1、肺栓塞,杨鹤 2016年1月20日,王先生，34岁是某IT公司的高级程序开发员，他通常每天要在电脑前坐12小时，有时长达18小时，有一天凌晨突然猝死,经过尸检后发现他死于肺栓塞!,“E栓塞”，现在已成为电脑族一个重要的健康杀手。 电脑族久坐不动易导致肺栓塞,E 栓塞,2007-08-10 来源： 广州日报,肺栓塞（pulmonary embolism，PE） ：各种栓子阻塞肺动脉系统的临床综合征包括血栓、脂肪、羊水、空气等。 肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE） ：来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致的疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要表现 静脉
2、血栓栓塞症 = 深静脉血栓形成+肺血栓栓塞症,VTE = PTE + DVT,近50%腿部近端DVT的患者存在PTE,约80PTE患者有DVT （主要是无症状性DVT）,Pesavento R, et al. Minerva Cardioangiologica. 1997;45:369375 Girard P, et al. Chest. 1999;116:903908,栓子,迁移,血栓,要树立VTE观念,DVT-PTE的发生是一个动态的过程,DVTPTS PTECTEPH,风险随着年龄呈指数增长 15岁以下，发生率为5/100,000 80岁，发生率为500/100,000 在诊断后的1个月
3、内，6的DVT患者死亡，12的PE患者死亡,VTE 是一个很常见的医学问题 继缺血性卒中和卒中之后位列第3位的疾病 在美国每年导致约 300,000例死亡，在欧洲每年导致 500,000例死亡 在美国每年首次VTE的发生率为 100 /100,000,Goldhaber SZ Am Coll Cardiol. 1992;19:246-247 Heit JA,et al ASH Annual Meeting Abstracts 2005;106:910 Cohen AT. Poster ISPOR 8th, 2005,高发病率 高病死率 “多发而少见” 根源：高漏诊率 + 高误诊率,流行病学特点
4、,VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE) Thromb Haemost 2007; 98: 756764,欧洲症状性VTE发生人数每年 150万 VTE相关死亡人数每年约543,500 突发致死性PTE 435,000 症状性DVT为684,000 美国VTE年总发生例数200万 症状性VTE每年超过600,000 VTE相关死亡人数每年约296,370,流行病学, pulmonary embolism/stats-country.htm,流行病学,9708年60家医院肺栓塞住院病死率,9708年60家医院年肺栓塞住院病例数,我国多家大型医院
5、PTE的诊断病例,危险因素,危险因素,肺动脉血栓栓塞的栓子来源 下肢和盆腔静脉系统 其他体静脉系统 右心房/右心室,PTE的病理特点,栓子的分布 多发多于单发 双侧多于单侧 右肺多于左肺 下肺多于上肺,肺梗死,肺泡表面活性物质减少,呼吸生理的变化,病理生理学改变,低氧血症,机械性堵塞,神经体液因素,低 氧,PVR PAP,右心功能障碍,室间隔左移,左心功能障碍,低血压 休克,血流动力学改变,低氧血症对心肌影响 冠脉血流动力学变化,病理生理学改变,神经体液介质的变化 血栓移行血小板脱颗粒，生物活性物质释放 腺嘌呤 肾上腺素 组胺 5-羟色胺 缓激肽 前列腺素 纤维蛋白降解产物,病理生理学改变,肺
6、动脉压 血管通透性 呼吸困难,临床表现,临床表现从无明显症状到突然猝死，取决于栓子大小、数目、部位、多个栓子的递次栓塞间隔时间及基础心肺贮备功能，通过机械、体液和神经反射的作用，使临床表现错综复杂，表现各异。 在高危人群中识别可疑征象至为重要。,呼吸困难及气促 特点：活动后出现或加重 以胸憋闷为主诉的呼吸困难需与劳力性心绞痛相鉴别 胸痛 胸膜炎性胸痛 心绞痛样胸痛,症状非特异性，务需提高警惕,临床表现,晕厥 可为首发症状 急、慢性肺栓塞均可发生 为PTE或重症肺动脉高压引起的一过性脑缺血造成 咯血 烦躁不安、惊恐、濒死感 咳嗽 腹痛 其他，深静脉血栓表现等,临床表现,呼吸困难 88.6 % 胸
7、痛 59.9 % 心绞痛样胸痛 30.0% 胸膜炎性胸痛 45.2% 咳嗽 56.2% 咯血 26.0% 心悸 32.9% 晕厥 13.0% 惊恐、濒死感 15.3%,发绀 34.5% 颈静脉充盈 20.2% 湿啰音 25.4% 哮鸣音 8.5% 三尖瓣区杂音 7.8% P2亢进 41.9% 单或双下肢水肿 28.9% 下肢静脉曲张 13.6%,国人PTE的临床表现,体征非特异性,呼吸系统体征 呼吸急促 发绀 细湿罗音、哮鸣音、肺野血管杂音 肺不张 / 胸腔积液的体征 循环系统体征 窦性心动过速、心律失常 P2亢进或分裂，三尖瓣区收缩期杂音 颈静脉充盈或异常搏动； 右心衰竭体征 血压变化,临床
8、表现,DVT的症状与体征: DVT是PTE的提示标志(marker) 1/2到2/3的DVT无症状 水肿双下肢非对称性水肿 DVT堵塞部位 腘静脉：小腿肿胀 髂外或髂总静脉：全下肢肿胀 急性期患肢疼痛或压痛 慢性期皮肤色素沉着、溃烂 50%以上的下肢DVT患者物理检查正常,临床表现,深静脉血栓临床表现,纤维蛋白溶解,包括 D-二聚体,敏感性高 特异性低 除外诊断价值,血浆D-二聚体,动脉血气分析,低氧血症 低碳酸血症 P(A-a)O2增大 血气结果正常不能排除PTE,心电图,SQT征 V1-4 T波改变和ST段异常 肺型P波 完全或不完全性右束支传导阻滞 动态观察心电图的变化 非特异性改变，需
9、与病情相结合进行分析,SQT,RBBB,V1 V4 T波改变,胸部X线平片,肺动脉阻塞征 区域性肺血管纹理变细、稀疏或消失 肺动脉高压及右心扩大征 右下肺动脉干增宽或伴截断征 肺动脉段膨隆 右心室增大 肺组织继发改变 肺野局部浸润影 以胸膜为基底的实变影 (Hamptons 隆起) 患侧膈肌抬高 胸腔积液,辅助检查,非特异 部分胸片完全正常,胸部X线平片,超声心动图,鉴别诊断价值： 排除威胁生命的其他疾病 鉴别急性和慢性PTE 提供PTE的间接征象 右心室壁局部运动幅度降低 右心室和（或）右心房扩大 室间隔左移和运动异常，左心室变小 近端肺动脉扩张 三尖瓣反流速度增快 估测肺动脉收缩压增高 偶
10、见血栓,可作为确诊手段,超声心动图,无创、安全、有确诊价值 包括肺灌注（Q）和肺通气（V）扫描 典型所见为呈肺段分布的灌注缺损 与肺通气扫描不匹配 结果判读分三级(PIOPED) 高度可能性 正常或接近正常 非诊断性异常,图：双肺多发灌注缺损,核素肺通气/灌注扫描,核素肺通气/灌注扫描,敏感性70-100%，特异性76-100% 鉴别诊断价值 无创、迅速、简便 直接征象：部分充盈缺损；附壁充盈缺损；完全闭塞； “轨道征”即中心充盈缺损； 肺动脉纤细，腔内灌注减低，不均匀 间接征象：“马赛克”征；肺梗死灶； 肺动脉高压，心脏增大，右心功能不全征 CTPA为目前最主要确诊手段,CT肺动脉造影(CT
11、PA),受专业和影像技术水平影响 主要用于碘造影剂过敏的患者 具有潜在的识别新旧血栓的能力 成像时间长 图像质量易受呼吸及心脏搏动的影响,磁共振肺动脉造影（MRPA）,肺动脉造影,诊断PTE的“金标准”，有创性检查 主要征象 血管内不规则充盈缺损 血管完全阻塞 外周血管缺支，呈截断现象或枯枝现象 肺动脉分支充盈或排空延迟 间接征象 造影剂流动缓慢，局部低灌注，静脉回流延迟,肺动脉造影,正常肺动脉造影,右肺动脉外围分支完全梗阻,血管完全阻断,正常造影,下肢静脉超声： 对于有症状的近端DVT，敏感性95%，特异性98% 肢体阻抗容积图（IPG） 下肢静脉造影： DVT诊断的金标准，适用于无创检查不
12、能确定诊断时 CTV/MRV 核素静脉造影,DVT的影像学诊断,左髂静脉狭窄内有血栓,下肢静脉造影,诊断策略,根据临床情况疑诊PTE 危险因素、临床征象、ECG、X线胸片、ABG D-Dimer检测 超声心动图，下肢深静脉超声检查 高危人群中出现相关症状,经初步检查提示PTE 合理安排进一步检查确诊PTE V/Q，CTPA，MRPA，肺动脉造影 寻找VTE的成因和危险因素求因,高危（high risk；大面积PTE，massive PTE） SBP90mmHg 或较平时下降40mmHg，持续时间15min。排除其它致血压下降原因。 中危（intermediate risk；次大面积PTE，su
13、bmassive PTE） 超声心动图标准：右室壁运动幅度5mm；RV横径/LV横径1.0，三尖瓣反流速度2.8m/s 右心衰竭表现：颈V充盈，肝大，外周与中心静脉压 低危（low risk；非大面积PTE，non-massive PTE）,急性PTE临床表现分型,急性PTE的鉴别诊断,胸痛的鉴别 急性冠状综合征 主动脉夹层 呼吸困难的鉴别 支气管哮喘 肺炎、胸膜炎 晕厥的鉴别 休克的鉴别 肺血管腔内占位,急性肺血栓栓塞症的一般治疗,严密监护：监测呼吸、心率、血压、心电图及血气的变化 急性下肢DVT，尽早下床活动。如果下肢水肿及疼痛严重，则需延迟下床时间，并给予下肢加压治疗。 腘以上静脉血栓：
14、为防止栓子再次脱落，应该卧床，保持大便通畅，避免用力。 积极扩容？ 血管收缩药：心指数低，血压减低或正常 血管扩张剂 机械通气：谨慎使用呼气末正压通气,PE患者的全身与局部溶栓,所有的急性PE病人应进行快速风险分级： 有血流动力学受累的证据的，推荐溶栓治疗 高危病人，出血风险低，建议溶栓治疗 决定是否溶栓治疗依赖于医师对PE严重性及出血风险预后的评估。绝大多数PE患者，推荐不溶栓治疗,基于危险度分层制定急性肺栓塞治疗策略,Braunwald. Heart Diseases, 2008,溶栓治疗适应证,大面积PTE 次大面积PTE：血压正常但有右室功能不全、肺动脉高压、心肌损伤标志物升高 没有血
15、流动力学恶化的肺栓塞患者中，溶栓治疗的临床获益？ 研究1：减少临床恶化需要紧急治疗的发生率（24.6%降至10.2%），但却不影响死亡率 研究2：显著减少了血流动力学恶化（1.6% vs. 5.0%）；7天全因死亡率较低，3个月时有更少的不良事件、更好的功能能力和更好的生活质量,溶栓禁忌证,绝对禁忌证：(1)活动性内出血；(2)近期自发性颅内出血。 相对禁忌证： (1)2周内的大手术、分娩、器官活检或不能以压迫止血部位的血管穿刺； (2)2个月内的缺血性中风； (3)10d内的胃肠道出血； (4)15d内的严重创伤； (5)1个月内的神经外科或眼科手术； (6)难于控制的重度高血压(收缩压18
16、0mmHg，舒张压110mmHg)； (7)近期曾行心肺复苏； (8)血小板计数低于100 109/L； (9)妊娠；(10)细菌性心内膜炎；(11)严重肝肾功能不全；(12)糖尿病出血性视网膜病变；(13)出血性疾病；(14)动脉瘤；(15)左心房血栓; (16)年龄75岁。,溶栓药物作用,溶栓药可直接或间接促进纤维蛋白溶酶形成，迅速降解纤维蛋白，使血块溶解； 清除和灭活纤维蛋白原、凝血因子、及系统纤维蛋白溶酶原，干扰血凝； 抑制纤维蛋白原向纤维蛋白转变，并干扰纤维蛋白的聚合 溶栓治疗可以迅速溶解血栓和恢复肺组织灌注，逆转右心衰竭，增加肺毛细血管血容量及降低病死率和复发率。,溶栓药物作用,（
17、1）血液动力学和气体交换迅速改善 （2）清除静脉血栓，减少复发 （3）防止肺动脉高压的发生 （4）减少不良体液反应对肺血管和气道的作用,溶栓治疗,溶栓时间窗：14天以内或更长 药 物： 尿激酶(UK） 链激酶(SK） 重组组织形纤溶酶原激活剂（rt-PA） 瑞替普酶（r-PA） 血流动力学指标上相似,尿激酶： 20000 IU/kg持续静滴2h 12小时溶栓方案：负荷量4400 IU/kg，静注10分钟，随后以2200 IU/kg/h持续静滴12小时 链激酶： 负荷量250000 IU，静注30分钟，随后以100000 IU/h持续静滴24小时。抗原性 rt-PA： 50mg持续静滴2小时 猝
18、死性PTE可给予rtPA0.6mg/kg, 最大量50mg,15min,静脉推注 瑞替普酶：10IU负荷量静推，30分钟后重复10IU。,溶栓治疗方案,进行全国临床多中心随机对照试验加以验证 有效性：50mg方案与传统100mg方案相同 安全性：50mg方案出血副作用小 明确50mg溶栓方案为临床适用方案,关于rt-PA ：提出50 mg 溶栓新方案,推荐经外周静脉，而不是肺动脉给药 推荐短期注入(如2h) ， 优于延长推注(如24h) 因出血风险或病情危急，不允许进行全身溶栓，建议进行介入溶栓 极度危急，因出血风险，无法接受溶栓治疗或没有足够时间允许全身溶栓的极度危险的病人，建议进行肺动脉血
19、栓切除,溶栓治疗注意事项,溶栓出血评估,溶栓治疗具有大出血的风险 临床试验结果？ 颅内出血发生率为1.9%-2.2%（年龄增长与合并其他疾病，出血并发症增多） PEITHO研究报道在接受替奈普酶治疗的中-高危肺栓塞，颅内出血的发生率为2.0%（对照组为0.2%）。非颅内大出血（6.3% vs. 1.5%） 颅内出血或其他有生命危险的大出血风险增高的患者要注意安全性。 减量的rtPA 导管介入局部使用小剂量溶栓药物,长期治疗,5 天 3 月 不确定*,VKA INR 2.03.0,延长疗程* 治疗,初始治疗,*With re-assessment of the individual benefi
20、trisk profile at periodic intervals,VKA 2.03.0 or 1.51.9,急性肺血栓塞抗凝治疗,新型抗凝剂,急性期加量的口服抗凝剂,急性肺栓塞的初始抗凝治疗,初始PE： 肝素IV或皮下注射 低分子肝素皮下注射 磺达肝癸钠皮下注射 VKA应用 新型口服抗凝剂 有客观证据肯定的急性PE应常规评估是否溶栓治疗 临床高度疑似的PE患者，在等待明确诊断阶段,推荐抗凝治疗,抗凝治疗,目 的：防止血栓再形成和复发 药 物：普通肝素（考虑再灌注治疗、严重肾功能不全（肌酐清除率30ml/min）或严重肥胖） 低分子肝素 华法林 新型口服抗凝剂 治疗时机：临床疑诊PTE时即
21、开始使用 禁忌证：活动性出血；凝血功能障碍；血小板减少；未控制的严重高血压,普通肝素的应用,静脉负荷量：20005000IU或 80 IU/kg静注 静脉维持量：18 IU/kg/h 皮下注射维持：17,500 U(或250 IU/kg)剂量每12h 剂量调整：常用的监测指标是APTT（APTT达到并维持1.5-2.5倍正常值）；测定血浆UFH水平（维持在0.20.4 IU/ml（鱼精蛋白硫酸盐测定法）或0.30.7 IU/ml（酰胺分解测定法） 副作用：血小板减少症（第414 d，血小板计数下降超过基础值的50 %，和（或）出现动静脉血栓的征象,普通肝素剂量调整,低分子肝素的应用,根据体重给
22、药（anti-a IU/kg或mg/kg） 监测： 不需要常规监测 妊娠和肥胖定期检测抗Xa因子活性水平 抗Xa因子活性的峰值因在末次给药后4小时检测，而谷浓度应该在下一次给药之前检测；目标值是0.6-1.0IU/ml（每天2次给药）和1.0-2.0IU/ml（每天1次给药） 常用的LMWH：达肝素 （Dalteparin）；依诺肝素（Enoxaparin）；那曲肝素（Nadroparin）；亭扎肝素（Tinzaparin）,低分子量肝素和磺达肝癸钠给药方案,选择性Xa因子抑制剂 按体重调整剂量 每天1次皮下注射给药 不需要常规检测 VTE复发率和大出血发生率与普通肝素相似 尚无磺达肝葵钠引起
23、肝素诱导血小板减少的确证病例 禁用于严重肾功能不全（肌酐清除率30ml/min）（聚集并增加出血风险） 中度肾功能不全（肌酐清除率30-50ml/min）需减量50%,磺达肝癸钠的应用,维生素K拮抗剂:华法林,使用时机：肝素应用后第13天内开始口服-尽快 初始剂量：35mg/d（不超过10mg） 药理遗传学：给出华法林剂量的建议尽早达标 治疗目标：INR达2.0-3.0 监测方法： 达治疗水平前，每日测INR 后2周每周测23次，以后每周测1次 长期治疗者，每4周测1次INR 抗凝时间：36个月 副作用：出血；皮肤坏死（血管性紫癜，治疗的前几周）,INR（国际正常化比值）,INR=PTRISI
24、 PTR（凝血酶原时间比值）=患者PT/对照PT，正常对照1.000.05。 ISI为国际敏感度指数。ISI愈低，INR愈准确。,华法林应用,抗凝治疗的开始： 有深静脉血栓形成的患者第一天就应联用肝素和口服抗凝剂。 肝素治疗5天的效果与5天以上的效果相同, 由于华法令治疗的开始阶段可能与蛋白C水平的快速下降有关, 因此建议患者接受肝素治疗至少6天, 且在连续2天达到治疗范围后, 才可停用。 有大血栓形成的患者应延长肝素的使用时间至10天 建议负荷剂量10mg/d,华法林应用,抗凝强度INR(3) 设定靶值(2.5?) 下肢深静脉血栓形成与肺栓塞 小腿静脉血栓形成(手术后) 停用华法令后静脉血栓
25、栓塞者复发需用华法令进一步治疗, 将INR控制在2.5, 最佳疗程目前尚未确定 对华法令抗凝治疗期间出现复发的患者则应考虑华法令强化治疗INR3.5, 或替换抗凝剂。 联合用药-阿司匹林 抗凝周期,INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为 INR=（PT/平均正常PT）ISI （ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性）,华法林应用,出血和过量抗凝的处理 -治疗方案取决于INR值以及出血是否严重 INR5时口服抗凝药明显增加出血的发生。 INR8而没有出血或出血不严重，停用口服抗凝药 若没有导致出血的其它危险因素, 则停止治疗直到INR70岁, 以往有出血并发症, 鼻出血等- 则给患者用
26、维生素K 维生素K应用 只要0.5mg维生素K就可将INR从5降低至2-3目标水平 通常维生素K5mg可彻底逆转抗凝作用,华法林应用,严重出血 维生素K5mg iv 凝血酶原复合浓缩物PCC或新鲜冰冻血浆 50单位/kg PCC(PCC:浓缩物) 15ml/kg冰冻血浆,华法林应用,药物相互作用 若药物变化5天, 则使用新药后检测INR, 基于检测结果调整华法令的用量。,新型口服抗凝药物,对初始治疗而言: 增强实用性 (单药方案) 能在家中进行治疗 缩短住院天数 对VTE的长期治疗而言: 增强实用性（无需监测） 高风险患者便于延长疗程治疗,启动阶段,放大阶段,血栓形成阶段,纤维蛋白原,纤维蛋白
27、,凝血酶,凝血酶原,X,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,TF,直接凝血酶抑制剂 Lepirudin Bivalirudin Argatroban 希美加群 AZD0837 达比加群,间接Xa因子抑制剂磺达肝素 Idraparinux Idrabiotaparinux,直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 Edoxaban YM-150 Betrixaban,AT,Xa因子,新型口服抗凝药物,抑制Xa-抑制IIa,阿哌沙班 10 mg bid 1周, 随后 5 mg bid,达比加群 150 mg bid,当前VTE治疗方案: 2 个抗凝药物,RE-COVER: 达比加群LMWH预
28、治疗,EINSTEIN DVT/PE: 利伐沙班单药治疗,利伐沙班 15 mg bid 3 周, 随后 20 mg Qd,VKA,AMPLIFY: 阿哌沙班单药治疗,单药治疗方案,第1天,第 1天,第1天,第 611天,LMWH* s.c.,3 月,单药治疗- 转换治疗,3 月,3 月,LMWH* s.c.,*或普通肝素或磺达肝素,新型口服抗凝药物作为初始治疗以及二级预防有效性相同，出血减少，尤其是大出血。,2% 如果充分的抗凝应答达到 (随后3个月内的复发率为24%),在最初3个月内复发性VTE的几率:,VTE长期治疗：减少VTE复发的风险,急性事件发生之后的发生的事件称为“复发性VTE”，
29、它们的预防通常称为“二级预防”,1. Line 2001; 2. Kearon 2003,47% 如果近端DVT未充分治疗,PE患者，推荐VKA的剂量能使INR调至并维持在2.5 (2.0-3.0)。 3个月的常规强度治疗之后(INR：2.0-3.0) ，推荐低强度（low intensity）(INR：1.5-1.9)抗凝治疗及低频度(less freguent)监测 意外发现的无症状PE ，推荐早期、长期抗凝原则与无症状者一样,急性PE的长期治疗,危险因素 高龄（特别是75岁） 消化道出血史（特别是不伴有可逆性或可治疗因素的）卒中史，缺血性或出血性 慢性肝肾疾病 同时接受抗血小板治疗（尽量
30、避免） 其他严重的急慢性疾病 抗凝效果不佳 抗凝治疗监测不佳 阿司匹林延伸治疗降低复发风险的效果相当于口服抗凝药的不到一半但出血率较低,抗凝治疗患者的出血风险,其他治疗方法,介入治疗 肺动脉导管吸栓碎栓术 腔静脉滤器植入术 阻止脱落的血栓上行，防止PTE发生 手术治疗 急诊手术 CTEPH治疗:肺动脉血栓内膜切除术,88,腔静脉滤器,对绝大多数PE患者，推荐除了抗凝外不要常规使用腔静脉滤器 急性PE ，担心出血而无法抗凝治疗者，推荐IVC滤器 急性PE ，以IVC滤器植入取代抗凝治疗者，推荐出血危险过后，应常规进行抗凝治疗,VTE的预防,一般措施 药物预防 机械预防 预防策略的实施是降低VTE发病率的关键,机械性预防方法,间歇充气压缩泵(intermittent pneumatic compression，IPC）,静脉足泵 （venous foot pump, VFP）,插入伞状过滤器,DVT-PTE已经成为严重危害生命健康的问题 VTE是医院内非预期死亡的重要原因 VTE是围手术期死亡的重要原因 合理有效的临床诊断和治疗路径 影像诊断技术开发与评价 诊断和治疗的规范化问题 DVT-PTE的防治需要多个学科的相互协作 VTE防治应作为住院患者综合治疗的重要内容,DVT-PTE的规范诊治至关重要,
