1、本章重点1.重症肌无力(MG)的临床表现、分型及诊断要点2.MG危象的类型、鉴别和处理1.神经肌肉接头结构和突触传递过程2.MG病理与类重症肌无力的鉴别掌握熟悉重症肌无力的病因，发病机理了解本章重点1.低血钾型周期性瘫痪的临床表现、诊断、治疗和预防2.进行性肌营养不良的临床表现和诊断掌握熟悉1.肌肉疾病的概念2.周期性瘫痪的鉴别诊断3.进行性肌营养不良的治疗方法了解2.周期性瘫痪、进行性肌营养不良病因&发病机制1.肌纤维解剖与生理概述概述q神经神经-肌肉接头疾病是一组肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病处传递功能障碍疾病q肌肉疾病通常指骨骼肌疾病肌肉疾病通常指骨骼肌疾病v骨骼肌的重量：占
2、全身体重的骨骼肌的重量：占全身体重的30%-40%。骨骼肌血流量：。骨骼肌血流量：占全身血流量占全身血流量12%。骨骼肌氧糖耗量：占全身的。骨骼肌氧糖耗量：占全身的18。v骨骼肌是机体运动骨骼肌是机体运动&能量代谢的主要器官能量代谢的主要器官v 人体有人体有600多块肌肉。肌肉多块肌肉。肌肉/肌束肌束/肌纤维。肌纤维。v 肌纤维由肌膜肌纤维由肌膜肌浆网系统肌浆网系统 肌原纤维肌原纤维 细胞骨架细胞骨架&细胞器细胞器(核和线粒体等核和线粒体等)组成组成v肌原纤维在肌纤维内平行排列肌原纤维在肌纤维内平行排列,由粗肌丝由粗肌丝细肌丝组成细肌丝组成,肌原纤维在纵轴上出现肌原纤维在纵轴上出现暗带暗带(A
3、带带)明带明带(I带带),v两条两条Z线间线间(1个暗带和两个半节明带个暗带和两个半节明带),为一个肌节为一个肌节,数百个肌节组成肌原纤维，数百个肌节组成肌原纤维，含有数百个明暗相间的横纹，因此成为横纹肌含有数百个明暗相间的横纹，因此成为横纹肌v肌纤维肌纤维分为缓慢收缩分为缓慢收缩耐受疲劳的耐受疲劳的I型型红红肌纤维肌纤维&快速收缩的快速收缩的II型型 白白肌纤维肌纤维。骨骼肌的解剖生理骨骼肌的解剖生理骨骼肌细胞的结构骨骼肌细胞的结构肌细胞收缩和舒张的原理肌细胞收缩和舒张的原理（二）肌小节（二）肌小节（一）肌管系统：（一）肌管系统：横管系统横管系统：T管管 纵管系统纵管系统：L管管 三联管三联
4、管（三）肌原纤维（三）肌原纤维：粗肌丝粗肌丝:肌球蛋白（肌球蛋白（收缩蛋白）横桥横桥 细肌丝细肌丝:肌动蛋白（肌动蛋白（收缩蛋白）原肌凝蛋白原肌凝蛋白(调节蛋白)肌钙蛋白肌钙蛋白(调节蛋白)在在Ca+作用下作用下,收缩蛋白与调节蛋白完成收缩蛋白与调节蛋白完成肌肉收缩肌肉收缩&舒张舒张,所需能量来自所需能量来自ATP,由线由线粒体氧化代谢提供粒体氧化代谢提供 眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断a型(30%)：四肢受累较轻，无球部（咽喉肌）受累，早期治疗反应好，预后好；神经-肌肉的构成：突触:腹泻&恶心等毒蕈碱样反应连用35d,13个疗程抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用o,症状好转逐渐减
5、至维持量(隔胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现情绪波动&系统性疾病可加重症状胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。隐匿发病，整个病程有波动，
6、缓解与复发交替。神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节肌纤维由肌膜肌浆网系统 肌原纤维 细胞骨架&细胞器(核和线粒体等)组成5肌无力危象的处理 病死率15.10%20%的MG患者合并胸腺瘤,约80%的MG患者细肌丝:肌动蛋白（收缩蛋白）其发病率呈双高峰期（第一个在20-40岁左右，多影响女性，女：男=3：2；按任意键飞入横桥摆动动画肌节缩短肌节缩短=肌细胞收缩肌细胞收缩牵拉细肌丝朝肌节中央滑行牵拉细肌丝朝肌节中央滑行横桥摆动横桥摆动横桥与结合位点结合，横桥与结合位点结合，分解分解ATP释放能量释放能量原肌球蛋白位移，原肌球蛋白位移，暴露细肌丝上的结合位点暴露细肌丝上的结合位点Ca2+与肌钙蛋
7、白结合与肌钙蛋白结合终池膜上的钙通道开放终池膜上的钙通道开放终池内的终池内的Ca2+进入肌浆进入肌浆骨骼肌舒张机制骨骼肌舒张机制肌膜电位复极化肌膜电位复极化肌浆网膜肌浆网膜Ca2+泵激活泵激活肌浆肌浆Ca2+Ca2+与肌钙蛋白解离与肌钙蛋白解离原肌凝蛋白复盖原肌凝蛋白复盖横桥结合位点横桥结合位点骨骼肌舒张骨骼肌舒张1）大剂量泼尼松(开始6080 mg/d)了解甚少，但一般接受分子模拟学说。对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者小剂量皮质类固醇疗效不持续患者吞咽困难可餐前30min服药上睑下垂(ptosis)休息后减轻AChR-Ab：突触前膜 1.1受累骨骼肌病态疲劳重症患者常死于吸入性肺炎等并发症v
8、滴注,连用35d皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力肌力改善,约持续2h为(+)较高,提示可能与遗传因素有关人群发病率820/10万但抗体水平可与临床状况不平行儿童每日35mg/（kg,d)或200400mg,每周2 次静滴。Jolly(1895)将该病命名为重症肌无力或假性麻痹。表1 三种危象的鉴别 肌无力危象 胆碱能危象 反拗性危象瞳孔大小 大 小 正常或偏大出汗 少 多 多少不定流涎 无 多 无腹痛、肠鸣音亢进 无 明显 无肉跳或肌肉抽动 无 常见 无抗胆碱酯酶药物反应 良好 加重 不定MG能发生于任何年龄。呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。5
9、肌无力危象的处理 病死率15.NMJ传递是复杂的电化学过程传递是复杂的电化学过程运动单位运动单位:运动神经元及支配的肌纤维运动神经元及支配的肌纤维概述骨骼肌的解剖生理骨骼肌的解剖生理骨骼肌的解剖生理 神经神经-肌肉的构成：肌肉的构成：突触:突触前膜（突入肌纤维的神经末）:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡。ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合骨骼肌受运动神经支配骨骼肌受运动神经支配肌肉肌肉神经神经末稍末稍神经冲动神经冲动突触前膜突触前膜Ca2+内流内流囊泡释放囊泡释放Ach入突触间隙入突触间隙失活失活再再摄摄取取胆碱胆碱酯酶酯酶突触后膜突触后膜AChR突触后
10、膜突触后膜去极化去极化 肌肉收缩肌肉收缩Na+内流内流肌肉肌肉电压门控钙通电压门控钙通道道1/31/31/3产生产生AChR自身抗体，自身抗体，AChR受损或减少受损或减少神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节重症肌无力重症肌无力肉毒杆菌中毒肉毒杆菌中毒高镁血症高镁血症抑制胆碱酯酶活力抑制胆碱酯酶活力ACh作用过度延长作用过度延长阻碍阻碍Ca2+进入神经末梢进入神经末梢影响影响ACh释放释放有机磷中毒有机磷中毒Lambert-Eaton氨基甙类药物氨基甙类药物ACh合成和释放减少合成和释放减少美洲箭毒素美洲箭毒素与与AChR结合，阻断结合，阻断Ach与
11、与AChR结合结合 突触突触前膜前膜突触突触间隙间隙突触突触后膜后膜重症肌无力重症肌无力(Myasthenia Gravis,MG)历史回顾vThomas Willis(1672)是第一位报道MG的人。vJolly(1895)将该病命名为重症肌无力或假性麻痹。vDale 和Feldberg证实了乙酰胆碱为运动终板处的神经递质，为MG病因的明确奠定了基础。vHarvey Marsland描述了重复神经电刺激诱发的肌电衰减现象。vSimpson(1960)提出了MG是一种自身免疫性疾病。历史回顾vEngel和Santa研究神经肌接头超微结构后，提出MG的损害在突触后膜。v新斯的明(1939)作为胆
12、碱脂酶抑制药应用于MG的治疗。vBlalock首次报道了胸腺切除术对MG的治疗作用。vLindstorm报道了87的MG患者有AChR-Ab。v近几年报道了血清阴性MG患者中有MuSK,Titin等自身抗体的存在。r 神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction)获得性(acquired)自身免疫病(autoimmune disease)定性神经肌肉接头概念由于由于NMJ突触后膜突触后膜AChR受损引起受损引起E 部分&全身骨骼肌无力和极易疲劳,呈波动性E 肌无力特点:活动后加重,休息后和胆碱酯酶抑制剂治
13、疗后减轻,晨轻暮重 临床特征概念晨轻晨轻暮重4 人群发病率820/10万4 患病率约50/10万4 我国南方发病率较高流行病学特点Etiologies 4免疫学说免疫学说：15%MG患患者合并胸腺瘤，者合并胸腺瘤，70%的的MG患者胸腺肥大、淋患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生巴滤泡增生-免疫介导免疫介导4遗传学说遗传学说：与人类白：与人类白细胞抗原（细胞抗原（HLA）基）基因相关性因相关性胸腺肌样细胞胸腺肌样细胞表面表面AChR构型改变构型改变AChRAb病毒、非特异病毒、非特异性感染因子性感染因子Thomas Willis(1672)是第一位报道MG的人。ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆
14、碱受体结合双上肢远端V-级，近端IV级2)硫唑嘌呤(azathioprine)NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,骨骼肌血流量：占全身血流量12%。儿童每日35mg/（kg,d)或200400mg,每周2 次静滴。疲劳试验(Jolly试验)横桥原肌凝蛋白(调节蛋白)甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,四肢肌肉受累表现：上肢重于下肢,近端重于远端患病率约50/10万NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,型：迟发重症型(10%)，病程长于两年，常由、a、b型等经数年数十年发展而来。晨轻暮重防止并发症(肺不张肺感染等)是抢救成功的关键了解甚少，但一般接受分子模拟学说。了解甚少，但一般接受分
15、子模拟学说。双下肢远端V级，近端IV+级。眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断新斯的明实验&腾喜龙实验阴性1MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的 Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合4AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少一免疫学说病因&发病机制 2将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变肌无力的症状和电生理改变AChR模式图v乙酰胆碱受体(AChR)由围绕一个中央离子通道排列的5个亚单位构成的糖蛋白。v静息时中央离子通道呈关闭状态，当亚单位被结合时通道折叠后即打开，使钠离子进入肌细胞内，导致突触
16、后膜去极化和动作电位产生。380%90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,其他肌无力患者通常(),对MG有诊断意义4许多AChR-Ab()患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的 病因&发病机制 推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非 特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面 AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab4.10%20%的的MG患者合并胸腺瘤患者合并胸腺瘤,约约80%的的MG患者患者 胸腺肥大胸腺肥大,淋巴滤泡增生淋巴滤泡增生 胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的 胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell),具有横纹 并
17、载有AChR病因&发病机制 5.MG患者常合并其他自身免疫性疾病发病机制自身免疫病的自身免疫病的必备必备条件条件 1 1特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶，特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶，并有其特异的体液和细胞免疫应答。并有其特异的体液和细胞免疫应答。2 2特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞清其分子结构等。清其分子结构等。3 3被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞作疾病的被动转移。作疾病的被动转移。4 4主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物可致实验性动物模型。可
18、致实验性动物模型。5 5免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。自身免疫启动的机制自身免疫启动的机制了解甚少，但一般接受分子模拟学说。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自，于是启
19、动自身免疫。身免疫。4MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型频率 较高,提示可能与遗传因素有关 二 遗传学说病因&发病机制 v 约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴 细胞增殖,重量较正常人重,v 约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,淋巴细胞为T细胞 v NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,AChR密度减少病理 流行病学概况 1.MG能发生于任何年龄。2.其发病率呈双高峰期（第一个在20-40岁左右，多影响女性，女女：男：男=3：2；第二个在40-60岁，影响男性，多合并胸腺瘤:），70岁以后其发病率呈下降趋势。家族性病例少见 临床表现 加重病情加重病情原因及诱因原
20、因及诱因感染、妊娠和月经前感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度常，精神创伤、过度疲劳等疲劳等一一.临床特征临床特征 1受累骨骼肌病态疲劳受累骨骼肌病态疲劳2.受累肌的分布和表现受累肌的分布和表现3.危象危象4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效胆碱酯酶抑制剂治疗有效5.病程特点病程特点一一.临床特征临床特征部分或全身部分或全身 骨骼肌骨骼肌(skeletal muscle)异常异常 易疲劳易疲劳(fatigue)，呈波动性，呈波动性活动后加重活动后加重 休息后减轻休息后减轻 晨轻暮重晨轻暮重临床表现 1受累骨骼肌病态疲劳受累骨骼肌病态疲劳 首发症状 眼外肌无力上睑下垂(ptosis)斜视&复视(diplo
21、pia)眼球运动受限瞳孔括约肌不受累临床表现 MG典型临床特点:肌无力呈斑片状分布一.临床特征2.受累肌的分布和表现受累肌的分布和表现90%的病例眼外肌麻痹儿童每日35mg/（kg,d)或200400mg,每周2 次静滴。晚期患者休息后不能完全恢复。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与
22、骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病隔日用药可减轻副作用,两周症状改善,数月疗效达峰连用35d,13个疗程血清AChR-Ab增高新生儿型(1%)：48小时出现症状，持续数日数周，逐步改善至痊愈30s内肌力改善,持续约5min为(+)由于NMJ突触后膜AChR受损引起4）若有条件,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血浆置换治疗。部分&全身骨骼肌无力和极易疲劳,呈波动性特异
23、性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面进行性肌营养不良的临床表现和诊断低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减Blalock首次报道了胸腺切除术对MG的治疗作用。伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者骨骼肌血流量：占全身血流量12%。产生AChR自身抗体，AChR受损或减少皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力连续咀嚼困难,进食经常中断颈肌受损时抬头困难一.临床特征面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累颈肌受累饮水呛,吞咽困难,声音嘶哑&鼻音临床表现 四肢肌肉受累表现：上肢重于下肢四肢肌肉受累表现：上肢重于下肢,近端近端重于远端重于远端 平滑肌平滑肌&膀胱括约肌一般不受累膀胱括约肌一般不受累2.受累肌的分布和表现受
24、累肌的分布和表现呼吸肌、膈肌受累,出现咳嗽无力、呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原死的主要原因因。称为危象称为危象一一.临床特征临床特征4偶心肌受累可突然死亡临床表现 3.危象延髓肌延髓肌&呼吸肌严重无力者易发生危象呼吸肌严重无力者易发生危象,肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象,情绪波动&系统性疾病可加重症状临床表现 4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效胆碱酯酶抑制剂治疗有效一一.临床特征临床特征5.病程特点隐匿发病隐匿发病，整个病程有波动，缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持。少数病例可自然缓解。可发生危象可发生危象,常需气管切开常需气管切开&
25、辅助辅助呼吸呼吸,死亡率高。死亡率高。胸腺瘤高发胸腺瘤高发,Osserman分型分型.可发现胸腺瘤.40岁以上患者常见辅助检查 1.胸部X线&CT平扫Laboratory Studies1、胸部、胸部CT纵隔窗平扫纵隔窗增强胸腺瘤胸腺瘤正常纵隔窗升主升主A肺肺A胸腺胸腺纵隔窗平扫肺窗平扫W 约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激 出现衰减反应(神经肌肉传递障碍)眼肌型阳性率低,故正常不能排除诊断2.电生理检查低频波幅递减(5HZ,右面神经)辅助检查 伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者儿童每日35mg/（kg,d)或200400mg,每周2 次静滴。AChR-Ab：突触前膜 1.4）若有条件
26、,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血浆置换治疗。感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度疲劳等2)硫唑嘌呤(azathioprine)免疫学说：15%MG患者合并胸腺瘤，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生-免疫介导胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell),具有横纹斜视&复视(diplopia)神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌
27、上的AChR，于是启动自身免疫。产生AChR自身抗体，AChR受损或减少MG能发生于任何年龄。Thomas Willis(1672)是第一位报道MG的人。重症肌无力(Myasthenia Gravis,MG)历史回顾Etiologies延髓肌&呼吸肌严重无力者易发生危象,ACh释放至突触间隙神经肌肉接头结构和突触传递过程神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节晚期患者休息后不能完全恢复。伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者3.AChR-Ab测定 85%90%的全身型,50%60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行辅助检查 诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨
28、轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊受累肌无力不符合任一神经受累肌无力不符合任一神经神经根神经根&中枢神中枢神 经系统病变分布经系统病变分布疲劳试验疲劳试验(Jolly试验试验)受累肌肉重复活动后受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重使肌无力明显加重下蹲下蹲眨眼眨眼咀嚼咀嚼50次次 诊断 下述检查有助于下述检查有助于MG的诊断的诊断 新斯的明12mg肌注,20min 肌力改善,约持续2h为(+)新斯的明(neostigmine)试验注射前注射后n 阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻&恶心等毒蕈碱样反应抗胆碱酯酶药物试验诊断 腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml,i.v注射 2mg,如
29、可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善,持续约5min为(+)抗胆碱酯酶药物试验腾喜龙(tensilon)试验 诊断 重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：473-476最新标准最新标准Diagnosis晨轻暮重的骨骼肌易疲劳晨轻暮重的骨骼肌易疲劳腾喜龙或新斯的明试验阳性腾喜龙或新斯的明试验阳性除外其他疾病除外其他疾病低频重复电刺激神经相应肌肉低频重复电刺激神经相应肌肉动作电位波幅递减动作电位波幅递减血清血清AChR-Ab增高增高神经肌肉接头突触后膜皱褶减神经肌肉接头突触后膜皱褶减少、少、AchR减少减少 鉴别诊断(1)MG与
30、Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点MGLambert-Eaton综合征综合征病变性质及部位自身免疫病,突触后膜AChR病变导致NMJ传递障碍自身免疫病,累及胆碱能突触前膜电压依赖性钙通道患者性别女性居多男性居多伴发疾病其他自身免疫病癌症,如肺癌临床特点眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻,晨轻暮重四肢肌无力为主,下肢症状重,脑神经支配肌不受累或轻疲劳试验(+)短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现Tensilon试验(+)可呈(+),但不明显低频高频重复电刺激波幅均降低,低频更明显低频使波幅降低,高频可使波幅增高血清AChR-Ab水平
31、增高不增高抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应控性钙通道发生交叉反应,影响影响ACh释放释放副肿瘤病变 LEMS低频波幅递减低频波幅递减-5Hz右面神经右面神经MG高频波幅递增至高频波幅递增至200%以上以上-20Hz 左尺神经左尺神经重重复复电电刺刺激激 明确的病史 新斯的明实验&腾喜龙实验阴性(2)肉毒杆菌中毒:肉毒杆菌中毒阻碍钙离子进入神经末梢造成ACH释放障碍，阻碍NMJ传递功能，表现对称性脑神经损害和骨骼肌损害。鉴别诊断(4)延髓麻痹(5)多发性肌炎鉴别诊断(3)进行性肌营养不良MG的诊断思路的诊断思路（Approach
32、to diagnosis）四肢无力四肢无力无感觉异常无感觉异常有有易疲劳易疲劳晨轻暮重晨轻暮重MGLEMS新斯的明试验新斯的明试验（）递递减减（）重频电刺激重频电刺激递递增增无无持续性持续性肌肉电图肌肉电图肌源性肌源性肌肌活活检检多发性肌炎多发性肌炎肌营养不良肌营养不良神经源性神经源性运动运动神经神经元病元病MG患者AChR-Ab滴度增高2将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变4）若有条件,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血浆置换治疗。NMJ突触后膜皱摺丧失或减少,突触间隙加宽,首发症状 眼外肌无力
33、较高,提示可能与遗传因素有关AChR密度减少新斯的明实验&腾喜龙实验阴性腹泻&恶心等毒蕈碱样反应低频使波幅降低,高频可使波幅增高约70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺体淋巴受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重牵拉细肌丝朝肌节中央滑行神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节同时自觉进食时间较以前长，。左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼 ，皱纹减少,表情困难,闭眼&示齿无力重症患者常死于吸入性肺炎等并发症ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合重症肌无力(Myasthenia Gravis,MG)历史回顾左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼 ，血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免
34、疫八项正常ComplaintSigns患者，女性，患者，女性，51岁，持续双侧岁，持续双侧 2月、月、四四肢乏力肢乏力3周，活动后明显、休息后可减周，活动后明显、休息后可减轻，轻，。同时自觉进食时间较以同时自觉进食时间较以前长，前长，。无吞咽困难和饮水呛咳、视物成。无吞咽困难和饮水呛咳、视物成双、肢体麻木或疼痛及呼吸困难。双、肢体麻木或疼痛及呼吸困难。大小便正常，无大小便正常，无发热。发热。既往：无特殊既往：无特殊左侧睑裂左侧睑裂4mm，右侧睑裂，右侧睑裂6mm，双眼，双眼 ，。双下肢远端。双下肢远端V级，近端级，近端IV+级。无肌萎缩与压痛，腱反射、病级。无肌萎缩与压痛，腱反射、病理征、感觉
35、系统（理征、感觉系统（）上眼睑下垂上眼睑下垂提上睑肌提上睑肌晚上明显，清晨较轻晚上明显，清晨较轻咀嚼费力咀嚼费力咀嚼肌咀嚼肌内视差内视差下视受限下视受限下直下直肌肌内直肌内直肌双上肢远端双上肢远端V-级，近端级，近端IV级级骨骼肌肌骨骼肌肌定位诊断定位诊断Laboratory Studies4血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免疫八项正常疫八项正常4AChR-Ab：突触前膜：突触前膜 1.09 （正常值（正常值1.1），），4 突触后膜突触后膜 1.23 （正常值（正常值1.1）4电生理检查：右眼轮匝肌电生理检查：右眼轮匝肌 41%17%。4疲劳
36、试验：眨眼试验疲劳试验：眨眼试验4新斯的明试验：新斯的明试验：4胸部胸部CT：，增强不均匀，增强不均匀强化。肺内正常强化。肺内正常定位诊断定位诊断神经神经-肌接头肌接头突触后膜突触后膜低频刺激波幅降低低频刺激波幅降低（+）高频刺激波幅递减高频刺激波幅递减（+）前纵膈前纵膈23.4cm低密度影低密度影定性诊断定性诊断肌无力、感觉（一）肌无力、感觉（一）持续性持续性易疲劳晨轻暮重易疲劳晨轻暮重MGLEMS新斯的明试验新斯的明试验（）递递减减（）重频电刺激重频电刺激递递增增MG的诊断标准的诊断标准4神经肌肉接头突触后膜皱褶神经肌肉接头突触后膜皱褶减少乙酰胆碱受体减少减少乙酰胆碱受体减少4晨轻暮重的骨
37、骼肌易疲劳晨轻暮重的骨骼肌易疲劳4腾喜龙或新斯的明试验阳性腾喜龙或新斯的明试验阳性4低频重复电刺激神经时相应低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减肌肉动作电位波幅递减4血清血清AChR-Ab增高增高4除外其他疾病除外其他疾病胸腺切除v1.胸腺治疗v2.药物治疗v3.血浆置换v4.大剂量静脉注射免疫球蛋白v5.危象的处理治疗治疗胸腺切除v适用于伴有胸腺肥大和高ACHR抗体效价者v伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者v年轻女性全身型MG患者v对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者v约75的患者术后缓解或治愈v去除始动抗原，减少T细胞、B细胞和细胞因子（2）胸腺放射治疗：（1）胸腺切除）胸腺切除1.胸腺治疗胸
38、腺治疗4非胸腺瘤：胸腺切除非胸腺瘤：胸腺切除4胸腺瘤：胸腺切除胸腺瘤：胸腺切除 局部放疗局部放疗（1）胸腺切除）胸腺切除术后术后术前术前术中术中术前术前术后术后治疗治疗（1）抗胆碱酯酶药溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg,4次/d(根据症状确定个体化剂量)E 吞咽困难可餐前30min服药E 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg可改善症状,不能影响病程溴化新斯的明溴化新斯的明:片剂片剂15mg片片,1530mg,每日每日2 4 次次2药物治疗药物治疗v 抗胆碱酯酶药反应较差,已行胸腺切除患者适用v 用药早期肌无力可能加剧,应住院治疗,剂量&疗程个体化Cush
39、ing综合征,高血压,糖尿病,胃溃疡,白内障,骨质疏松,戒断综合征等 副作用病因治疗（2）肾上腺皮质激素1）大剂量泼尼松(开始6080 mg/d)p.o,症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d)隔日用药可减轻副作用,两周症状改善,数月疗效达峰甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,连用35d,13个疗程用于反复发生危象&大剂量泼尼松不缓解治疗（2）肾上腺皮质激素）肾上腺皮质激素无肌萎缩与压痛，腱反射、病理征、感觉系统（）斜视&复视(diplopia)突触前膜（突入肌纤维的神经末）:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡。晚期患者休息后不能完全恢复。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。肌无力危象：常因抗
40、胆碱酯酶药量不足或感染等原因引起，腾喜龙试验可证实。短暂用力后肌力增强、持续收缩后又呈病态疲劳是特征性表现用药可避免初期常用症状加重。胆碱酯酶抑制剂治疗有效神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位细胞增殖,重量较正常人重,肌钙蛋白(调节蛋白)伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell),具有横纹淋巴细胞为T细胞胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是
41、启动自身免疫。3被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞血清AChR-Ab增高年轻女性全身型MG患者吞咽困难可餐前30min服药原肌凝蛋白(调节蛋白)v2)渐增法:泼尼松20mg/日,每周递增10mg,逐步增加至隔日6080mg 改善后维持45日后,并逐渐减量至隔日515mg,维持数年。用药可避免初期常用症状加重。v1)环磷酰胺:口服50mg,tid.儿童每日35mg/（kg,d)或200400mg,每周2次静滴。好转后以每日2mg/kg维持。长期应用可致白细胞、血小板减少、胃肠道反应、出血性膀胱炎、脱发等。（3）.免疫抑制免疫抑制治疗治疗治疗病因治疗2)硫唑嘌呤(azathioprine)23
42、mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)开始4严重或进展型病例胸腺切除术后,用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用4小剂量皮质类固醇疗效不持续患者骨髓抑制,易感染应定期检查血象&肝、肾功能,白细胞3109/L停用治疗 3）环孢素A：6mg/(kg.d)12个月治疗（3）.免疫抑制剂 副作用有肾小球局部缺血坏死恶心心悸等奎宁,奎尼丁,普鲁卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,锂盐,四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状（4）避免使用的药物疗效持续数日&数月,安全,费用昂贵 暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状胸腺切除术前处理,避免&改善术后呼吸危象治疗 3.血浆置换病因治疗4剂量0.4g/(kg.d),
43、i.v 滴注,连用35d4用于各种类型危象,较血浆置换简单易行4副作用:头痛,感冒样症状,12d可缓解治疗 4.免疫球蛋白病因治疗重症肌无力危象v肌无力危象：常因抗胆碱酯酶药量不足或感染等原因引起，腾喜龙试验可证实。v胆碱能危象：由抗胆碱酯酶药过量所致，常有肌束震颤及毒蕈碱样反应，应立刻停用胆碱酯酶药物。v反拗性危象：因受体对抗胆碱酯酶药不敏感引起，应考虑气管切开人工辅助呼吸并停用药物使受体复敏。表1 三种危象的鉴别 肌无力危象 胆碱能危象 反拗性危象瞳孔大小 大 小 正常或偏大出汗 少 多 多少不定流涎 无 多 无腹痛、肠鸣音亢进 无 明显 无肉跳或肌肉抽动 无 常见 无抗胆碱酯酶药物反应
44、良好 加重 不定气管切开无菌操作护理雾化吸入,及时吸痰保持呼吸道通畅呼吸肌麻痹立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸防止并发症(肺不张肺感染等)是抢救成功的关键 治疗 5.危象的处理肌纤维由肌膜肌浆网系统 肌原纤维 细胞骨架&细胞器(核和线粒体等)组成胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell),具有横纹神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位肌细胞收缩和舒张的原理吞咽困难可餐前30min服药酪氨酸激酶抗体(MuSK),也可能是免疫介导的约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,斜视&复视(diplopia)2将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理
45、改变(1)MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点在Ca+作用下,收缩蛋白与调节蛋白完成肌肉收缩&舒张,所需能量来自ATP,由线横桥首发症状 眼外肌无力Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab,与突触后膜结合牵拉细肌丝朝肌节中央滑行a型(30%)：四肢受累较轻，无球部（咽喉肌）受累，早期治疗反应好，预后好；双下肢远端V级，近端IV+级。延髓肌&呼吸肌严重无力者易发生危象,较高,提示可能与遗传因素有关了解甚少，但一般接受分子模拟学说。晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg新斯的明(1939)作为胆碱脂酶抑制药应用于MG的治疗。v5 5肌无力危象的处理肌无力危象的处理 病死率病死率1
46、5.450%,15.450%,不论何种危象发生不论何种危象发生,均应立即均应立即处理处理:1:1）首先保持呼吸道通畅）首先保持呼吸道通畅,呼吸困难者及早呼吸困难者及早气管插管或气管切开气管插管或气管切开,呼吸机辅助呼吸。呼吸机辅助呼吸。2 2）积极控）积极控制感染。制感染。3 3）停用抗胆碱酯酶药物）停用抗胆碱酯酶药物,辅助呼吸辅助呼吸4848小时小时后可再试用抗胆碱酯酶药。后可再试用抗胆碱酯酶药。4 4）若有条件）若有条件,可在辅助可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量大剂量应用激素应用激素,逐步递减或逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血
47、浆置换治疗。血浆置换治疗。4大多数MG患者药物治疗有效4重症患者常死于吸入性肺炎等并发症预后 Summary4MG是一种神经是一种神经-肌肉接头处发生传递障碍肌肉接头处发生传递障碍的获得性自身免疫性疾病。的获得性自身免疫性疾病。4临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易疲临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易疲劳。劳。4 主要与主要与LEMS鉴别。鉴别。骨骼肌细胞的结构骨骼肌细胞的结构NMJ传递是复杂的电化学过程传递是复杂的电化学过程运动单位运动单位:运动神经元及支配的肌纤维运动神经元及支配的肌纤维概述骨骼肌的解剖生理骨骼肌的解剖生理骨骼肌的解剖生理 神经神经-肌肉的构成：肌肉的构成：突触:突触前膜（突
48、入肌纤维的神经末）:内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡。ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合骨骼肌受运动神经支配骨骼肌受运动神经支配肌肉肌肉 推测某些特定的遗传素质个体,病毒&其他非 特异性因子感染胸腺,导致“肌样细胞”表面 AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab4.10%20%的的MG患者合并胸腺瘤患者合并胸腺瘤,约约80%的的MG患者患者 胸腺肥大胸腺肥大,淋巴滤泡增生淋巴滤泡增生 胸腺可检出AChR亚单位mRNA,正常&增生的 胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell),具有横纹 并载有AChR病因&发病机制 5.MG患者常合并其他自身免
49、疫性疾病自身免疫启动的机制自身免疫启动的机制了解甚少，但一般接受分子模拟学说。了解甚少，但一般接受分子模拟学说。胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自，于是启动自身免疫。身免疫。临床表现 4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效胆碱酯酶抑制剂治疗有效一一.临床特征
50、临床特征5.病程特点隐匿发病隐匿发病，整个病程有波动，缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持。少数病例可自然缓解。明确的病史 新斯的明实验&腾喜龙实验阴性(2)肉毒杆菌中毒:肉毒杆菌中毒阻碍钙离子进入神经末梢造成ACH释放障碍，阻碍NMJ传递功能，表现对称性脑神经损害和骨骼肌损害。鉴别诊断 甲基泼尼松龙冲击疗法:1g/d,AChR构型改变,刺激免疫系统产生AChR-Ab胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上
