1、唐欲博唐欲博2015-8-182015-8-18转移性结直肠癌确诊时，大多数不可切除50-60%的结直肠癌患者会发生转移，20-34%的结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%-90%的患者为不可切除的肝转移1-5结直肠癌患者结直肠癌患者20-34%20-34%诊断时已有确认的转移诊断时已有确认的转移2 285%的患者的患者不可切除不可切除2仅仅15%的患者的患者可以切除可以切除21.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,Colon Cancer.V1.2012.2.E.Van Cutsem,et al.EJC.2006;3.Albert
2、s,et al.JCO 2005;4.Muratore,et al.Ann Surg Oncol.2007;5.Kemeny N.Oncology 2006 2011年年NCCN结直肠癌临床实践指南结直肠癌临床实践指南肝转移灶切除是CLM患者获得治愈的唯一机会 肝转移灶切除能显著提高CLM患者的总生存率未经手术治疗的CLM患者的5年生存率仅0-5%11.E.Van Cutsem,et al.EJC.2006;2.Nordlinger,et al.EJC.2007;3.Nordlinger,et al.Ann Oncol 2009;4.Pawlik,et al.Ann Surg 2005 0%2
3、0%40%60%0-5%超过超过50%5年生存率年生存率未经手术治疗未经手术治疗的的CLMCLM患者患者的的5 5年生存率年生存率CLMCLM患者患者手术后手术后5 5年生存年生存率率转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者增加一倍增加一倍85%的患者的患者不可切除不可切除仅仅15%的患者的患者可以切除可以切除手术切除手术切除转化治疗转化治疗转化治疗转化治疗使接受手术切除的使接受手术切除的mCRC患者患者增加一倍增加一倍E.Van Cutsem,et al.EJC.2006;Nordlinger,et al.EJC.2007 10-30%转化为可切转化为可切CLM提高提高CLM患者手术患者手术
4、切除率、延长生存期和改善预后切除率、延长生存期和改善预后转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响CLM灶切除率与接受转化治疗的有效率高度相关Folprecht G et al.Ann Oncol(2005)研究入组所有的研究入组所有的转移性结直肠癌转移性结直肠癌患者患者（实线（实线）r r=0.74,p=0.001=0.74,p=0.001转移性结转移性结直肠癌直肠癌IIIIII期研究期研究纳入患纳入患者者(虚线虚线)r=0.67,p=0.024r=0.67,p=0.024研究中入组选定研究中入组选定仅有肝转移仅有肝转移的患的患者者 r r=0.96,
5、p=0.002=0.96,p=0.002 肿瘤转移灶的肿瘤转移灶的切除率与接受治疗切除率与接受治疗后的后的有效率呈正相关。有效率呈正相关。有效率越高，获得有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。可能性也越高。有效率有效率0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 0.60.50.40.30.20.1 0.0切除率切除率肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超获取营养时，体积不超过过2mm3，处于静息期，处于静息期 肿瘤细胞分泌大量肿瘤细胞分泌大量VEGF，促
6、使供应肿，促使供应肿瘤的血管生成瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、生长并可发生侵袭、转移转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用贝伐珠单抗贝伐珠单抗（BevBev）首个抗血管生成药物首个抗血管生成药物重组、人源化单克隆抗VEGF抗体BevBev作用作用于微环境于微环境抗增殖药物仅抗增殖药物仅作用于肿瘤细作用于肿瘤细胞，部分细胞胞，部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，药物递送，药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生
7、长恢复生长 肿瘤血管的退化肿瘤血管的退化切断肿瘤切断肿瘤细胞细胞营养营养供给供给安维汀安维汀 存活血管的正常化存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压药物递送药物递送抑制新生和再生抑制新生和再生血管的生长血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞化疗联合安维汀化疗联合安维汀1 1 1 21 2肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念Anti-angiogenesis联合联合抗细胞增殖抗细胞增殖的策略的策略（简称（简称 A+策略）策略）Bev联合化疗较单纯化疗提高CLM转化治疗的有效率Hurwitz,et al.NEJM 2004;Hurwitz,et al.Oncologi
8、st.2009 9 Masi,et al.Lancet Oncol 2010；Gruenberger,et al.JCO 2008,Wong,et al.Ann Oncol.2011；Doi,et al.Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera,et al.BMC Cancer 2010,Folprecht,et al.Lancet Oncol 2010,Garufi,et al.BJC.20100%20%40%60%80%100%78%60%77%82%BOXERXELOX+Bevn=45GONOFOLFOXIRIn=122GONO+,FOLFOXIRI+Bevn=34+#包
9、括其他肝外转移患者；包括其他肝外转移患者；仅肝转移患者；仅肝转移患者；*ITT人群；人群；:KRAS野生型人群；野生型人群；AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究研究为非选择性人群的一线治疗研究45%60%43%34%40983FOLFOXn=184GONOFOLFIRIn=122单纯化疗单纯化疗化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗80%GONO+,*FOLFOXIRI+Bevn=57AVF2107*IFL+Bevn=402AVF2107 IFL+Bevn=129GONOFOLFOXIRI+Bevn=30AVF2107研究研究GONO研究研究BOXER研究研究Bev联合化疗提高CLM的R0切
10、除率*Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LVMasi,et al.Lancet Oncol 2010；Gruenberger,et al.JCO 2008 Wong,et al.Ann Oncol.2011；Doi,et al.Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera,et al.BMC Cancer 2010转化治疗的转化治疗的R0切除率切除率关注术前化疗后病理反应率的背景在消化道肿瘤中，食管癌和直
11、肠癌的术前治疗与病人预后的关系已有明确的研究结果术前化疗后的病理反应率能够较为准确的反映肿瘤对化疗的反应术前化疗后的病理反应率与病人的DFS和OS可能呈正相关关于CLM术前化疗对预后的影响，目前正在引起广泛的关注病理缓解率CPR与预后相关Adam JCO 2008;26(10):1635完全完全病理病理缓解缓解病人病人的生存的生存Adam的结论（引用研究原文）CPR was observed in 4%of patients with CLM treated with preoperative chemotherapy.However,CPR may occur in almost one-t
12、hird of objective responders age or=60 years with metastases or=3 cm and low CEA values.CPR is associated with uncommon high survival rates.Adam JCO 2008;26(10):1635Bev联合FOLFOX转化治疗显著提高病理缓解率42%5%32%11%9%13%59%63%病理缓解率病理缓解率(%)p=0.007p=0.011FOLFOXBev+FOLFOX 完全缓解完全缓解:无残留细胞无残留细胞 大部分缓解大部分缓解:149%残留细胞残留细胞 微
13、效微效:50%残留细胞残留细胞大部分缓解大部分缓解完全缓解完全缓解病理缓解率预测生存获益病理缓解率预测生存获益2 21.Zorzi,et al.ASCO GI 2009;2.Blazer,et al.JCO 2008;3.Kishi,et al.Ann Surg Oncol.2010BevBev转化转化疗效小结疗效小结提高有效率：70%80%提高R0切除率：20%40%提高病理缓解率：9%转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响转化治疗未必都能达到可切标准85%的患者的患者不可切除不可切除仅仅15%的患者的患者可以切除可以切除手术切除手术切除转化治疗转
14、化治疗仍仍有有55%75%未达可切标准未达可切标准E.Van Cutsem,et al.EJC.2006;Nordlinger,et al.EJC.2007 10-30%转化为可切转化为可切CLM转化治疗药物选择的整体治疗理念在选择治疗药物时，需要具备整体治疗理念。在制定治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病情出现好转、稳定或进展情况下的更替治疗方案；应制定好发生特定毒性反应时的调整治疗方案。评价这些方案对个体患者的效果和安全性不仅仅必须考虑方案的组成，手术治愈的可能性，长期生存、还需包括剂量、给药计划和途径，以及患者的体力状况。mCRC转化治疗后可能存在多种转归基于转化治疗后多种疾病转基于转化
15、治疗后多种疾病转归归需从整体治疗原则的角度考虑药物选择需从整体治疗原则的角度考虑药物选择化疗化疗药物药物转化治疗方案转化治疗方案考虑选择广泛适用于各考虑选择广泛适用于各种转归的靶向药物种转归的靶向药物NCCN guideline colon cancer 2012 v3制定转化治疗策略，需要考虑转化治疗后各种转归的后续治疗MET Line 1stSource:Source:SynovateSynovate Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CRC pts in 12 cities Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CR
16、C pts in 12 cities奥沙利铂方案较常应用于一奥沙利铂方案较常应用于一线线mCRCmCRC治疗治疗根据整体治疗原则，Bev广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗未未达可切达可切标准标准未未进展进展 达到达到可可切切标准标准未未达可切达可切标准且进展标准且进展 潜在可切的潜在可切的转移性结转移性结直肠癌直肠癌以奥沙利铂为以奥沙利铂为基础的方案基础的方案+贝伐珠单抗贝伐珠单抗转化治疗转化治疗以奥沙利铂为基础的方案以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗贝伐珠单抗术后治疗术后治疗手术手术以奥沙利铂为基础的方案以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗贝伐珠单抗*晚期二线治疗晚期二线治疗以伊立替
17、康为基础的方案以伊立替康为基础的方案+贝伐珠单抗贝伐珠单抗*晚期一线治疗晚期一线治疗KRAS野生型野生型KRAS突变突变/未知未知/无法检测无法检测 NCCNNCCN指南指出指南指出，如果转化如果转化治疗后达到可切除标准，术后可继续应用原治疗后达到可切除标准，术后可继续应用原方案奥沙利方案奥沙利铂联合贝伐铂联合贝伐珠单珠单 抗抗1 1治疗；治疗；如果未达可切标准未进展，还可应用原方案一线治疗；如果未达可切标准未进展，还可应用原方案一线治疗；如果进展可更换化疗方案，继续联合贝伐跨线治疗。如果进展可更换化疗方案，继续联合贝伐跨线治疗。u 贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗贝伐珠单抗
18、可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗1.NCCN guideline coln cancer 2012 v3Bev联合以奥沙利铂为基础的方案，中位无进展生存超过10个月10.710.710.410.410.810.811.211.2中位无进展生存期中位无进展生存期临床临床期试验期试验临床实践临床实践（大规模、前瞻性与观察性试验）（大规模、前瞻性与观察性试验）CAIRO-2CAIRO-21 1NO16966NO169662 2First BEATFirst BEAT3 3BRiTEBRiTE4 4用药方案用药方案研究研究贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFOXFOLFOX/XELOX/XELOXX
19、ELOXXELOXXELOXXELOXXELOXXELOX月月进展前持续治疗组进展前持续治疗组1010个月个月1.Tol,et al.NEJM 2009;2.Saltz,et al.JCO 2008;3.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2007;4.Kozloff,et al.Oncologist 2009Bev联合以奥沙利铂为基础的方案，中位总生存达2129个月观察性研究观察性研究期临床研究期临床研究NO16966（n=699）1MACRO（n=39）2BRiTE（n=93）3First-BEAT（n=346）4德国研究德国研究（n=301）5捷克研究捷克研究（n=31
20、2）6XELOX/FOLFOX4XELOXXELOXXELOXOX-basedFOLFOX4贝伐珠单抗贝伐珠单抗+中位中位 OOS(月月)21.329.51.Saltz,et al.JCO 2008;2.Tabernero,et al.ASCO 2010；3.Kozloff,et al.Oncologist 2009；4.Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2007;4.Arnold,et al.ASCO GI 2010;5.Kubala,et al.ASCO GI 2010;TML研究显示：Bev联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长PFSPFS 估计估计时间时间
21、(月月)1.00.80.60.40.2006121824303642处危险患者处危险患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0化疗化疗(n=410)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗(n=409)4.1 个月个月5.7 个月个月未分层未分层a HR:0.68(95%CI:0.590.78)p9个月个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间(42天天,42天天),基线基线ECOG PS(0,1)分层分层TML研究显示：Bev联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长OS a主要分析方法；主要分析方法；b根据一线根据一
22、线 化疗化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线，一线PFS(9个月个月,9个月个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间(42天天,42天天),基线基线ECOG PS(0,1)分层分层OS估计估计时间时间(月月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者处危险患者CT 410 293 162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化疗化疗(n=410)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗(n=409)9.8个月个月11.2个月个月未分层未分层a HR:0.81(
23、95%CI:0.690.94)p=0.0062(log-rank检验检验)分层分层b HR:0.83(95%CI:0.710.97)p=0.0211(log-rank检验检验)中位随访中位随访:化疗化疗,9.6个月个月(范围范围 045.5);贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗,11.1个月个月(范围范围 0.344.0)转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响化疗与肝脏损伤Kneuertz et al.Ann Surg Oncol.2011 化疗时间超过化疗时间超过3个月，会导致个月，会导致 肝窦扩张肝窦扩张 脂肪变性脂肪变性化疗相关性脂肪性肝炎化疗相关
24、性脂肪性肝炎(CASH)Bev独特优势：减少化疗诱导的mCRC患者肝窦损伤Zorzi,et al.ASCO GI 2009 贝伐珠单抗不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用贝伐珠单抗不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用100806040200肝窦损伤发生率肝窦损伤发生率(%)18 个周期个周期9个周期个周期18个周期个周期9个周期个周期FOLFOXFOLFOX+贝伐珠单抗贝伐珠单抗p=0.0024/78(5%)4/24(17%)36/79(46%)22/38(58%)p=0.001伤口愈合延迟和出血发生率研究研究治疗组治疗组n 3/4级并发症级并发症(%)伤口
25、愈合延迟伤口愈合延迟出血出血NO169661贝伐珠单抗贝伐珠单抗+XELOX/FOLFOX46940.11.9First-BEAT1贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗2251.80.4Gruenberger2贝伐珠单抗贝伐珠单抗+XELOX5600BOXER3贝伐珠单抗贝伐珠单抗+XELOX4500Kesmodel4贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗811.2NR1.Okines,et al.BJC 2009;2.Gruenberger,et al.JCO 2008 3.Wong,et al.Ann Oncol 2011;4.Kesmodel,et al.JCO 2008 正确选择患者，规避不良事件发
26、生正确选择合适的患者，对于具有下列情况的患者，不宜应用贝伐珠单抗：完全性肠梗阻原发灶巨大溃疡(4cm)药物无法控制的严重高血压活动性消化道出血具有先天性出血素质或获得性凝血病合理应用贝伐珠单抗，减少不良事件发生临床应用时要注意贝伐珠单抗转化治疗时围手术期的停药，可有效避免或减少手术相关特殊并发症如出血、血栓、伤口愈合障碍并发症等的发生手术前停药不少于42天；手术后不少于28天且需待伤口完全恢复良好的监测和管理，规避不良事件发生如果出现腹痛，立即鉴别诊断，如诊断为胃肠道穿孔，立即停用贝伐珠单抗出现便血，应及时治疗；如达需输血程度者，应立即停用贝伐珠单抗监测血压，血压超过150/100mmHg，进
27、行降压治疗，治疗1个月无法控制者，停用贝伐珠单抗与术前Bev联合FOLFOX方案治疗18个周期组相比，疗程9个周期组的ORR并未显著提高（p=0.74），而肝窦损伤（p=0.017）和肝功能不全（p=0.035）发生率明显增加。NCCN 指南建议，新辅助治疗以23个月为宜，且治疗过程中密切监测，一旦评估转化为可切除，应及早手术。小小 结结靶向药物的安全性，尤其是对手术相关并发症的影响同样是转化治疗药物选择的重要考虑因素。贝伐珠单抗与奥沙利铂联合应用可以显著降低肝窦扩张发生率，具有独特的优势。临床研究与临床实践表明，只要选择适宜的患者，应用中严密观察，贝伐珠单抗术前转化治疗的相关不良事件发生率较低。总总 结结转化治疗可以使一部分初始不可切除的转移性结直肠癌患者转化为可以接受根治性手术从而获得长期生存的可能。贝伐珠单抗在mCRC转化治疗中显示出较好的疗效和安全性。针对患者个体化的情况，从整体治疗理念出发，综合考虑各方面因素和治疗转归。合理选择合适的靶向药物，使更多患者转化为可切除，并使转化治疗未达手术标准的患者获得更长的生存。整体治疗理念中，贝伐珠单抗无疑是一个适用性非常强的靶向药物，可以适用于转化治疗后的各种转归。
