足剂量左乙拉西坦是疗效的保证课件.ppt

1、足剂量左乙拉西坦是疗效的保证 癫痫治疗的方法?药物治疗?外科治疗?生酮饮食?迷走神经刺激术?康复?患病率7.0，全国有900万癫痫病人；?活动性癫痫患病率4.6；?活动性癫痫的治疗缺口：61.8%-75.6%；我国癫痫的流行病学我国癫痫的流行病学 治疗中存在的问题 1 诊断问题 2 用药不规范 用药量小 不合理的2种或2种以上药物合用 3 中药暗中加西药 4 没有经过科学验证的疗法 皮下埋藏药片、“穴位”埋线、割治、头皮埋 磁铁、“治疗仪”5 偏方、巫术 6 外科治疗 不讲求科学慎重定位，追求数量。用药前思考?最佳首选药物是什么？?什么是最佳初始剂量和加量计划？?不良反应的发生率如何？?什么是

2、合理的目标剂量？?最恰当的药物组合是什么？主要内容 简单介绍:药物量效关系 1 2 6 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5 总体评价?增加药物剂量可能增加疗效但可能降低耐受性 刘丽丽.临床合理用药杂志 2014;7(29):77 Krumholz A,et al.Neurology.2015 Apr 21;84(16):1705-13.疗效 耐受性 在一定范围内，用药的剂量决定着靶部位的浓度，而药物的效应则与靶部位浓度呈正相关关系 AEDs的许多不良反应与剂量相关，减少药物剂量可减少不良事件 药物剂量 合理的目标

3、剂量应达到疗效和副作用的最佳平衡 8 疗效和副作用的最佳平衡 疗效 最佳 副作用 最小 Edward Faught.Epileptic Disord 2012;14(2)_ 114-2 AEDs在体内的量效关系疗效 AEDs的三种可能剂量-疗效模式 疗效随剂量呈线性增加 疗效在较低剂量时即比较稳定，增加剂量获益不明显 达到阈剂量后才出现明显疗效 Edward Faught.Epileptic Disord 2012;14(2)_ 114-2 剂量疗效的理论型式 剂量比发作减少中位值（）?A曲线代表：苯妥英钠?血药浓度 治疗窗：10-20g/ml 中毒量：20-30g/ml 出现眼球震颤 30-

4、40 g/ml 出现运动失调 40g/ml 共济失调和精神症状?当血药浓度在 10-18g/ml时已具有非线性动力学性质。AEDs在体内的量效关系副作用 图：AUC与剂量的关系 ：非线性药物动力学 ：线性药物动力学 剂 量 B 左乙拉西坦具有线性药代动力学特征 Patsalos PN.Pharmacol Ther 2000;8577-85 健康受试者（n=8）单次口服左乙拉西坦（500-5000 mg）的 血药浓度-时间曲线图 左乙拉西坦的Tmax（血药达峰时间）和t1/2（半衰期）不随剂量变化，说明该药在体内表现出线性药代特征（注：LEV的Tmax=1.3 hr，t1/2为：Adults 6

5、8 hr,elderly 1011 hr,children 6 hr）剂量如何影响左乙拉西坦的 疗效和安全性？主要内容 简单介绍:药物量效关系 1 2 13 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5 总体评价?左乙拉西坦在中国成人患者中的处方剂量较低?左乙拉西坦（开浦兰）在成人患者中的平均剂量为1056mg/天，仅略超过最低推荐剂量 左乙拉西坦在成人患者中的日剂量 平均日剂量（mg/d）亚洲国家的左乙拉西坦平均日剂量 1000mg/天 2000mg/天 平均日剂量：1056mg/天 最小有效剂量:成人：1000mg/d

6、 儿童：20mg/kg/d 最大推荐剂量：成人：3000mg/d 儿童：60mg/kg/d 左乙拉西坦量的推荐剂量范围：左乙拉西坦产品说明书 2009版 左乙拉西坦目标剂量？1000mg?2000mg?3000mg?4000mg?左乙拉西坦中国批准的说明书推荐治疗剂量为1000mg/天-3000mg/天 主要内容 简单介绍:药物量效关系 1 2 18 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5 总体评价?例一：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs.2000mg）19 左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫的随机、双

7、盲、安慰剂对照交叉研究 Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.研究概况 20 Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.?此交叉研究分为 4期：基础期、两个连续治疗期（A期和B期）及停药期（或进入随访期）?其中治疗期由 24周的加量期（加量速度：1000mg/天，隔两周调整一次）和 12周的评估期（稳定剂量）组成?主要疗效指标：平均每周发作次数（即发作频率）?次要疗效指标：有效率（评估期发作频率较基础期降低 50%及75%以上的患者百分率）安慰剂 安慰剂 LEV 1000mg L

8、EV 2000mg LEV 1000mg LEV 1000mg 安慰剂 LEV 2000mg LEV 2000mg LEV 2000mg 安慰剂 LEV 1000mg A期 n=324 B期 n=278?基础期?治疗期?停药/随访期 治疗序列 结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性 21 Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.降低百分比（%）每周部分性癫痫发作频率较安慰剂降低百分比 P0.001 结果-左乙拉西坦的疗效具有剂量依赖性 22 患者内比较（n=93）分析显示，左乙拉西坦 2000mg的有效率（发作频率较基础期降低 50%）显

9、著高于1000mg（P=0.018）Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.安慰剂LEV1000mg/天 LEV1000mg/天安慰剂 安慰剂LEV2000mg/天 LEV2000mg/天安慰剂 LEV1000mg/天LEV2000mg/天 LEV2000mg/天LEV1000mg/天 0 5 10 15 20 25 30 35 40 有效患者（%）安慰剂 左乙拉西坦 1000mg/天 左乙拉西坦 2000mg/天 例二：左乙拉西坦的量效关系 （1000mg vs.2000mg vs.3000mg）23 左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分

10、性癫痫研究的合并分析左乙拉西坦添加治疗成人难治性部分性癫痫研究的合并分析 所纳入研究概况 24 研究 方案 病例数（ITT)安慰剂 1000mg 2000mg 3000mg Ben-Menachem et al.随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究；12 基础期+4周加量期+14周固定剂量添加治疗 286 105-181 Cereghino et al.随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究；12 基础期+4周加量期+14周固定剂量添加治疗 294 95 98-101 Shorvon et al.(Part 1)多中心随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究-part1（平行研究）；8-12 周

11、基础期+4周加量期+12周固定剂量添加治疗 324 112 106 106-Boon et al.(Part 2)Crossover 交叉研究-part 2；8-12 周基础期；2个治疗期（含4周加量期+12周固定剂量添加治疗）治疗序列：?Placebo-1000 mg/day LEV、?Placebo-2000 mg/day LEV?1000 mg/day LEV-placebo、?1000 mg/day LEV-2000 mg/day LEV?2000 mg/day LEV placebo、?2000 mg/day LEV-1000 mg/day LEV 324 165*216*213*B

12、etts et al+.(未纳入疗效分析)随机、双盲、安慰剂对照、平行、多中心研究；4 周基础期，无加量期，24周固定剂量添加治疗 119 39-42-*在交叉研究两个阶段中应用同一剂量的患者只记入一次；+.38 名LEV 4000mg 组病人未纳入安全性分析（因属于超适应症用量）纳入分析的研究：疗效分析 3个、安全性分析 4个 H.-J.Meenckea et al.European Journal of Neurology 2006,13:942946 左乙拉西坦的疗效随剂量的增加而增加 25 患者百分比%13.1%28.5%*34.3%*41.3%*P0.003*P0.001（n367）

13、(n277)（n175）（n269）H.-J.Meenckea et al.European Journal of Neurology 2006,13:942946 1000mg、2000mg和3000mg剂量组的无发作率（4.7%、6.3%、8.6%）及有效率（28.5%、34.3%、41.3%）均显著高于安慰剂，且从 1000mg 至3000mg呈递增趋势 主要内容 简单介绍:药物量效关系 1 2 26 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5 总体评价?左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似（1000mg

14、 vs.2000mg）27 72.0%67.5%75.5%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%安慰剂LEV 1000mgLEV 2000mg不良事件发生率 P=NS 报告有不良事件发生的患者百分率分别为 67.5%、75.5%和72.0%，组间差异无统计学意义 Boon P,et al.Epilepsy Res.2002 Jan;48(1-2):77-89.左乙拉西坦各剂量组的不良事件发生率与安慰剂类似 （1000mg vs.2000mg vs.3000mg）H.J.Meencke et al.European Journal Neurology.2012,13,

15、942-946 安慰剂组及/或左乙拉西坦组 加量期不良反应发生率5 安慰剂组及/或左乙拉西坦组 剂量稳定期不良反应发生率5 主要内容 简单介绍:药物量效关系 1 2 30 3 4 足剂量左乙拉西坦是否可显著提高疗效？当今现状：左乙拉西坦处方剂量使用？足剂量左乙拉西坦与不良反应的相关性？5 总体评价?总体评价-左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好 对AEDs添加治疗难治性部分性癫痫（成人或儿童）的随机对照研究进行的Meta分析：AED 研究数量 总计患者数 AED组患者数 日剂量（mg）左乙拉西坦 4 1023 672 1000-4000*加巴喷丁 5 997 578 600-1800 拉莫三嗪 1

16、1 1243 762 75-400 奥卡西平 2 961 659 600-2400 替加宾 3 769 494 16-56 托吡酯 9 1049 680 200-1000 唑尼沙胺 3 499 269 100-400 Meta 分析纳入的研究（治疗时间8周）终点指标：?有效率（癫痫发作频率较基础期减少 50%的患者比例）?停药率*有效率分析包括3项研究，日剂量范围1000-3000mg；停药率分析包括4项研究，日剂量范围1000-4000mg Otoul C,et al.Clin Neuropharmacol 2005;28:72-78.总体评价-左乙拉西坦疗效肯定，且耐受性良好 左乙拉西坦的

17、 有效率（癫痫发作频率较基础期减少 50%的患者比例）显著高于加巴喷丁（2.64，95%CI：1.514.63）和拉莫三嗪（1.86，95%CI：1.043.34），且略高于奥卡西平但无统计学差异 左乙拉西坦的 停药率显著低于奥卡西平（0.55，95%CI：0.33-0.92）和托吡酯（0.52，95%CI：0.290.93）左乙拉西坦与其他 AEDs 的间接比较（OR）Otoul C,et al.Clin Neuropharmacol 2005;28:72-78.AED 有效率比值比（95%CI）P值 停药率比值比（95%CI）P值 左乙拉西坦 vs 加巴喷丁 2.64（1.51-4.63）

18、0.001 1.21（0.68-2.15）0.522 左乙拉西坦 vs 拉莫三嗪 1.86（1.04-3.34）0.036 1.09（0.64-1.83）0.756 左乙拉西坦 vs 奥卡西平 1.53（0.88-2.66）0.130 0.55（0.33-0.92）0.022 左乙拉西坦 vs 替加宾 1.40（0.72-2.73）0.326 0.62（0.35-1.11）0.109 左乙拉西坦 vs 托吡酯 1.02（0.59-1.77）0.930 0.52（0.29-0.93）0.027 左乙拉西坦 vs 唑尼沙胺 1.80（0.94-3.45）0.078 0.71（0.36-1.38）0

19、.310 左乙拉西坦更接近理想抗癫痫药的评判标准 Otoul C,et al.Clin Neuropharmacol 2005;28:72-78.停药率比值比 有效率比值比 托吡酯（n=1049）奥卡西平（n=961）拉莫三嗪（n=1243）左乙拉西坦是短期疗效和耐受性 综合效益更好的AEDs之一?Bayesian Network Meta 分析显示，左乙拉西坦、氨己烯酸、丙戊酸钠和加巴喷丁具有更好的短期疗效和耐受综合效益 交点越位于右下方（即 NNT低和NNH高），其疗效和耐受性综合效益越好；交点越位于左上方（即 NNT高和NNH低），其疗效和耐受性综合效益越差。NNT：需治疗人数，表示得到

20、1例有利结果需要治疗的患者数 NNH：每治疗多少例患者才会发生1例因治疗所致的不良事件 Br J Clin Pharmacol.2013 Nov 76(5)649-67 开浦兰符合理想的抗癫痫药物药代动力学特性 癫痫 发作和综合征的诊断与治疗 Panayiotopoulos CP.吴立文主审,任连坤主译.中国协和医科大学出版社 2008 年10月第1版:pp470-471.Patsalos PN.Antiepileptic drug interactions:a clinical guide.Published by Clarius Press,Guildford.发作频繁或起始剂量无法达到发

21、作控制?发作频繁?选用可快速加量的药物?起始剂量无法控制发作?逐渐添加剂量至完全控制发作或不能耐受 .Chiron C,Duchowny M.Handb Clin Neurol.2013;111:727-39.Perucca E,et al.CNS Drugs.2001;15(8):609-21.共患病患者的AEDs选择 西班牙癫痫学会推荐：西班牙癫痫学会推荐：LEV 几乎可用于所有共患病的AEDs LEV 是在所有共患病情况下都不需避免使用的AEDs Seizure 19(2010)375 382 结论：左乙拉西坦治疗部分性癫痫疗效肯定 应用足剂量可进一步提高疗效而不影响安全性?循证证据表明左乙拉西坦治疗部分性癫痫患者具有良好的疗效和安全性，但临床实践中处方剂量普遍偏低?左乙拉西坦临床剂量增加可提升临床疗效；10003000 mg日剂量下，无明显的剂量相关副作用?提高左乙拉西坦剂量（2000-3000mg/天）可使更多癫痫患者达到无发作或减少发作，同时无明显的剂量相关副作用，对于应用低剂量疗效不佳的患者可以尝试加大剂量使用以提高疗效 谢谢！