1、1第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学吴吴 丽丽 2药物代谢动力学药物代谢动力学用数学原理用数学原理与方法阐述与方法阐述药物体内动药物体内动态变化规律态变化规律药物体内处置药物体内处置吸吸 收收（absorption）分分 布布（distribution）代代 谢谢（metabolism）排排 泄泄（excretion）ADME决定了决定了药物的药代动力学性质及其生物利用度药物的药代动力学性质及其生物利用度毒副作用毒副作用药物相互作用药物相互作用3 4第一节药物分子的跨膜转运5简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散 一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：动力动力特点特点
2、滤过滤过流体静压流体静压或渗透压或渗透压水溶性小分子药物，锂离子，水溶性小分子药物，锂离子，甲醇，尿素等甲醇，尿素等简单扩散简单扩散浓度差浓度差大多数药物转运的方式大多数药物转运的方式主动转运主动转运 ATP需特异性载体，逆浓度差，耗需特异性载体，逆浓度差，耗能，饱和能，饱和 竞争竞争 易化扩散易化扩散浓度差浓度差需特异性载体，不耗能，饱和，需特异性载体，不耗能，饱和，竞争竞争维生素维生素B12吸收，葡萄糖进入吸收，葡萄糖进入红细胞红细胞简单扩散n非极性药物分子具有脂溶性，可溶于细非极性药物分子具有脂溶性，可溶于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。n药物必须具
3、有一定水溶性溶入体液后才药物必须具有一定水溶性溶入体液后才能到达细胞膜。能到达细胞膜。n药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液中不同程度的解离。中不同程度的解离。n n 离子障离子障（ion trapping）：分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少l血液血液7.357.45l胃液胃液0.801.50l十二指肠液十二指肠液4.208.20l尿液尿液4.80
4、8.40l胆汁胆汁7.108.50l胰液胰液8.008.30l唾液唾液6.507.50l粪便粪便4.608.40lHA H+A-lB+H+BH+二、影响药物通过细胞膜的因素Fick扩散律（Ficks Law of Diffusion）通透量(单位时间分子数)面积 通透系数厚度=（C1-C2）10第二节药物的体内过程11l 以被动转运（简单扩散）为主l 受pH影响 l 具有首关消除首关消除。口服吸收口服吸收一 吸收：从给药部位进入全身循环 胃肠道各部位的吸收面大小(m2)l口腔 0.5-l.0l胃 0.1-0.2l小肠 100l大肠 0.04-0.07流量(单位时间分子数)=面积 通透系数厚度1
5、3胃酸胃酸stomach Acid微生物群微生物群microflora蠕动度蠕动度motility消化酶消化酶digestive enzymes稀释dilution首关消除首关消除 从胃肠道吸收入门静脉系统从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排其代谢能力很强或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血泄的量大，则使进入全身血循环内的有效药物量减少循环内的有效药物量减少。舌下舌下（口腔粘膜口腔粘膜）无首关消除。无首关消除。直肠直肠（直肠粘膜直肠粘膜）在一定程度上避在一定程度上避免首关消除。免首关消除。
6、15 2 吸入给药吸入给药 气体和挥发性药物直接进入肺泡气体和挥发性药物直接进入肺泡3 局部给药局部给药 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。16 4 注射给药注射给药 2）肌肉注射肌肉注射 3）皮下注射皮下注射 4）动脉注射动脉注射 1）静脉注射静脉注射1718 二、分布二、分布 药物随血液循环，通过各种生药物随血液循环，通过各种生物膜到达机体各个部位和组织的过程物膜到达机体各个部位和组织的过程 19l血浆蛋白结合率l器官血流量l与组织细胞的亲和力l局部 pH 和药物解离度l体内屏障 影响分布的因素影响分布的因素:20 血浆蛋白结合血浆蛋白结合l 可逆性可逆性l 可饱
7、和性可饱和性l DP不能通过细不能通过细胞膜胞膜l 非特异性和竞非特异性和竞争性争性DP DPl 酸性药主要与白酸性药主要与白蛋白结合蛋白结合l 碱性药还可与脂碱性药还可与脂蛋白和蛋白和a1-酸性糖酸性糖蛋白结合蛋白结合游离型与结合型药物的区别游离型与结合型药物的区别 游离型游离型 结合型结合型 (药物）药物）（药物（药物+血浆蛋白）血浆蛋白）特点：分子量特点：分子量 小小 大大 跨膜转运跨膜转运 可可 不能不能 生物效应生物效应 有有 无无 消除消除 会会 不不 体内维持时间体内维持时间 短短 长长22（2）药物与血浆蛋白的结合的意义：药物与血浆蛋白的结合的意义：A、体内血浆蛋白降低的病理状
8、态、体内血浆蛋白降低的病理状态 B、当两种药物与血浆蛋白结合率都高、当两种药物与血浆蛋白结合率都高药物剂量下调药物剂量下调剂量下调剂量下调C、当药物与血浆蛋白结合达到饱和时、当药物与血浆蛋白结合达到饱和时不能随便超剂量用药不能随便超剂量用药23A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合24血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成n 大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n 有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高n 也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过n 可变：炎症时，通透性可变
9、：炎症时，通透性，大剂量青，大剂量青霉素有效霉素有效血脑屏障血脑屏障 26 脂溶度、分子大小是主要影响因素 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障胎盘屏障27 三三.代谢（生物转化）代谢（生物转化）部位：部位：主要在肝脏，主要在肝脏，其它其它 如胃肠、肺、皮肤、肾如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：步骤：分两步反应分两步反应28 I相反应：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应：结合生成极性很高的代谢产物29代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄30药
10、物代谢酶系：药物代谢酶系：n1、微粒体酶：微粒体酶：主要是细胞色素主要是细胞色素P450存在于肝脏内质网上存在于肝脏内质网上也称也称肝药酶；肝药酶；n2、非微粒体酶非微粒体酶：存在于血浆和线：存在于血浆和线粒粒n体中，如胆碱酯酶、单胺氧化酶等；体中，如胆碱酯酶、单胺氧化酶等；31 药物氧化代谢l 细胞色素P450单氧化酶系n（1）专一性低：）专一性低：n（2）活性有限）活性有限n（3）个体差异大：）个体差异大：n（4）容易受到某些药物的诱导和抑）容易受到某些药物的诱导和抑制制参与药物代谢的主要酶类人肝中人肝中 I 相和相和 II 相代谢酶相代谢酶 I 相酶 II 相酶CYP1A1/2CYP2A
11、6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶醌氧化还原酶谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶N-乙酰转移酶乙酰转移酶UDP-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶硫转移酶硫转移酶CYPs参与了参与了90%以上药物的代谢以上药物的代谢33l 药酶诱导：药酶诱导：苯巴比妥、利福平，环境污染物等苯巴比妥、利福平，环境污染物等 导致自身耐受性或交叉耐受性导致自身耐受性或交叉耐受性l 药酶抑制：药酶抑制：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径34 四、四、排泄排泄 肾脏肾脏（主要）（主要）消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液
12、唾液 乳汁等乳汁等途径途径35主动分泌主动分泌被动重吸收被动重吸收滤过滤过Kidney36肾肾 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收37肝脏肝脏肠肠粪排泄粪排泄门静脉门静脉胆汁排泄和肝肠循环肝肠循环胆总管胆总管药物在肝细胞与药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，合后排入胆中，随胆汁到达小肠随胆汁到达小肠后被水解，游离后被水解，游离药物被重吸收，药物被重吸收，称为肝肠循环。称为肝肠循环。38第 三 节房 室 模 型第二章39房房 室室 模模 型型 n视
13、身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室n为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关n转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室n因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统n开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见40第 四 节药物消除动力学Elimination Kinetics第二 章41 体内药物浓度因不断消除而随时间变化体内药物浓度因不断消除而随时间变化 一级消除动力学一级消除动力学 n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力
14、学 n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数42一级消除动力学一级消除动力学n等比消除（恒比消除）等比消除（恒比消除）n指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多血药浓度高，单位时间内消除的药量多n特点特点:恒比衰减恒比衰减 t1/2 固定固定 多次用药增加剂量能相应增加血药浓度多次用药增加剂量能相应增加血药浓度n大多数药物按一级速率被动转运大多数药物按一级速率被动转运。43 零级消除动力学零级消除动力学 等量消除（恒量消除）等量消除（恒量消除）指药浓度按恒定消除速度进行消除与血药浓度无关。指药浓
15、度按恒定消除速度进行消除与血药浓度无关。特点：特点：恒量衰减：按恒定速度消除恒量衰减：按恒定速度消除 t1/2 不固定不固定 多次用药时增加剂量可超比例升高浓度多次用药时增加剂量可超比例升高浓度 少数药物在体内按零级速率主动转运少数药物在体内按零级速率主动转运。44 第 五 节体内药物的药量-时间关系Time course of drug concentration第二章45时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射一、一次给药46hrshrsPlasma concentrationPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药
16、后的最高浓度一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve47梯形面积法梯形面积法求求AUC0t48浓浓度度潜伏期潜伏期 持续期持续期 残留期残留期时时间间药峰浓度药峰浓度达峰时间达峰时间最最小小有有效效浓浓度度49 （1）稳态血药浓度）稳态血药浓度 目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-
17、max MEC50稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关51时间时间（半衰期）（半衰期）累积量累积量消除量消除量血浆药物浓度（血浆药物浓度（%稳态）稳态）87.5 949752 第 六 节药物代谢动力学重要参数第二 章53血浆消除半衰期血浆消除半衰期（T1/2）血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间n1、计算血药浓度随时间变化、计算血药浓度随时间变化n2、确定临床给药间隔、确定临床给药间隔54（
18、1）当）当t1/2中等，给药间期中等，给药间期t1/2，SMZco（复方磺胺甲基异恶唑，又称复方新诺明）（复方磺胺甲基异恶唑，又称复方新诺明）t1/2=12小时，小时，Bid；（2）t1/2短短 A:毒性小：青霉素毒性小：青霉素G t1/2=0.5h，加大，加大 剂量给药剂量给药/维持时间长；维持时间长；B:毒性大：硝普钠毒性大：硝普钠 t1/2=几分钟，几分钟，ivgtt；（3）t1/2长长,毒性大毒性大 减少用量减少用量55 二、清除率二、清除率 单位时间内多少容积血浆中的药单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能物被清除，反映肝肾功能 56 三、表观分布容积三、表观分布容积 体
19、内药物总量和血浆药物浓度之比体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDCVd非体内生理空间非体内生理空间血浆4.9L 细胞间液14L 细胞内液23.1L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：42LDrug Volume (L/70kg)肝素肝素 4.2卡那霉素卡那霉素 14苯丙胺苯丙胺 300普萘洛尔普萘洛尔 25058 意义：意义：推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织l 计算用药剂量：Vd=D/C59l l 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC
20、比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%四、生物利用度四、生物利用度 药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度l l绝对生物利用度绝对生物利用度F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注60三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛1、绝大多数药物通过细胞膜的方式是、绝大多数药物通过细胞膜的方式是 A主动转运主动转运 B简单扩散简单扩散 C易化扩散易化扩散 D膜孔滤过膜孔滤过 2、药物简单扩散的特点是、药物简单扩散的特点是 A水溶性扩散水溶性扩散 B逆浓度差载体转运逆浓度差载体转运 C 脂溶性扩散脂溶性扩散 D 顺浓度差载体转运顺浓度
21、差载体转运3、在碱性尿液中弱碱性药物在肾小管、在碱性尿液中弱碱性药物在肾小管 A解离少，再吸收多，排泄慢解离少，再吸收多，排泄慢 B解离多，再吸收少，排泄慢解离多，再吸收少，排泄慢 C解离少，再吸收少，排泄快解离少，再吸收少，排泄快 D解离多，再吸收多，排泄慢解离多，再吸收多，排泄慢复习思考复习思考 B+H+BH+4、在碱性尿液中弱酸性药物在肾小管、在碱性尿液中弱酸性药物在肾小管 A解离多，再吸收多，排泄慢解离多，再吸收多，排泄慢 B解离少，再吸收多，排泄慢解离少，再吸收多，排泄慢 C解离多，再吸收少，排泄快解离多，再吸收少，排泄快 D解离少，再吸收少，排泄快解离少，再吸收少，排泄快5、药物与
22、血浆蛋白结合后，药物作用暂时、药物与血浆蛋白结合后，药物作用暂时 A增强增强 B丧失丧失 C加快加快 D不变不变6、药物的灭活和消除速度决定其、药物的灭活和消除速度决定其 A起效的快慢起效的快慢 B作用持续时间作用持续时间 C最大效应最大效应 D后遗效应的大小后遗效应的大小 7、下列对肝药酶有诱导作用的药物是下列对肝药酶有诱导作用的药物是 A氯霉素氯霉素 B苯巴比妥苯巴比妥 C异烟肼异烟肼 D阿司匹林阿司匹林 8、药物的首关效应发生于、药物的首关效应发生于 A舌下给药后舌下给药后 B吸人给药后吸人给药后 C口服给药后口服给药后 D静脉注射后静脉注射后9、药物消除的零级动力学是指、药物消除的零级
23、动力学是指 A.吸收与代谢平衡吸收与代谢平衡 B血浆药物浓度完全消除到零血浆药物浓度完全消除到零 C单位时间消除恒定比值的药物单位时间消除恒定比值的药物 D单位时间消除恒定量的药物单位时间消除恒定量的药物 11、药物的血浆、药物的血浆T1/2是指是指 A药物的稳态血浓度下降一半的时间药物的稳态血浓度下降一半的时间 B血浆药物浓度下降一半的时间血浆药物浓度下降一半的时间 C组织药物浓度下降一半的时间组织药物浓度下降一半的时间 D药物的血浆蛋白结合率下降一半的时间药物的血浆蛋白结合率下降一半的时间65n药物在体内的转运方式有哪几种，分别有何药物在体内的转运方式有哪几种，分别有何特点？特点？n药物的吸收途径有哪几种，什么是首关消除、药物的吸收途径有哪几种，什么是首关消除、肝肠循环？肝肠循环？n酸碱性对药物的体内过程影响如何，有何意酸碱性对药物的体内过程影响如何，有何意义？巴比妥药物中毒应如何解救？义？巴比妥药物中毒应如何解救？n什么是血浆消除半衰期、生物利用度、表观什么是血浆消除半衰期、生物利用度、表观分布容积？分布容积？
