ritchie and Kildea, 1995,高血压、糖尿病、高脂血症 高血清同型半胱氨酸 氧化应激 炎性机制 线粒体功能障碍 房颤 脑外伤 慢病毒感染 文化程度低 独居 吸烟 重金属（铝、铁、锌、硒、锰等）接触史等,AD发病机制-危险因素,AD病因和发病机制,按发病年龄 早发性 (early-onset AD, EOAD) 迟发性 (late-onset AD, LOAD)，其中LOAD大约占90%。 按发病原因 家族
13、性 (familial AD，FAD） 散发性 (sporadic AD，SAD）,遗传因素 神经递质障碍 细胞骨架改变 氧化应激 细胞凋亡 炎性/免疫反应 雌激素 其他,AD病因和发病机制,淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因： 21号染色体 早老素1 (presenilin l，PS1) 基因：14号染色体 早老素2 (presenilin 2，PS2) 基因：1号染色体 载脂蛋白E (ApoE) 基因：19号染色体 前三者与早发FAD有关， 后者与晚发 FAD 及 SAD有关。,AD病因和发病机制-遗传因素,Beta-amyloid Plaqu
14、es Amyloid precursor protein (APP) is the precursor to amyloid plaque. 1. APP sticks through the neuron membrane. 2. Enzymes cut the APP into fragments of protein, including beta-amyloid. 3. Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques.,1.,2.,3.,In AD, many of these clumps form, di
15、srupting the work of neurons. This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.,AD发病机制-Beta-淀粉样蛋白瀑布假说,Neurofibrillary Tangles,Neurons have an internal support structure partly made up of microtubules. A protein called tau helps stabilize microtubules. In AD, tau changes, causing m
16、icrotubules to collapse, and tau proteins clump together to form neurofibrillary tangles.,AD发病机制-Tau蛋白假说,AD发病机制-胆碱能传递系统受损,Jeffrey L, et al. Cummings. N Engl J med 2004; 351:56-67,胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等部位的 胆碱能神经元明显减少。 大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆 碱酯酶(AChE)活性降低。 ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重性呈 正相关。,AD发病机制-胆碱能传递系统受
17、损,脑萎缩 老年斑（Senile plaques，SP）/神经炎性斑（Neuritic plaques，NP） 神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles， NFT） 胆碱能神经元丢失 颗粒空泡变性,AD神经病理,脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回 变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩 大。,AD,正常,AD神经病理,Plaques and Tangles: The Hallmarks of AD,An actual AD plaque,An actual AD tangle,Neuritic plaques（神经炎性斑） 大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑
18、neurofibrillary tangles （神经元纤维缠结） 大脑皮质和海马，也可见于杏仁核、前脑基底核、脑干的中缝核和脑桥的蓝斑,AD神经病理,老年斑,神经原纤维缠结,AD神经病理,AD的临床症状(ABC),AD的临床症状,痴呆前阶段 痴呆阶段,AD的临床症状-痴呆前阶段,1. 轻度认知功能障碍发生前期 （pre-mild cognitive impairment, pre-MCI） 2. 轻度认知功能障碍期 （ mild cognitive impairment, MCI ）,记忆障碍（memory impairment）,早期以近记忆下降为主，表现为刚发生的事不能记忆，刚做过的事或
19、说过的话不能回忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记物品放置何处，忘记约会，常感 “记的不如忘的快”。 疾病后期远记忆也受累及，日常生活受到影响。,AD的临床症状-痴呆阶段,认知障碍（cognitive impairment）,学习新知识困难，工作主动性下降，承担新任务无法胜任，并随时间推移而加重。 说话词汇减少，找词困难，交谈能力减退，命名障碍，出现错语症，阅读理解受损。 计算力障碍：算错账，付错钱，最后连最简单的计算也不能。,AD的临床症状-痴呆阶段,认知障碍（cognitive impairment）,视空间障碍：穿外套时手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，外出迷路，不能画最简单的几
20、何图形。 失用：原先熟悉掌握的技能丧失，甚至不会拿勺和筷子。 失认：不认识镜中的自己，和镜中的自己对话，不认识亲人和熟悉的朋友。,AD的临床症状-痴呆阶段,画钟试验2:45,正常,中度认知功能障碍,轻度认知功能障碍,重度认知功能障碍,操作指导语： 请画出一个钟表表盘，把数字标在正确位置上，并请把指针标于8点20分的位置,4分评分法,精神障碍,异常敏感、多疑、易激惹、易伤感，焦虑、抑郁。 终日忙碌，重复无意义的动作，无目的的徘徊，半夜起床活动或吵闹不休等。 终日无所事事，寡言少动。 有的忽略进食或贪食。,AD的临床症状-痴呆阶段,记忆障碍 近事记忆障碍 远期记忆减退 人格障碍,AD的临床症状-痴
21、呆阶段-轻度,记忆障碍继续加重 思维和判断力障碍 工作、学习、社会接触能力减退 性格改变和情感障碍 行为和精神活动障碍 失用、失语等局灶性脑部症状,AD的临床症状-痴呆阶段-中度,上述各项症状加重 情感淡漠、哭笑无常、言语丧失 日常生活不能自理，终日无语而卧床，丧失外界接触能力 四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍 全身并发症如肺部、尿路感染，压疮，全身衰竭，最终因并发症而死亡,AD的临床症状-痴呆阶段重度,痴呆的临床表现与症状进展,MMSE,年,BADL=基本日常生活能力. 改编自 Feldman et al. Clinical Diagnosis and Management of Alzh
22、eimers Disease. 1st ed. 1998.,健忘 短期记忆下降 重复性问题 爱好、兴趣丧失 工具性生活功能受损 有背道德的行为,认知缺陷进展 失语 执行功能障碍综合征 BADL受损 照料变换,激越 睡眠模式改变 全面依赖： 穿衣、喂食、洗澡,MCI,轻度痴呆,中度痴呆,重度痴呆,轻度主观感觉 客观记忆损害 功能正常,NA,辅助检查-实验室检查,1血、尿常规、血生化 2. 脑脊液（CSF）：常规检查多正常，ELISA检测CSF中的总tau蛋白、磷酸化tau蛋白升高、A42降低 。,脑电图 ：早期波幅降低和节律减慢，随病情进展出现广泛的活动，晚期表现为弥漫性慢波，在普遍波背景上重叠
23、波。,辅助检查-脑电图,正常,AD,辅助检查影像学,海马萎缩,辅助检查影像学,内侧颞叶萎缩:MRI 作为 MCI的生物学指标,正常,MCI,淀粉样蛋白PET检查 作为AD的一种生物学标记物,Shoghi-Jadid K, et al, Am J Geriatr Psychiatry 2002; 10: 24-35,PET 扫描显示A 在AD患者脑中的沉积 Sunday, January 12, 2003 Posted: 8:59 AM EST (1359 GMT),Dr. Chester Mathis Dr. William Klunk University of Pittsburgh,AD,
24、Normal,辅助检查神经心理学检查,大体评定量表：如简易精神状况检查量表（MMSE )、阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）、长谷川痴呆量表（HDS）、Mattis痴呆量表等； 分级量表：如临床痴呆评定量表（CDR）和总体衰退量表（GDS）； 精神行为评定量表：如汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、神经精神问卷（NPI）； 用于鉴别的量表：如Hachiinski缺血量表,简易筛查&诊断量表（MMSE，CDT）,画钟测验（CDT）,1贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月； 2.于荣焕,王荫华. 中国康复理论与实践,2004(3):139-140,4分 正
25、常,3分 轻度痴呆,2分 中度痴呆,1分 重度痴呆,0分 重度痴呆,基因检查：有家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基因检测。,辅助检查基因检测,AD-诊断标准,世界卫生组织的国际疾病分类第10版（ICD-10） 美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV） 美国神经病、语言障碍卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）诊断标准 中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMD-2R）,DSM-诊断标准（1）,（1）进展性多个认知功能缺失，包括以下两项： 1）记忆障碍，包括学习新知识和回忆旧知识均有障碍。 2）一个或数个下列功能障碍，如失语（言语障碍）、失用
26、（运用功能正常而应用不能）、失认（感觉器官正常而不能认识外界物体），以及执行功能（计划、组织、排序、抽象概括）障碍。 （2）以上认知功能障碍导致患者社会活动和职业工作能力明显减退，不能胜任以往工作。 （3）认知功能丧失为逐渐起病，并持续缓慢进展。,DSM-诊断标准（2）,（4）认知缺陷，并非由下列原因导致： 1）中枢神经系统疾病（脑血管病、帕金森病等） 2）系统性疾病（甲状腺功能减退、VitB12缺乏、叶酸缺乏、神经梅毒和HIV感染） 3）活性物质所致的痴呆 （5）这些缺陷并非由于谵妄所致。 （6）不能由其他精神疾病（如抑郁症、精神分裂症）解释。,2007 NINCDS-ADRDA诊断标准,“
27、临床很可能AD”（probable AD）的诊断： A+B、C、D或E中至少一（1+1标准） 核心证据（A）：早期、显著的情景记忆损害。包括以下特点： 1. 持续进展的的记忆损害，时间超过6个月（时间标准）； 2. 客观检测发现有情景记忆损害，包括延迟记忆受损，且经线索或多选提示改善不明显（表明记忆的性质和损害的模式）； 3. 情景记忆损害可在AD早期或进展阶段单有或合并其他认知损害（表明记忆损害可以有规律，也可以有一定的变异）。,2007 NINCDS-ADRDA诊断标准,probable AD：A+B、C、D或E中至少一 支持证据： B：存在内侧颞叶萎缩 MRI定性或定量分析显示海马、内嗅
28、区、杏仁核结构的萎缩（根据年龄匹配的正常人群对照）。 C：异常的CSF标志物 1.A1-42含量降低和（或）Tau蛋白和（或）过磷酸化Tau升高； 2.其他可能被证实的标志物。 D：PET等分子神经影像学提示特定脑区代谢异常 1.双侧颞顶皮质糖代谢下降； 2.其他分子标志物PIB或FDDNP等； E：家族遗传性基因异常 21号染色体（APP）、14号（早老素1）或1号（早老素2）等。,2007 NINCDS-ADRDA诊断标准,排除性证据 病史 1.突发局灶性神经功能缺损； 2.早期出现步态异常、癫痫发作、行为异常等。 临床表现 1.局灶定位特征包括偏瘫、感觉障碍、视力（野）损害等； 2.早期
29、椎体外系表现。 可以解释记忆障碍及相关症状的其他疾病 1.非AD痴呆、抑郁、脑血管病、中毒及代谢性疾病等； 2.癫痫、脑炎、脑血管病等导致海马、内侧颞叶的异常改变。,2007 NINCDS-ADRDA诊断标准,确诊的AD 临床支持+病理学符合NIA-Reagan标准； 临床支持+遗传学有染色体1、14或21号突变。,鉴别诊断,1.轻度认知障碍（MCI）：一般仅有记忆力障碍，无其他认知功能障碍。 2.抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。 3.其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、额颞叶痴呆等。,血管性痴呆 （vascular dementia, VaD）,1.定义 脑血
30、管疾病所致的智能及认知功能障碍临床综合征。 2.诊断标准： 痴呆多伴有脑血管事件突然发生，表现为认知功能障碍和抑郁等情绪改变。 病情呈阶段式加重。 局灶性神经功能缺损的定位体征。 CT或MRI检查证实存在多发性脑缺血病变。,鉴别诊断,额颞叶痴呆 (frontotemporal dementia，FTD),额颞叶痴呆指中老年患者缓慢出现人格改变、言语障碍及行为异常，神经影像学显示额颞叶萎缩，而病理检查未发现Pick小体及Pick细胞的痴呆综合征。,鉴别诊断,AD-治疗,生活护理 非药物治疗 药物治疗 支持治疗,药物治疗,胆碱酯酶抑制剂 美金刚 脑血循环改善剂 脑能量代谢激活剂 钙离子拮抗剂 神经
31、营养因子,抗氧化剂 非甾体类抗炎药 雌激素 他汀类药物 -淀粉样蛋白疫苗 中医药如银杏提取物,胆碱酯酶抑制剂（AchE-I）,他克林(tacrine) 安理申(aricept) 艾斯能(exelon) 加兰他敏(galantamine) 石衫碱甲(huperzine A),脑血流减少和代谢降低是AD重要的病理生 理改变。 吡咯烷酮衍生物（如吡拉西坦、茴拉西坦 等） 麦角碱类（如海得琴、尼麦角林） 银杏叶提取物制剂（金纳多、达纳康等） 都可喜、钙离子拮抗剂 （尼莫地平）,改善脑循环和脑代谢, 抗氧化剂：维生素E、丙炔苯丙胺和拉扎 贝胺有可能延缓AD的病情进展 兴奋性氨基酸受体拮抗剂：美金刚 （m
32、emantine) 神经生长因子（NGF） 雌激素替代疗法 非甾体类抗炎药 A疫苗免疫可能是AD治疗的发展方向,神经保护性治疗, 抗抑郁药物：5-HT再摄取抑制剂，如氟西 汀、帕罗西汀、舍曲林等； 抗精神病药物：利培酮、奥氮平等； 用药原则：低剂量起始；缓慢增量；增量间 隔时间稍长；用最小有效剂量； 治疗个体化；药物间相互作用。,控制精神症状治疗,支持治疗,重度患者自身生活能力减退，常导致营养不良、肺部感染、泌尿系感染、压疮等并发症，应加强支持治疗和对症治疗。,预 后,AD病程通常持续5-10年或以上 常死于肺部感染、褥疮等并发症。,William Utermohlens Self-Portraits Chronicling the Descent into Alzheimers,William Utermohlens Self-Portraits Chronicling the Descent into Alzheimers,与痴呆作战，所有人都应是战士！,Thanks !,
