1、 辅助生殖技术的安全性辅助生殖技术的安全性自1988年我国首例体外受精与胚胎移植技术(IVF-ET）婴儿、1992年首例单精子卵母细胞浆内注射技术(ICSI-ET)婴儿及2000年首例胚胎植入前遗传学诊断技术(PGD)婴儿诞生至今,我国生殖医学经历了从无到有、从少到多的发展。A R T 技术的发展和进步对人类的健康生殖己做出了巨大的贡献。常规体外受精（常规体外受精（IVF）卵胞浆内单精子显微注射（卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）冻融胚胎移植冻融胚胎移植（FET）卵母细胞体外成熟（卵母细胞体外成熟（IVM）胚胎植入前遗传学诊断胚胎植入前遗传学诊断（PGD）197820121例例400万万不孕症
2、的发病率有逐渐增高的趋势全世界已有超过400万试管婴儿发达国家：ART新生儿约占出生人口的13%ICMART,Hum Reprod,2009Lawrence N et al.,Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.,2010ARTART所带来的安全性问题所带来的安全性问题作为一项医疗技术,辅助生殖难以避免有诸多医源性的问题,同时也因其特点涉及更深刻的伦理及社会问题。辅助生殖技术(ART)过程中人为地促排卵和穿刺取卵可能影响到卵巢的激素分泌及卵巢结构的改变。其短期并发症是比较直观且相对容易评估的,常见的包括多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征（OHSS)、早中期流产、异位
3、妊娠等。ARTART短期并发症短期并发症-母亲的健康问题母亲的健康问题多胎妊娠多胎妊娠OHSS流产流产血栓血栓异位妊娠异位妊娠卵巢蒂扭转卵巢蒂扭转盆腔出血盆腔出血盆腔感染盆腔感染尿潴留尿潴留脏器损伤脏器损伤ART-ART-多胎妊娠多胎妊娠由于辅助生殖技术期望获得较高的妊娠率，一般会根据年龄 移植2-3个胚胎，引起多胚胎种植；辅助孵化技术应用，使得单卵双胎发生率增加；体外培养环境使胚胎内细胞团分离概率增加；以及胚胎培养技术提高，种植率增加，导致辅助生殖技术多胎率远远高于自然妊娠。自然双胎妊娠发生率为1/90，三胎妊娠发生率为1/8100；而辅助生殖技术双胎妊娠发生率为20%30%，三胎妊娠发生率
4、为0.1%5.0%。众所周知，多胎妊娠是一种高危妊娠，其母婴并发症远高于单胎妊娠，因此，当多胎妊娠发生后，多于妊娠12周前施行减胎术。ART-ART-OHSSOHSS指由于卵巢接受促性腺激素（Gn）刺激后产生的，以腹水、胸水、卵巢增大、血容量降低、血液浓缩、少尿为表现的综合征。该综合征多由促排卵治疗引发，多为医源性疾病。在超促排卵周期，其发生率约5%8%，重度卵巢过度刺激综合征（OHSS）约占2%，自然排卵周期发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）极为少见。卵巢过度刺激综合征（卵巢过度刺激综合征（OHSSOHSS）高危因素：）高危因素：（1）年轻、体重指数低的患者；（2）多囊卵巢疾病（polycy
5、stic ovary disease，PCOD）患者；（3）高胰岛素血症患者；（4）使用高剂量FSH（重组和尿源性无差异）；（5）应用Gn释放激素激动剂（GnRHa）降调节；（6）应用hCG黄体支持。OHSSOHSS的预防及治疗的预防及治疗由于目前缺乏针对性强的有效治疗方法，预防远较治疗更为最要。1.对有OHSS倾向的病人应调整超促排卵方案；2.可疑发生严重OHSS者应在促排卵早期取消本周期或在诱发排卵时减少HCG的用量或改用GnRHa;3.黄体支持少用HCG，多用黄体酮替代；4.coasting法；5.提前取卵；取卵时尽可能取尽所有的卵泡；6.在发生OHSS的周期应取消胚胎移植，冷冻所有胚胎
6、。ARTART远期并发症远期并发症-子代的健康问题子代的健康问题由于监测体系的不健全及追踪周期长等原因,ART 子、母代的远期安全性一直未得到准确的评估及应 有的重视,特别是子代的生长发育、遗传疾病的发生等。出生缺陷出生缺陷未能达成一致的结论未能达成一致的结论生长发育生长发育智力行为智力行为心理健康心理健康 ART ART的遗传安全性的遗传安全性由于ART过程中干预时间和措施的特殊性,ART 与生殖遗传具有密不可分的联系。大量流行病学调查研究发现,ART子代不良健康风险增加,且罕见遗传病和表观遗传疾病发生率增加。因此ART的遗传安全性问题已经日益引起人们的广泛关注。ART对生殖遗传的可能影响因
7、素包括遗传学背景和ART 实验室操作本身。遗传学背景遗传学背景接受ART 治疗的不孕夫妇往往存在高龄、生殖系统疾病、遗传病等不良遗传学背景。生育年龄,特别是母亲的年龄是子代遗传安全性的 最关键影响因素,也是不孕夫妇借助A R T 生殖的重要原因之一。生殖系统疾病包括多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症和卵巢早衰等女性生殖系统疾病;男性少弱畸精症、无精症等。遗传病包括性连锁疾病、常染色体异常、单基因疾病等。一方面,遗传病是导致不孕不育或有遗传缺陷子代出生的原因之一;另一方面,也是ART 的重要衍生技术植入前遗传学诊断技术(P G D)应用的基础。ARTART操作操作在A R T 本身操作安
8、全性方面,超促排卵、配子体外成熟、胚胎体外培养、显微操作、胚胎冻融等干 预均有可能对配子和胚胎的发育造成影响。目前已有多量的文献研究报道和实验室研究工作 证实ART操作可能从遗传和表观遗传方面对配子和 胚胎的发育进行干扰。正确的甲基化模式在最终成熟排卵前建立和完成超排卵（COH）、体外成熟（IVM）均可能导致卵细胞甲基化异常精原细胞分化发育的早期就已建立正确的甲基化模式成熟精子的甲基化状态不易受外界因素的影响少精子症患者精子细胞可出现印记基因甲基化异常包含父系及母系等位基因甲基化异常可能包括两方面原因：（1）体外培养：营养成分、温度及pH值波动等（2）经配子“传递”：携带异常印记的配子将甲基化
9、错误“传递”到胚胎卵细胞、胚胎正处于甲基化印记易于变化的敏感时期卵细胞、胚胎正处于甲基化印记易于变化的敏感时期Chen S.L.et al.,Fertil Steril,2010v经ART出生的BWS、AS、SRS 患者，其印记基因印记基因甲基化缺陷的比例显著高于自然妊娠患者80%80%30%30%55%55%Beckwith-Wiedemann 综合征综合征（BWS）Angelman 综合征综合征(AS)Silver-Russell 综合征综合征(SRS)D.D.Description of the contentsART出生儿中表遗传缺陷疾病的发生率有所增加，但其绝对发病率依然较低。All
10、en C et al.,BJOG,2005 印记缺陷发生率较低1：12,000，对ART出生儿的常规筛查并不可取，尚需大样本量的研究确定ART与印记缺陷之间存在的真正的关系。Manipalviratn S et al.,Fertil Steril,2009ARTART子代与自然妊娠（子代与自然妊娠（NCNC）子代临床资料分析）子代临床资料分析大量调查数据显示:ART 子代与NC 子代(6 个月 12 岁)在生长发育包括体重、身高、头围上没有明显的差异;PGD 子代与NC子代(3 个月到4 岁)在生长发育上也没有发现明显差异。瑞典对2001 年到2007年出生的15570例 IVF 单胎与568
11、915例 NC单胎进行比较，排除出生 年龄、父母年龄、胎产次、吸烟等因素影响，研 究结果示:在心血管畸形、肢复位缺陷、神经管 缺陷、食管闭锁等方面上IVF 子代发生风险较NC 子代增高。有研究对299 例IVF 子代与588 例NC子代，年龄层包括12 个月、18 个月、2 岁、3 岁，两者在神经运动发展方面没有发现差异。由5 个欧洲国家合作，收集了5 岁的ART儿童，其中ICSI 511 例、IVF 424 例、NC 488 例，发现这三者在认知与运动发展评估之间并没有差异。由多个欧洲国家合作的一项研究，比较了4 5 岁的436 例IVF、540 例ICSI 及542 例NC，三者在心理发育
12、（如父母压力、婚姻问题、感情及行为问题）上没有明显差异。另一项研究，跟踪4 8 岁IVF 儿童到12 岁，在 精神、行为学问题上未发现异常;相反，IVF 子代的母亲与NC 子代的母亲相比有着更少的压 力。总结总结由于受各种条件的限制及方法学上的一些缺陷，在生长发育、体格健康、神经发育学、先天性出生缺陷等方面仍存在着较多争议。目前，对ART 子代的研究也只限于较小的年龄，高血压、糖尿病及其它心血管疾病一般是在成年后出现，一些疾病特别是大部分癌症，也都是在中老年时期发生，所以长期跟踪随访成为必要。在ART过程中根据患者情况选择个性化方案，在治疗过程中密切监测，紧密随访是我们工作的基本原则。我们也必须进一步重视和研究A R T 对生殖遗传/表观遗传规律的影响,提高技术水平,在A R T 为人类解决不孕问题的同时,重视生殖健康,提高人口素质。
