1、白血病治疗的新进展白血病治疗的新进展卫星会卫星会第11届欧洲血液学协会年会Supported by an unrestricted educational grant from Ortho Biotech,a division of Janssen-Cilag清髓性化疗后自体造血干细胞移植可以改清髓性化疗后自体造血干细胞移植可以改变变AML患者的不良预后患者的不良预后研究背景研究背景lFLT3突变型，突变型，特别是活化的特别是活化的FLT3突变型已经成为突变型已经成为预示预示AML患者患者CR后复发的重要预测因素，后复发的重要预测因素，l此类患者中大多数表现为正常核型。此类患者中大多数表现为正
2、常核型。l 分析分析FLT3突变对突变对AML预后的影响，预后的影响，意大利的意大利的Ferrara等进行了一项研究，等进行了一项研究，研究设计研究设计l73例正常核型的例正常核型的AML患者入组患者入组l44例男性，例男性，29例女性，例女性，中位年龄中位年龄54岁，岁，l16例（例（22）检测到）检测到FLT3突变，突变，研究设计研究设计l年龄年龄60岁的患者岁的患者诱导方案诱导方案:ciFLA（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷）（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷）巩固方案巩固方案ciFLA（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷）（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷）研究设计研究设计lCR1期接受外周血造血干细胞动员，
3、期接受外周血造血干细胞动员，随后接受随后接受自体造血干细胞移植。自体造血干细胞移植。l预处理方案预处理方案:56例患者预处理方案例患者预处理方案:连续连续4天输注去甲氧柔红天输注去甲氧柔红霉素白消安，霉素白消安，若年龄若年龄60的患者预处理方案的患者预处理方案:连续连续3天输注去甲天输注去甲氧柔红霉素白消安，氧柔红霉素白消安，其余其余17例患者用经典的例患者用经典的Bu-Cy预处理方案预处理方案结果结果l伴有伴有FLT3突变的患者外周血白细胞计数、血清突变的患者外周血白细胞计数、血清LDH水平、外周血和骨髓幼稚细胞百分比均较无突水平、外周血和骨髓幼稚细胞百分比均较无突变的患者显著高，变的患者显
4、著高，l但移植后两组但移植后两组OS和和DFS无显著差异。无显著差异。l结论：结论：清髓性化疗自体造血干细胞移植可以克清髓性化疗自体造血干细胞移植可以克服服FLT3突变对突变对AML预后预后 的不良影响的不良影响氟达拉滨氟达拉滨+阿糖胞苷阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素治疗年轻初治去甲氧柔红霉素治疗年轻初治AML有效且较安全有效且较安全 研究背景研究背景l氟达拉滨氟达拉滨+阿糖胞苷阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素方案是一种去甲氧柔红霉素方案是一种有效且耐受性良好的治疗有效且耐受性良好的治疗AML的诱导方案。的诱导方案。l美国美国Lonial等的研究，等的研究，比较了比较了FLAI与与ICE方案治方案治疗疗AM
5、L的疗效与安全性的疗效与安全性研究设计研究设计l112例年龄例年龄0.5*109/L的平均时间为的平均时间为20天；血天；血小板计数小板计数 20*109/L的平均时间是的平均时间是23天。天。l在粒细胞缺乏期，在粒细胞缺乏期，25例患者发生脓毒血症（例患者发生脓毒血症（33.7），发热性粒细胞减少持续时间平均为），发热性粒细胞减少持续时间平均为7天。天。l最常见的非血液学毒性是黏膜眼炎和血清胆红素最常见的非血液学毒性是黏膜眼炎和血清胆红素升高。升高。结论结论l在在36例有效的患者中，例有效的患者中，DFS和和OS分别为分别为10个月和个月和12个月，个月，l达到达到CR后，后，21例患者接受
6、了例患者接受了allo-SCT,4例接受自例接受自体移植。体移植。21例接受例接受all-SCT的患者的患者DFS为为18个月。个月。l结论表明，结论表明，FLAG-IDA是一种耐受性好，有效的治是一种耐受性好，有效的治疗难治性和复发的疗难治性和复发的AML患者的二线方案，其毒性患者的二线方案，其毒性可以耐受，能使大多数患者接受进一步治疗，包括可以耐受，能使大多数患者接受进一步治疗，包括造血干细胞移植。造血干细胞移植。老年老年AML应选择强烈化疗还是维持治疗应选择强烈化疗还是维持治疗研究背景研究背景l目前老年急性粒细胞白血病（目前老年急性粒细胞白血病（AML）患者的治疗）患者的治疗仍有争议，仍
7、有争议，l大量研究已经证实了在这部分患者中进行强烈化疗大量研究已经证实了在这部分患者中进行强烈化疗的好处。的好处。l意大利意大利Mettivier等的研究，评价强烈化疗和维持等的研究，评价强烈化疗和维持治疗对治疗对65岁以上老年岁以上老年AML患者生存的影响。患者生存的影响。研究设计研究设计l2001年年6月至月至2006年年1月，共收治月，共收治54例例AML患患者，者，l男性男性30例，女性例，女性24例，中位年龄例，中位年龄73岁。岁。l27例（平均例（平均71岁）接受了强烈化疗（如岁）接受了强烈化疗（如FLAG和和MICE方案）方案）l27例（平均例（平均78.5岁）接受了维持治疗（如
8、小计岁）接受了维持治疗（如小计量阿糖胞苷和或支持治疗）。量阿糖胞苷和或支持治疗）。结果结果l强烈化疗组中有强烈化疗组中有12例患者（例患者（45）获得完全缓）获得完全缓解（解（CR），），l中位无事件生存期（中位无事件生存期（EFS）和总生存期（）和总生存期（OS）分别为分别为4.47个月和个月和7.15个月，个月，l治疗相关死亡率为治疗相关死亡率为25；结果结果l维持治疗组中有维持治疗组中有8例患者（例患者（30）获得）获得CR，lEFS和和OS分别为分别为4.22个月和个月和4.94个月。个月。l结果表明，强烈化疗组患者的结果表明，强烈化疗组患者的CR率较高，但率较高，但OS和和EFS与维
9、持治疗组无统计学差异（与维持治疗组无统计学差异（P0.7）研究结论研究结论l作者认为：强烈化疗不能改善老年作者认为：强烈化疗不能改善老年AML患者的生患者的生存，需要有新的治疗策略来提高这部分患者的存，需要有新的治疗策略来提高这部分患者的EFS和和OS，l如抗如抗CD33单抗用于这种预后不良疾病的治疗，单抗用于这种预后不良疾病的治疗，特特别是在强烈化疗或小剂量化疗后获得别是在强烈化疗或小剂量化疗后获得CR患者的维患者的维持治疗中持治疗中IRIS期研究随访期研究随访5年的最新数据年的最新数据伊马替尼的优越性伊马替尼的优越性主要表现在：主要表现在：1、伊马替尼、伊马替尼400mg/d作为一线治疗，
10、作为一线治疗，5年总生存率年总生存率为为89。2、去除与、去除与CML无关的死亡和移植相关的死亡后，无关的死亡和移植相关的死亡后，5年总生存率达年总生存率达95（干扰素治疗和进行相合的同胞供者的造血干细胞（干扰素治疗和进行相合的同胞供者的造血干细胞移植患者移植患者5年生存率分别为年生存率分别为57和和60）。）。3、4的患者因伊马替尼相关不良反应而停药，的患者因伊马替尼相关不良反应而停药，3/4级毒性反应的发生率随着时间推移而降低。级毒性反应的发生率随着时间推移而降低。伊马替尼的优越性伊马替尼的优越性主要表现在：主要表现在：4、患者生存状况与细胞遗传学合分子生物学反应的、患者生存状况与细胞遗传
11、学合分子生物学反应的程度有关，而与反应出现的时间无关。患者的疗效程度有关，而与反应出现的时间无关。患者的疗效反应可能出现较晚，但同样可以持久。反应可能出现较晚，但同样可以持久。5、伊马替尼作为一线治疗后，疾病进入加速期或急、伊马替尼作为一线治疗后，疾病进入加速期或急变的比率随着治疗期的延长而降低，治疗变的比率随着治疗期的延长而降低，治疗5年时，年时，这一比例已经降至不足这一比例已经降至不足1（表（表1）。）。伊马替尼作为伊马替尼作为CML治疗的一线药物治疗的一线药物年年全部事件全部事件AP/BC第第1年年3.31.5第第2年年7.52.8第第3年年4.81.6第第4年年1.50.9第第5年年0
12、.90.6巩固和维持治疗中使用美罗华可以延巩固和维持治疗中使用美罗华可以延长长ZAP-70阳性和阴性的慢性淋巴细胞阳性和阴性的慢性淋巴细胞白血病（白血病（CLL）的持续反应时间）的持续反应时间G Del Poeta,1 MI Del Principe,1 P Niscola,1 L Maurillo,1 A Venditti,1 F Buccisano,1 MA Irno Consalvo,1 C Mazzone,1 R Marini,1 G Suppo,1 A Zucchetto,2 F Luciano,1 D Piccioni,1 V Gattei,2 F Lo Coco,1 P de F
13、abritiis,1 and S Amadori1 1Dept.of Hematology,University“Tor Vergata”,Rome,Italy;2Clinical and Experimental Hematology Research Unit,CRO,IRCCS,Aviano(PN),Italy背景背景lR+化疗可以减少肿瘤负荷到最小残余疾病（化疗可以减少肿瘤负荷到最小残余疾病（MRD）水平，从而改善）水平，从而改善CLL患者预后患者预后(Schulz et al.,2002;Keating et al.,2003)l福达华联合美罗华续贯治疗可以提高有症状的初治福达华联合
14、美罗华续贯治疗可以提高有症状的初治CLL患者的缓解率患者的缓解率并延长治疗反应时间并延长治疗反应时间(Del Poeta et al.,2005)l生物学参数分析，有助于对疗效差异作出解释生物学参数分析，有助于对疗效差异作出解释,而不受治疗影响而不受治疗影响 风险分层评估模型应包含相应的免疫学和细胞遗传学特征风险分层评估模型应包含相应的免疫学和细胞遗传学特征l无无VH基因突变和基因突变和ZAP-70蛋白高表达预示治疗反应率低，长期生存时间蛋白高表达预示治疗反应率低，长期生存时间短短(Damle et al.,1999;Hamblin et al.,1999;Crespo et al.,2003
15、;Rassenti et al.,2004;Del Principe et al.,2006)Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)福达华联合美罗华治疗初治福达华联合美罗华治疗初治CLL：目标：目标l福达华联合美罗华续贯治疗有症状的初治福达华联合美罗华续贯治疗有症状的初治CLL II 期研究期研究l大约有大约有1/3的患者接受了美罗华的维持的患者接受了美罗华的维持/巩固治疗巩固治疗l目标目标 判断缓解率判断缓解率(OR)、无疾病进展（、无疾病进展（PFS）和长期生存（）和长期生存（OS）判断进行维持判断进行维持/巩固治疗是否可以延
16、长反应时间巩固治疗是否可以延长反应时间 评估评估ZAP-70蛋白表达对患者治疗结果的影响蛋白表达对患者治疗结果的影响Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)福达华联合罗华治疗初治的福达华联合罗华治疗初治的CLL：方案：方案CR,PR 或或 SD的患者的患者福达华福达华 25mg/m2周周30 天天(间隔间隔 21150)1 5 9 13 17 21 1 2 3 4 周周诱导治疗阶段诱导治疗阶段巩固巩固/维持治疗阶段维持治疗阶段 治疗后，治疗后，16名患者骨髓中名患者骨髓中CD5+,CD19+,CD79b-细胞细胞1%在治疗后的在治疗
17、后的6个月内，个月内，10名患者的外周血淋巴细胞名患者的外周血淋巴细胞CD5+,CD19+,CD79b-1000/l 美罗华美罗华 375mg/m2美罗华美罗华 375mg/m2 1 2 3 4 月月美罗华美罗华 150mg/m2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12月月巩固治疗巩固治疗维持治疗维持治疗 随后治疗随后治疗Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)患者特征患者特征(n=72*)特征特征男性男性/女性女性37/35中位年龄中位年龄 区间区间60 3774修正的修正的Rai分期分期1(%)94WHO一般状态一
18、般状态1(%)97B-症状症状(%)31首次诊断后的时间首次诊断后的时间 1 年年(%)25 年年(%)5 年年(%)295021骨髓浸润类型骨髓浸润类型 结节结节(%)混合混合(%)弥散弥散(%)81769*2名患者使用过福达华，使用美罗华前因疾病进展而死亡名患者使用过福达华，使用美罗华前因疾病进展而死亡Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)材料和方法材料和方法lZAP-70蛋白蛋白TK通过多色流式细胞学方法检测通过多色流式细胞学方法检测l20%作为作为 ZAP-70阳性的截点阳性的截点l在骨髓中检测到在骨髓中检测到 1%CD1
19、9+,CD5+,CD79b-CLL 细胞作为细胞作为MRD 阳性的阈值阳性的阈值MRD flow analysis after chemotherapy with fludarabine CD19+CD5+CD79b-=0.6%02565127681024Baldassari A.postCHT.002FSC-Height-101010101001234Baldassari A.postCHT.002CD19 PerCP-101010101001234Baldassari A.postCHT.002CD79b FITC-101010101001234Baldassari A.postCHT.0
20、02CD79b FITC-101010101001234Baldassari A.postCHT.002CD79b FITC-101010101001234Baldassari A.postCHT.002CD19 PerCP-101010101001234Baldassari A.postCH T.002CD 20 PE-Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)毒性毒性(WHO)1级级(n)2级级(n)3级级(n)4级级(n)发热发热/寒战寒战52 贫血贫血3 中性粒细胞减少中性粒细胞减少862116血小板减少血小板减少32 2 2
21、感染感染 单纯疱疹单纯疱疹 带状疱疹带状疱疹 肺炎肺炎 急性肝炎急性肝炎7 4 3 1Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)治疗反应治疗反应(n=70;NCI 标准标准)020406080100CRPRNR患者患者(%)Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)无进展生存和总的生存率无进展生存和总的生存率:所有患者所有患者无进展生存无进展生存 治疗月份治疗月份持续反应率持续反应率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860725
22、年年71%总的生存总的生存 治疗月份治疗月份累积均分生存率累积均分生存率012243648607284966年年89%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)有有ZAP-70 表达与巩固表达与巩固/维持治疗反应时间和无疾病维持治疗反应时间和无疾病进展：所有的患者进展：所有的患者巩固巩固/维持治疗的持续时间维持治疗的持续时间 有有ZAP-70的无疾病进展生存时间的无疾病进展生存时间 无巩固无巩固/维持治疗维持治疗巩固巩固/维持治疗维持治疗p=0.0287%54%p=0.
23、000236%95%诱导治疗的月份诱导治疗的月份持续反应率持续反应率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00122436486072 诱导治疗的月份诱导治疗的月份累计均分生存率累计均分生存率01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ZAP-70ZAP-70+巩固巩固/维持治疗的反应时间和维持治疗的反应时间和ZAP-70表达表达ZAP-70患者的巩固患者的巩固/维持治疗的反应时间维持治疗的反应时间(n=26)ZAP-70+患者的巩固患者的巩固/维持治疗的反应时间维持治疗的反应时间(n=35)p=0.0267%100%p
24、=0.0267%0%诱导治疗月份诱导治疗月份持续反应率持续反应率0122436486072诱导治疗月份诱导治疗月份01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ZAP-70ZAP-70+持续反应率持续反应率Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)No consolidation/maintenanceConsolidation/maintenanceDuration of response within the conso
25、lidation/maintenance treated and ZAP-70+subsets of patientsDuration of response by ZAP-70 in consolidation/maintenance treated patients(n=26)Duration of response by consolidation/maintenance in ZAP-70+patients(n=35)p=0.0267%100%p=0.0267%0%Months from induction treatmentRate with continuing response0
26、122436486072Months from induction treatment01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ZAP-70ZAP-70+Rate with continuing responseDel Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)No consolidation/maintenanceConsolidation/maintenance结论结论l化疗联合美罗华可以提高化疗联合美罗华可以提高B-CLL患者诱导缓解率患者诱导缓解率l在巩固在巩固/维持治疗中使用美罗华作用明显维持治疗中使用美罗华作用明显 延长反应时间和避免早期复发延长反应时间和避免早期复发 提高临床疗效，尤其在其他预后差提高临床疗效，尤其在其他预后差(ZAP-70+)的患者的患者Del Poeta G,et al.Haematologica 2006(Abstract 1037)谢 谢
