1、脑转移的最新治疗进展脑转移的最新治疗进展?脑转移瘤是成人颅内肿瘤最常见的肿瘤?发病率比原发肿瘤高10倍?中枢神经系统以外的肿瘤发生播散，累及脑组织，形成转移概述?2040%出现脑转移?肺癌1864%、乳癌221%、黑色素瘤316%、肾癌7%、结肠癌211%等?多种因素导致脑转移发病率1.诊断技术提高2.系统化疗后生存率提高?肺癌发病率?肺癌脑转移?脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。概述肺癌脑转移?-出现在肺癌原发灶发现之前?-肺癌原发灶同时发现?-发现之后?近来报道，约81%的肺癌脑转移发生在肺癌诊断后，其中位数为17个月概述?非小细胞肺癌 脑转移的发生率约 20-40%
2、，高到低：腺癌大细胞未分化癌鳞癌?肺小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率 10%，诊疗过程中为40-50%，存活2年以上的患者脑转移达80%。概况?脑转移自然病程1-2个月；单纯化疗为2.5-3个月,全脑照射4-6月?脑转移是原发瘤治疗失败的常见原因。脑转移途径和部位?最常见途径-动脉循环的血源性转移。?脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血流变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位。?脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约 80%的脑转移位于大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。脑转移途径和部位?脑转移可单发也可多发?单发脑转移：单个病灶、其他部位无转移?肺癌脑转移则以
3、多发常见?CT：单发多见约53%，多发47%?MRI：单发脑转移仅占 2533%而多发为 6675%，建议增强扫描临床表现?2/3有神经症状?先于肺癌出现?同时出现?肺癌后出现?原发瘤患者有新的神经症状，高度怀疑临床表现?无特异性?渐进或急性发病?四大症状：头疼（50%）、局灶性肌无力（20%-40%）、认知障碍（1/3）、癫痫（10%首发，40%）?其次：步态、言语、视力障碍等诊断?肿瘤病史及单发或多发脑部病灶?手段-强化MRI。优于强化CT及平扫MRI,增强MRI平扫MRI,CT 20%?强化MRI后仍有疑问-活检是唯一可靠手段诊断?影像表现：灰白质交界处病变，边界不规则，肿瘤较小伴大片水
4、肿?MRI:T1像显示低于正常脑组织信号T2加权像显示水肿，表现高信号?小于5mm病变，位于颞叶或在皮质和皮层下区域或与较大病灶相邻诊断?鉴别诊断?原发脑肿瘤（良或恶性）?脑脓肿?脑梗塞或脑出血?增强MRI鉴别edematumorT1WT2WFLAIRC+T1W?MMT1WC+T1W治疗?手术治疗?立体定向放疗?全脑放射治疗?化学治疗?同步放化疗的应用手术治疗?考虑病人PS、病理分类、转移瘤的位置与数量?最适当的治疗手段仍有争议?单纯全脑照射和手术加全脑照射比较?原发瘤-影响术后生存的重要因素?70%-全身恶化而非中枢系统?术前检查-CT，ECT，Marker。?手术适应症:?原发灶已得到控制
5、，颅内为单发转移灶，全身状态尚好及年轻患者（KPS70）。预计生存?4个月。?选择：肿瘤位于手术可切除的部位单个转移瘤?不宜手术：脑深部及重要功能区如丘脑、基底节、脑干等?疗效较明确.?疗效:生存期10-14月?脑转移瘤预后分级标准（recursiveRPA）partitioning analysisRPA I级：65岁，KPS70，原发灶控制，无颅外M;?RPA II级：原发灶控制不理想，有颅外M 或KPS70等不符I，III条件?RPA III级：KPS 70?杀灭手术部位残存癌细胞?其它微小转移灶?延长生命表一表一 单发脑转移的单纯放疗与放疗单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的随机研究（中
6、手术的随机研究（中位生存期）位生存期）作者病历数单纯放疗(周数)手术合并放疗(周数)Patchell et al 48 15 40Vecht et al 65 26 43Mintz et al 84 27 24表二单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的非随机研究（中位生存期）作者病例数单纯放疗(周数)手术+放疗(周数)Famell et al 81 36 45 Sause et al 80 29 67Smalley et al 121（完全切除）Smalley et al 28(不完全切除)36 6813 57?单发脑转移灶的单纯全脑照射和手术加全脑照射的随机分组研究，对 生存率、中枢神经系统的控
7、制率、肿瘤进展的类型及生存质量的比较，结果显示后者明显优于前者。?一组回顾性研究结果:?术后观察组与术后放疗组比较:两者的复发率分别为:85%与21%.中位生存期分别为11.5与21月.JCO 19:2074-2083,2001Table,WBRT with or without surgery:randomized trialsauthervarialnMS,wkLength of functional independence,wkCNS death rate,%Local recurrence at initial site,%WBRT23158505231261533NRWBRT+Su
8、rg254038292032433335NRP-valuePatchell,etal0.010.0050.26 5mm。急性出血，边界不清。病变严重水肿，伴颅高压。有囊性变原发未控的多发脑转移立体定向治疗?总疗效:局部控制率73-98%?Flickinger等(94年):剂量17.5Gy,局控率85%?Shiau等:剂量18Gy,1年局控77-90%立体定向治疗?尸检多发脑转移发生率高?单一病灶,应视为有多发微小灶?放射外科+全脑照射:局控率?多发脑转移灶潜在复发合并WBRT的理由?立体定向放疗和全脑照射的联合应用仍在进一步研究中?Kondziolka等及Pirzkall等认为SRS的剂量应达
9、15或16Gy后，联合全脑放射,1ys60-80%?70例单发脑转移，WBRT，SRS，WBRT+SRS，3组结果：SRS and WBRT+SRS 比WBRT生存期长。WBRT+SRS比WBRTnew m 时间间隔延长INT J Cancer，2000，90（1）Tabl.Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(1)authorLocal control%SRSSchoggl95Surg83Median survivalSRS12Surg9%receiving WBRTSR
10、S100Surg100Patients/metastasses,nSRS67/67Surg66/66bindalONeilPatchell,1990Patchell,1998Noordijk6110092428090NR7.516.471668210031/NR23/2362/NR74/7425/2549/4956%(1 y)62%(1 y)9610121010032/32Tabl.Comparison of survival and local control using Surg versus SRS in select trials(2)authorLocal control%SRSMi
11、ntzJosephKondziolkaAlexanderFlickingerAndrews9492898582(1y)SurgNR7119.4116.5Median survivalSRSSurg68310010056100%receiving WBRTSRSSurg100120/18013/NR248/421116/11675/NRPatients/metastasses,nSRSSurg41/41Table.Results of the RTOG 95-08 randomized trial of WBRT or without SRS in patient with 1 to 3 bra
12、in metastasesvarialMS,moMS single metastasis,mo WBRT6.54.9WBRT+SRS5.76.5P value0.130.04MS RPA class I,moMS squamous or NSCLC history,moStable KPS at 6 mo,%9.63.92711.65.9430.00010.010.03rate of neurologic death,%Local control of treated lesions at 1 y,%Grade 3 acute toxicity,%3171028822NS0.01NSGrade
13、 4 acute toxicity,%Grade 3 late toxicity,%Grade 4 late toxicity,%021133NSNSNSTable.SRS with or without WBRTauthorWBRTChidel,2000Sneed,2002Sneed,1999PirzkallChitapanaruxnyes5830143780No782686215841NAMedian survival,moyes6.48.611.1No10.5+8.211.35.510NALocal control,%yes80NR799276No52(2y)+NR71(1y)NA:no
14、t applicable;NR:not reported;+:p0.05Table.SRS with or without WBRTauthorIntracranial control%yes60(2y)NR63NRNoElsewhere brain recurrence%yesNo52+NR50+NRNRRequired salvage Required therapy%WBRT for salvage%yesNR719NRNANoNR3740+NR51noNR2426NR29WBRTChidel,2000Sneed,2002Sneed,1999Pirzkall34+26(2y)NR42+N
15、R33(1y)NR28NRNAChitapanaruNAxNA:not applicable;NR:not reported;+:p0.05立体定向治疗存在问题:1.2.3.颅外转移灶及原发灶控制治疗野外新灶出现治疗费用高?结论?SRS is a useful tool in treatment of BM?For a single BM,RTOG95-08 trial demonstrates animprovement in median survival with SRS+WBRT.?SRS+WBRT improvement in KPS,local control anddecreas
16、ed use of stroids in select pts 13 BM.?TheappropriateSRSdosefollowingWBRTis20Gy2cm,18Gy 23cm,and15Gy in tumors morethan 3cm in size.全脑照射?是脑转移的主要治疗手段?目的:缓解神经症状和体征,延长生存期?有效率:70-90%全脑照射?RTOG的随机研究:40Gy/4w,40Gy/3w,30Gy/3w及30Gy/2w比较:治疗结果,疗效维持时间,及病情进展时间相仿方法?全脑照射：摆位、面罩固定、射野、?侧卧垂照与水平照射差异?整体挡铅?建议?不增加脑损伤前提，提高剂
17、量40GY，1516次单发灶或病变集中，局部加量，提高局部控制率Table.Radiologic response of brain metastase at 30 dayparameterComplete responsePartial responseStable diseaseProgressive diseaseNot evaluateWBRT(n=41)2(5)11(27)12(29)6(15)10(24)WBRT+TMZ(n=41)2(5)11(27)17(41)5(12)6(15)Table.Radiologic response of brain metastase at 90
18、 dayparameterWBRT(n=41)0(0)2(5)4(10)WBRT+TMZ(n=41)1(2)6(15)10(24)Complete responsePartial responseStable diseaseProgressive diseaseNot evaluate9(22)26(63)3(7)21(51)全脑照射?全脑照射+手术?全脑照射+r（x）刀?全脑照射+外照射补量或SRS补量Table.WBRT with or without surgery:randomized trialsautherPatchell et alvariablenWBRT23WBRT and
19、surgery25P valueMS,wkLength of functional independence,wkCNS death rate,%158504038290.010.0050.26Local recurrence at initial site,%Vecht,et alnMS,wkLength of functional independence,wkCNS death rate,%Local recurrence at initial site,%5231261533NR2032433335NR0.020.040.06Table.WBRT with or without sur
20、gery:randomized trialsauthervariableWBRTWBRT and surgery4124846NR0.240.980.30血浆药物浓度 40%,少数学者将其应用于肺癌脑转移的治疗。研究较少,病例少单药化疗?Postmus 的II期临床研究表明，单药 Vm26治疗后，颅内病灶的有效率为33%化疗周期数4周期，颅内病灶有效率为50%。?Schutte分析了22例脑转移病例，单药Topotecan平均联合化疗?多药化疗有效率:NSCLC 16-50%SCLC 30-85%,?常用方案:?Vm26+DDP,?IFO+DDP?CTX+DDP+阿霉素?近来MVP（MMC+D
21、DP+长春花减酰胺）方案有效率30%60%。?Paclitaxel+DDP?健择+DDP27%44%28%54%?PDD+VP16 BM from NSCLE（43Pts），PD7，CR+PR（30%）?P 100mg/m2（d1），E 100mg/m2（d1，3，5）?CR3（7%）PR10，NS15?MS 7months and 1year s 25%（Cancer，Vol 85，april1，1999）?联合化疗的有效率较单药提高了近20%?文献报道肺癌脑转移联合化疗的中位生存时间与全脑放射相仿?骨髓抑制等并发症也相应加大，需要很好的支持治疗同步放化疗?研究较少?有效率56-80%?中位
22、生存WBRT，CT?Furuse等33例NSCLC脑转移治疗,VDS+DDP+MMC 联合化疗2周期,给药第2天,全脑照射,DT40Gy/20f/4w,有效率76%,中位生存9.4月?根据：药代动力学显示脑转移瘤的病灶区 BBB部分/全部破坏秦教授研究-放疗增加BBB通透性化疗药物增敏协同作用同步放化疗?Postmus等一组EORTC 三期临床研究(Sclc脑转移)1.单药Vm26化疗与Vm26+WBRT2.Vm26:120mg/m2,1,3,5 天 给 药;合 并 放 疗 组DT30Gy/10f/2w3.两组有效率:21%,57%;中位生存3.2月及3.5月4.失败原因:颅外病变,单药Vm2
23、6不够5.副作用:骨髓抑制?每周给药一次，发挥Vm-26的放射增敏作用，探讨国人在同期放化疗中对化疗药物的耐受性，观察其毒性及临床可行性。?疗后一个月行增强MRI或增强CT扫描。?50mg/m2组 CR 1例，PR 8例，SD 3例。2例，PR1例，SD 1例无一例病变进?75mg/m2剂量组CR展。?所有病例于2-3月后再行检查，脑转移病变均有缩小。?肺癌脑转移采用全脑照射合并Vm-26的综合治疗是可行的?主要毒付反应为骨髓抑制?Vm-26最大耐受剂量为 75mg/m2，推荐 II期临床用药为50mg/m2?中华放射肿瘤杂志（2003年第4期）。展望?放疗:如何进行剂量分割及加速分割,放射增敏剂?神经外科和SRS适合者少,联合放和/或化疗?综合治疗:有效化疗药物,放射增敏剂,与全脑照射PCI?Meta-analysis：1000 pts（randomized）?-total survival gain 5%?R:50%and 25%（Seminars in Oncology Vol30，NO1，2003）谢 谢!
