1、w胃肠道免疫胃肠道免疫w肝脏免疫肝脏免疫w免疫屏障免疫屏障w生物屏障生物屏障w机械屏障机械屏障w化学屏障化学屏障w 机械屏障：肠粘膜上皮（吸收细胞、杯状细机械屏障：肠粘膜上皮（吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞、未分化细胞和内分泌细胞胞、潘氏细胞、未分化细胞和内分泌细胞（APUD细胞）；肠上皮细胞更新；紧密连细胞）；肠上皮细胞更新；紧密连接蛋白接蛋白w 化学屏障：粘液；胰蛋白酶；杯状细胞分泌化学屏障：粘液；胰蛋白酶；杯状细胞分泌的糖蛋白和糖脂；溶菌酶；胆盐和胆酸；小的糖蛋白和糖脂；溶菌酶；胆盐和胆酸；小肠三叶肽肠三叶肽w 生物屏障：以厌氧菌为主的肠道生理性细菌生物屏障：以厌氧菌为主的肠道生理性细菌非
2、免疫反应非免疫反应免疫反应免疫反应阻止各种有害的大分子物质进入体内阻止各种有害的大分子物质进入体内保护机体不受致病微生物的侵入保护机体不受致病微生物的侵入防止对各种异性抗原（包括食物抗原）防止对各种异性抗原（包括食物抗原）产生过敏反应产生过敏反应肠道相关淋巴组织（肠道相关淋巴组织（GALTGALT）w 集合淋巴组织（诱导和活化部位）集合淋巴组织（诱导和活化部位）w 粘膜固有层的淋巴组织粘膜固有层的淋巴组织w 上皮内淋巴细胞上皮内淋巴细胞w 肠腔内淋巴细胞肠腔内淋巴细胞效应部位效应部位w 扁桃体扁桃体w 增殖体增殖体w Peyer淋巴集结（淋巴集结（Peyerpatch,PP）w 阑尾阑尾w P
3、eyer结是小肠粘膜下的淋巴集结结是小肠粘膜下的淋巴集结w 位于远端小肠，在回肠末端最为明显位于远端小肠，在回肠末端最为明显w 其数目与年龄有关其数目与年龄有关w 无菌动物的无菌动物的PP一般很小（除非给予口服一般很小（除非给予口服抗原）抗原）w 滤泡区滤泡区中心区域中心区域B细胞富含区细胞富含区w具有生发中心具有生发中心w内区则多数为内区则多数为sIgA+B细胞，少数细胞，少数sIgG+B细胞细胞w滤泡外围区是滤泡外围区是sIgM+/sIgD+B细胞细胞滤泡区中散在滤泡区中散在T细胞、滤泡间区有大量细胞、滤泡间区有大量T淋巴淋巴细胞（主要是细胞（主要是CD3CD4细胞）细胞）生发中心尚有树突
4、状细胞和遍布于集合淋巴生发中心尚有树突状细胞和遍布于集合淋巴组织各处的巨噬细胞等组织各处的巨噬细胞等w 圆顶区树突状细胞树突状细胞巨噬细胞巨噬细胞B细胞细胞T细胞（大多为细胞（大多为CD4，也有，也有CD4CD8）具有较强的抗原呈递能力w PP表面覆盖有滤泡相关上皮（表面覆盖有滤泡相关上皮（follicle-associated epithelium,FAE）普通柱状上皮细胞普通柱状上皮细胞少量杯状细胞少量杯状细胞膜上皮细胞（膜上皮细胞（M细胞）细胞）DomePeyers patchFAEw M M细胞（微皱褶细胞，细胞（微皱褶细胞，microfold microfold cellcell；膜
5、上皮细胞，膜上皮细胞，membranous membranous epithelium cellepithelium cell）覆盖于覆盖于PP的表面的表面一种扁平的上皮细胞一种扁平的上皮细胞厚度不及正常细胞厚度的厚度不及正常细胞厚度的1/10微绒毛少而短，表面仅有较少的多微绒毛少而短，表面仅有较少的多糖被膜，胞浆很少，缺乏溶菌酶，糖被膜，胞浆很少，缺乏溶菌酶，含有较多线粒体和丰富的含有较多线粒体和丰富的囊泡囊泡,细胞细胞两侧胞膜十分接近，使其下面的淋两侧胞膜十分接近，使其下面的淋巴细胞十分接近肠腔巴细胞十分接近肠腔与上皮细胞紧密连接，以保持肠道粘膜的完整性与上皮细胞紧密连接，以保持肠道粘膜的
6、完整性主要功能是以囊泡形式（主要功能是以囊泡形式（“胞吞胞吞”）将肠内抗原）将肠内抗原转运给转运给T、B淋巴细胞（淋巴细胞（M cell pockets中充满大中充满大致等量的致等量的B细胞（以记忆细胞（以记忆B细胞为主）和细胞为主）和T细胞细胞（大部分为（大部分为CD4及及CD45RO记忆细胞，偶见吞记忆细胞，偶见吞噬细胞和树突状细胞）非专职噬细胞和树突状细胞）非专职APC作为粘膜免疫系统的通道作为粘膜免疫系统的通道主要吞噬可溶性抗原如病毒（主要吞噬可溶性抗原如病毒（HIV）和大分子抗和大分子抗原以及肠道病原菌（沙门菌、霍乱杆菌、分枝杆原以及肠道病原菌（沙门菌、霍乱杆菌、分枝杆菌）菌）对肠道
7、微生物进行取样、通过胞吞作用促进细菌对肠道微生物进行取样、通过胞吞作用促进细菌扩散、通过内吞作用传播病毒；扩散、通过内吞作用传播病毒；M细胞的疫苗靶细胞的疫苗靶位位Peyers patchM cellw 分布在从咽喉至大肠末端的整个消化道分布在从咽喉至大肠末端的整个消化道的粘膜固有层内的粘膜固有层内w 弥散性分布弥散性分布w 具有极强的产生细胞因子的能力具有极强的产生细胞因子的能力w 几乎全部表达几乎全部表达 E 7（CD103），），其作用其作用使使IEL粘附上皮细胞，与粘附上皮细胞，与Homing有关，有关，转导活化信号至转导活化信号至IELw T细胞、细胞、B细胞、浆细胞、巨噬细胞、肥细
8、胞、浆细胞、巨噬细胞、肥大细胞大细胞w T细胞（细胞（4090）PP或肠系膜部位的淋巴结中识别抗原后迁移至固或肠系膜部位的淋巴结中识别抗原后迁移至固有层有层CD4 T细胞占主导地位，其功能为辅助细胞占主导地位，其功能为辅助B细胞分细胞分化形成浆细胞，促进其合成和分泌化形成浆细胞，促进其合成和分泌IgA95的细胞表达的细胞表达TCR和记忆细胞标志和记忆细胞标志CD45RO产生产生TH2型细胞因子（型细胞因子（IL5有助于有助于IgA的合成和的合成和分泌）分泌）w 位于肠粘膜上皮细胞的基底部之间位于肠粘膜上皮细胞的基底部之间w 每每5-6个肠上皮细胞间有个肠上皮细胞间有1个个w 作用：限制感染性病
9、原体和肿瘤细胞发生作用：限制感染性病原体和肿瘤细胞发生系统性弥散，控制着系统细胞浸润到上皮系统性弥散，控制着系统细胞浸润到上皮表面表面w T细胞（细胞（90）主要为主要为CD8型型TCRT细胞细胞受受IL-15驱动驱动可直接识别未经处理的蛋白抗原，且对小分子非可直接识别未经处理的蛋白抗原，且对小分子非多肽抗原发生应答；分泌穿孔素发挥多肽抗原发生应答；分泌穿孔素发挥TCL样作用，样作用，且直接识别且直接识别MHCI型相关分子型相关分子MICA及及MICB（均为应激蛋白）；产生上皮特异性生长因子、均为应激蛋白）；产生上皮特异性生长因子、趋化因子等，促进上皮愈合，同时启动免疫应答趋化因子等，促进上皮
10、愈合，同时启动免疫应答反应；与反应；与Treg有关。有关。w NK细胞（细胞（10）w 典型的肥大细胞典型的肥大细胞w B细胞、裸细胞细胞、裸细胞w 另一个抗原取样系统w 表达紧密结合蛋白如occludin,claudin 1,and zonula occludens 1w B细胞（包括浆细胞）（细胞（包括浆细胞）（2040）主要是活化的主要是活化的B细胞细胞6590是表达是表达SmIgA的的B细胞，少数为表达细胞，少数为表达SmIgM和和SmIgG的的B细胞细胞表达表达IgE的的B细胞主要在局部肠系膜淋巴结中；细胞主要在局部肠系膜淋巴结中；无菌动物的无菌动物的PP中中IgEB细胞可达细胞可达
11、20，但接触，但接触抗原后很快离开抗原后很快离开PP进入到肠系膜淋巴结进入到肠系膜淋巴结w 巨噬细胞巨噬细胞靠近上皮细胞处，主要起吞噬作用靠近上皮细胞处，主要起吞噬作用，对来自肠腔的抗对来自肠腔的抗原进行加工原进行加工w T细胞细胞w 树突状细胞树突状细胞w 表面与表面与IgE结合的肥大细胞结合的肥大细胞受受T细胞控制，在抗寄生虫感染上有重要意义细胞控制，在抗寄生虫感染上有重要意义I型超敏反应型超敏反应w 中性粒细胞、嗜酸性粒细胞中性粒细胞、嗜酸性粒细胞w T细胞细胞w IgA B细胞细胞继续对宿主的防御和处置食物、继续对宿主的防御和处置食物、抗食物抗原起作用（？）仅单纯抗食物抗原起作用（？）
12、仅单纯反映细胞的周转（？）反映细胞的周转（？）抗原抗原 M细胞细胞 T、B细胞细胞 一小部分一小部分T细胞细胞原位转化为原位转化为效应细胞效应细胞（IgA细胞）细胞）输出淋巴管输出淋巴管肠系膜淋巴结肠系膜淋巴结胸导管胸导管血液血液肠道粘膜固有层肠道粘膜固有层分泌分泌IgA的的 浆细胞浆细胞T细胞细胞 抗原抗原 M细胞细胞 T、B细胞细胞 一小部分一小部分T细胞细胞原位转化为原位转化为效应细胞效应细胞（IgA细胞）细胞）输出淋巴管输出淋巴管肠系膜淋巴结肠系膜淋巴结胸导管胸导管肠道粘膜固有层肠道粘膜固有层血液血液支气管、支气管、泌尿生泌尿生殖器、殖器、乳腺粘乳腺粘膜固有膜固有层层w GALT的的B
13、细胞主要是细胞主要是IgA型型w IgA是消化道分泌液最主要的抗体是消化道分泌液最主要的抗体w 在胃肠粘膜表面发生的抗原抗体免疫反应在胃肠粘膜表面发生的抗原抗体免疫反应主要是由主要是由IgA介导的介导的w 消化道分泌液消化道分泌液IgA与与IgG含量之比为含量之比为46：1 血清血清IgA与与IgG含量之比为含量之比为1：36w 二聚体（二聚体（11S）或多聚体或多聚体w 分子量约分子量约390，000w 由由2个单体个单体IgA，通过通过J链和分泌片链和分泌片(SC）联接而成联接而成w J链和分泌片使链和分泌片使sIgA比其他的比其他的Ig有更大的有更大的稳定性，能抵抗肠道内各种蛋白酶对它的
14、稳定性，能抵抗肠道内各种蛋白酶对它的分解作用分解作用w J链是一多肽，分子量为链是一多肽，分子量为15，000，在浆细，在浆细胞内合成，在胞内合成，在Fc端将两分子的端将两分子的IgA单体连接单体连接起来起来w 有有J链的链的IgA二聚体浆细胞分泌出来后，通二聚体浆细胞分泌出来后，通过上皮细胞基底膜之间的间隙，与上皮细过上皮细胞基底膜之间的间隙，与上皮细胞侧膜的胞侧膜的IgA受体（分泌片）结合，成为受体（分泌片）结合，成为sIgAw sIgA经饮泡作用进入上皮细胞的胞浆内，经饮泡作用进入上皮细胞的胞浆内，再通过出泡作用从上皮细胞的顶端释放出再通过出泡作用从上皮细胞的顶端释放出来，分布于肠粘膜表
15、面来，分布于肠粘膜表面性质性质IgA1IgA2占分泌型占分泌型IgA的比值的比值50%75%25%50%占血清中占血清中IgA的比值的比值80%90%10%20%IgA蛋白酶裂解部位蛋白酶裂解部位 13个氨基酸，富含脯氨个氨基酸，富含脯氨酸，残基多肽酸，残基多肽无无存在外分泌液中存在外分泌液中合成部位合成部位骨髓及周围淋巴组织骨髓及周围淋巴组织肠粘膜浆细胞肠粘膜浆细胞糖基化程度糖基化程度较低较低较高较高半寿期半寿期56d4.5d循环内循环内IgA二聚体二聚体肝细胞膜上的肝细胞膜上的IgA受体受体（分泌片）（分泌片）sIgA肝细胞浆肝细胞浆毛细胆管毛细胆管胆汁胆汁十二指肠十二指肠w 能够抗病毒、
16、中和毒素及其它生物活性抗原,具有广泛的免疫保护作用,但最主要的保护作用是阻止细菌对上皮细胞表面粘附。w 其作用机制可能为:s IgA 有4 个抗原结合位点,具有类似凝集素的功能,通过与细菌结合,阻止了细菌对上皮细胞的粘附;s IgA 与病原微生物抗原结合形成复合物,又可刺激消化道粘膜杯状细胞分泌大量粘液,“冲洗”粘膜上皮细胞,妨碍微生物粘附。此外,s IgA 与补体、溶菌酶协同还具有杀菌作用。w 在临床肿瘤发病率中,小肠恶性肿瘤的发生率较低,这与肠粘膜中含85%以上的IgA 产生细胞有关。w 1977年日本奥田晃三首次用免疫荧光法对89 例进展期胃癌的抗体产生细胞进行测定,发现IgA、IgG
17、和IgM 产生细胞均明显减少。w 有人报道9 例缺乏IgA患者,5 例发生消化道肿瘤。w 在结肠癌及其癌旁组织中IgA 产生细胞也减少。w 有人认为吸烟可以抑制s IgA 合成,降低结肠粘膜免疫屏障功能,诱发结肠癌。w 有人认为有些肿瘤细胞能产生某种抑制因子,阻碍IgA 产生细胞进入癌组织内.w s IgA 对随食物摄入某些抗原物质具有封闭作用,使抗原游离于分泌物中,便于排除,或使抗原物质限制于粘膜表面,不致进入机体,避免某些超敏反应的发生如食物超敏反应w 选择性免疫球蛋白A 缺乏症患者,因缺乏s IgA,不能中和或阻止过敏原的吸收,易发生食物过敏;抗原抗体复合物进入体内易诱发红斑狼疮、类风湿
18、性关节炎和甲状腺炎等;易引起乳糜泻及梨形鞭毛虫感染w 在非母乳喂养的婴儿常有对牛乳过敏者,其原因可能是缺少母乳源性的IgAw 肠粘膜固有层中的浆细胞还可产生少量肠粘膜固有层中的浆细胞还可产生少量IgM,与上皮细胞的分泌片结合后，以与上皮细胞的分泌片结合后，以sIgM形式进入肠腔。当形式进入肠腔。当sIgA不足时，不足时，sIgM增多，增多，替代替代w IgE速发型超敏反应、寄生虫感染速发型超敏反应、寄生虫感染w IgG很少，作用不大很少，作用不大w 肠上皮细胞间的紧密结合w 表达受体pattern recognition receptors(PRRs)Toll-like receptorsnu
19、cleotide-binding oligomerization domain(Nod)moleculesPaneth cells）和w 富含半胱氨酸的多肽物质w 作用：增加微生物膜的通透性，并以电压依赖离子通道途径而起抗微生物和细胞毒作用效应机制效应机制调节机制调节机制对微生物产生局部和全身性的免疫应答（体液免对微生物产生局部和全身性的免疫应答（体液免疫和细胞免疫），起到抗感染作用疫和细胞免疫），起到抗感染作用对食物抗原进行免疫排除，防止出现过敏反应对食物抗原进行免疫排除，防止出现过敏反应 抗原通过覆盖抗原通过覆盖PP表面的表面的M细胞后取得，再转细胞后取得，再转交给交给T、B细胞细胞 对诱
20、导免疫应答是必需的对诱导免疫应答是必需的w 一般强调体液免疫一般强调体液免疫w 细胞免疫的重要性日见明显细胞免疫的重要性日见明显IEL肠壁上皮细胞肠壁上皮细胞PP树突状细胞树突状细胞T T细胞和其他杀伤细胞对于抗肠道寄生虫很重要细胞和其他杀伤细胞对于抗肠道寄生虫很重要wT T细胞缺陷的小鼠和人类细胞缺陷的小鼠和人类T T细胞缺陷病患者易发生某些细胞缺陷病患者易发生某些寄生虫感染寄生虫感染w肠道寄生虫感染时引起的小肠绒毛萎缩与肠道寄生虫感染时引起的小肠绒毛萎缩与T T细胞介导的细胞介导的变态反应有关（淋巴毒素）变态反应有关（淋巴毒素）w肠寄生虫感染时的嗜酸性粒细胞增多有双重作用（杀肠寄生虫感染时
21、的嗜酸性粒细胞增多有双重作用（杀虫、抑制炎症反应）虫、抑制炎症反应）T T细胞及其分泌的细胞因子在抗体形成过程中起细胞及其分泌的细胞因子在抗体形成过程中起重要作用重要作用w 不同的细胞因子对不同的细胞因子对T细胞亚群的分化和细胞亚群的分化和B细细胞分化中抗体的转类有不同的影响胞分化中抗体的转类有不同的影响w 它们通过它们通过自分泌、旁分泌、内分泌自分泌、旁分泌、内分泌途径调节途径调节胃肠道免疫胃肠道免疫w 其活性能被细胞因子受体拮抗剂、可溶性细其活性能被细胞因子受体拮抗剂、可溶性细胞因子受体及脱落的受体胞外区和抗细胞因胞因子受体及脱落的受体胞外区和抗细胞因子抗体所阻断或干扰子抗体所阻断或干扰w
22、 定义：口服蛋白抗原所诱导的针对该抗原的定义：口服蛋白抗原所诱导的针对该抗原的全身性低免疫应答状态，但机体对其他抗原全身性低免疫应答状态，但机体对其他抗原仍保持正常的免疫应答反应仍保持正常的免疫应答反应w 基本机制：基本机制：诱导诱导Th1细胞功能丧失（失能，细胞功能丧失（失能，anergy）抗原特异性抗原特异性T细胞克隆删除细胞克隆删除诱导调节性诱导调节性T细胞产生，致外周细胞产生，致外周Th1细胞应答抑细胞应答抑制，即主动细胞抑制制，即主动细胞抑制w 影响因素：影响因素：口服剂量主要决定因素口服剂量主要决定因素w高剂量失能、克隆删除高剂量失能、克隆删除w低剂量主动细胞抑制低剂量主动细胞抑制
23、抗原性质（可溶性），抗原给予次数，消化道粘抗原性质（可溶性），抗原给予次数，消化道粘膜的状态，遗传背景、年龄等膜的状态，遗传背景、年龄等w 诱导途径：诱导途径：肠内抗原经肠内抗原经M细胞摄取入细胞摄取入PP，激活激活Th3或或Tr1细细胞，产生细胞因子（胞，产生细胞因子（IL10、TGF 等）等）肠内可溶性抗原经肠壁上皮细胞摄取，与肠内可溶性抗原经肠壁上皮细胞摄取，与T细胞细胞作用致作用致T细胞失能细胞失能抗原入门静脉，在肝脏内诱导免疫耐受抗原入门静脉，在肝脏内诱导免疫耐受nTregw 意义意义机体极有力的防御机制机体极有力的防御机制旁观者抑制（旁观者抑制（bystander supressi
24、on）通过口通过口服某种抗原诱导的免疫调节细胞，迁移至靶组织服某种抗原诱导的免疫调节细胞，迁移至靶组织并分泌抑制性细胞因子，抑制靶组织的炎症反应，并分泌抑制性细胞因子，抑制靶组织的炎症反应，产生非特异性效应产生非特异性效应w 对食物成分或添加剂引起的免疫反应对食物成分或添加剂引起的免疫反应IgE介导的免疫反应介导的免疫反应非非IgE介导的免疫反应介导的免疫反应w 非免疫性副反应非免疫性副反应如食物不耐受，中毒性、代谢性、药理性和特异如食物不耐受，中毒性、代谢性、药理性和特异体质的反应，以及精神心理因素所引起的异常反体质的反应，以及精神心理因素所引起的异常反应等应等w 由食物或食物添加剂引起的免
25、疫反应由食物或食物添加剂引起的免疫反应w 仅见于一小部分人仅见于一小部分人w 进食少量有关食物即可诱发进食少量有关食物即可诱发w 与食物和（或）食物添加剂的生理作用无与食物和（或）食物添加剂的生理作用无关关w 又称为变态反应性胃肠病。又称为变态反应性胃肠病。w 能引起免疫反应的食物抗原分子能引起免疫反应的食物抗原分子w 几乎所有的食物变应原都是蛋白质，且多为水溶性几乎所有的食物变应原都是蛋白质，且多为水溶性糖蛋白，分子量在糖蛋白，分子量在10kDa65kDa之间之间w 已知变应原大多对热、酸和蛋白酶较稳定已知变应原大多对热、酸和蛋白酶较稳定w 最常见含变应原的食物有奶类、蛋类、花生、豆类、最常
26、见含变应原的食物有奶类、蛋类、花生、豆类、鱼虾类和麦类等六类鱼虾类和麦类等六类w 每种食物蛋白质可能含有几种不同的变应原每种食物蛋白质可能含有几种不同的变应原w 食物中变应原性的强弱，一般来说，与其对某种食食物中变应原性的强弱，一般来说，与其对某种食物特异物特异IgE结合的能力及其在食物蛋白中的浓度有结合的能力及其在食物蛋白中的浓度有关。（关。（50）w 食物变应原之间还存在交叉反应性。食物变应原之间还存在交叉反应性。w 尚未阐明尚未阐明w 根本原因是变态反应体质根本原因是变态反应体质w 任何影响胃肠粘膜功能失调的因素（如胃任何影响胃肠粘膜功能失调的因素（如胃肠道免疫系统发育不良、遗传缺陷和胃
27、肠肠道免疫系统发育不良、遗传缺陷和胃肠道粘膜屏障破坏）均可增加胃肠粘膜通透道粘膜屏障破坏）均可增加胃肠粘膜通透性，致使粘膜不能充分发挥其免疫监视功性，致使粘膜不能充分发挥其免疫监视功能，其结局是未消化的食物大分子抗原被能，其结局是未消化的食物大分子抗原被人体吸收而导致过敏性胃肠炎。人体吸收而导致过敏性胃肠炎。w 婴幼儿期的消化道粘膜免疫机制发育尚婴幼儿期的消化道粘膜免疫机制发育尚不完善不完善暂时性的暂时性的sIgA低下低下CD8+T细胞数相对较少细胞数相对较少抑制性巨噬活性相对较低抑制性巨噬活性相对较低胃酸及粘液有效分泌较少胃酸及粘液有效分泌较少酶的活性较低酶的活性较低w 食物抗原被巨噬细胞吞
28、噬后，经抗原提呈系统将食物抗原被巨噬细胞吞噬后，经抗原提呈系统将抗原信息传递给活化的淋巴细胞，刺激抗原信息传递给活化的淋巴细胞，刺激B B淋巴细胞淋巴细胞成为分泌成为分泌IgEIgE的浆细胞的浆细胞w Th2Th2细胞被活化并释放细胞被活化并释放ILIL4 4（促进促进B B细胞向合成细胞向合成IgEIgE的浆细胞转化的第一信号）的浆细胞转化的第一信号）w 大量特异的大量特异的IgEIgE到达胃肠粘膜肥大细胞和嗜碱性细到达胃肠粘膜肥大细胞和嗜碱性细胞的表面，并与其高亲和力受体（胞的表面，并与其高亲和力受体（FcFc R IR I）结合结合w IgEIgE还与巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性
29、还与巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和血小板表面的低亲和力受体（细胞和血小板表面的低亲和力受体（FcFc R IIR II）结结合合 w 当再次进食含相同过敏原的食物后，过敏原即当再次进食含相同过敏原的食物后，过敏原即可与吸附在上述细胞表面的可与吸附在上述细胞表面的IgE结合，引起一系结合，引起一系列反应，列反应，cGMP浓度升高，浓度升高，cAMP浓度降低，细浓度降低，细胞外钙离子进入细胞内，进一步激活细胞，引胞外钙离子进入细胞内，进一步激活细胞，引起肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒，释放组胺、起肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒，释放组胺、PG、LTs、PAF等原发或继发的炎症介质，并等原发或继
30、发的炎症介质，并与趋化而来的嗜酸性细胞释放的多种介质和毒与趋化而来的嗜酸性细胞释放的多种介质和毒性蛋白一起，引发临床症状和体征，性蛋白一起，引发临床症状和体征，常在再次进食抗原后十几分钟后发作，且在90分钟内消退是在进食后24小时发生，持续2448小时后才逐渐消退。延迟相过敏性炎症与中性粒细胞和单核细胞浸润有关，IgE介导的肥大细胞脱颗粒也参与此相。w II、III、IV型变态反应均可参与w 某些抗原成分经胃肠粘膜进入机体后诱生IgG或IgM，然后再与相应的抗原结合形成免疫复合物，这些复合物沉积在胃肠粘膜上皮下层并激活补体系统，产生白细胞趋化因子，吸引中性粒细胞浸润，吞噬复合物。而部分中性粒细
31、胞分解，释放活性酶等，破坏血管和周围组织，引起变态反应性炎症。诊断诊断IgE介导的食物变态反应介导的食物变态反应w 详尽病史询问详尽病史询问w 皮肤试验皮肤试验目前采用的皮肤点刺试验，其重复性好，且能目前采用的皮肤点刺试验，其重复性好，且能在较短时间内提供有用信息在较短时间内提供有用信息可认为是排除可认为是排除IgE介导的食物变态反应的极佳介导的食物变态反应的极佳方法方法易诱发全身反应，假阳性率也较其他高，一般易诱发全身反应，假阳性率也较其他高，一般不推荐不推荐诊断诊断IgE介导的食物变态反应介导的食物变态反应w 食物排除法（elimination diet）指在患者7至14天的饮食中将所有被
32、怀疑的可致敏食物加以去除较适合于诸如特应性皮炎这样的慢性病变或很难判定可疑食物的儿童患者极少能确定食物变应原，而且麻烦、费时，长时间的试验可致营养失调，尤其对儿童患者w可疑食物通常还需通过皮肤试验和DBPCFC加以证实。在试验期间应作饮食日记诊断诊断IgE介导的食物变态反应介导的食物变态反应w 放射变应原吸附试验（RAST）和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测特异性IgE抗体以诊断IgE介导的食物变态反应特异性少，费用贵，出结果慢在一些诸如严重的特应性皮炎或皮肤划痕症病例中加以采用诊断诊断IgE介导的食物变态反应介导的食物变态反应w 双盲安慰对照食物攻击（双盲安慰对照食物攻击（Double-b
33、lind placebo-controlled food challenge，DBPCFC）食物变应原诊断的食物变应原诊断的“金标准金标准”不会诱发过敏反应或皮肤试验或不会诱发过敏反应或皮肤试验或RAST试验阴性试验阴性的食物，可在医院内进行公开的或单盲的口服攻的食物，可在医院内进行公开的或单盲的口服攻击试验，其效果良好击试验，其效果良好多重结果阳性者，尤其是儿童，食物排除法可导多重结果阳性者，尤其是儿童，食物排除法可导致营养失调致营养失调所选用的食物由病史、皮肤试验，或所选用的食物由病史、皮肤试验，或RAST的结的结果，或一项食物排除法的结果加以确定果，或一项食物排除法的结果加以确定诊断诊断
34、IgE介导的食物变态反应介导的食物变态反应具有对食物产生即刻反应，尤其是危及生命的反具有对食物产生即刻反应，尤其是危及生命的反应，以及皮肤试验或应，以及皮肤试验或RAST阳性者，则不能采用阳性者，则不能采用该方法该方法在禁食状态下进行，采用冻干的食物，并对患者在禁食状态下进行，采用冻干的食物，并对患者和医护人员采取双盲。初始剂量为通常为和医护人员采取双盲。初始剂量为通常为125至至250mg冻干食物，以后每隔冻干食物，以后每隔15至至60分钟剂量翻倍。分钟剂量翻倍。症状用标准的计分系统加以记录。如果症状用标准的计分系统加以记录。如果10g的食的食物都不起反应，可视作阴性结果。所有双盲阴性物都不
35、起反应，可视作阴性结果。所有双盲阴性者将通过公开进食并观察以排除假阴性反应，这者将通过公开进食并观察以排除假阴性反应，这种假阴性率约为种假阴性率约为5诊断诊断非非IgE介导的食物变态反应介导的食物变态反应w 最主要通过食物排除法最主要通过食物排除法w 某些疾病仍需组织学活检（攻击前和攻击某些疾病仍需组织学活检（攻击前和攻击后）后）w 还有嗜碱细胞组胺释放试验、还有嗜碱细胞组胺释放试验、IgG2和和IgG4抗体水平测定、抗原抗体复合物的检测、抗体水平测定、抗原抗体复合物的检测、血浆组胺水平的测定、中性粒细胞趋化试血浆组胺水平的测定、中性粒细胞趋化试验、淋巴细胞刺激试验等验、淋巴细胞刺激试验等w
36、高血流灌注（1500mL/min）和体循环、门脉循环双重供血，使其最大限度暴露于病原体和外来抗原w 具有多孔动态内皮，促进了抗原加工和细胞间相互作用w 存在大量巨噬细胞（库普弗细胞）w 含有特殊淋巴细胞群非肝实质细胞2030肝实质细胞7080淋巴细胞25库普弗细胞20内皮细胞50星状细胞胆管细胞5NK31（2）NKT26(13)T37(75)B6(10)85(97)15(3)w 一薄而连续的细胞层，将流经肝脏血流中的白细胞与一薄而连续的细胞层，将流经肝脏血流中的白细胞与肝细胞分隔开来。肝细胞分隔开来。w 没有基底膜。没有基底膜。w 相邻内皮细胞间存在有空隙，一般为相邻内皮细胞间存在有空隙，一般
37、为0.11 m，只能通只能通过血浆，不能通过血细胞。过血浆，不能通过血细胞。w 在在LSEC与肝细胞之间为与肝细胞之间为Disse间隙，间隙存在有星状间隙，间隙存在有星状细胞（细胞（stellate cell），），围绕围绕LSEC，通过收缩缩小肝血通过收缩缩小肝血窦的直径以控制血流。窦的直径以控制血流。w LSEC有筛孔。直径平均约为有筛孔。直径平均约为100nm，大小受肌动蛋白大小受肌动蛋白细胞骨架的控制，而肌动蛋白细胞骨架又受生理和药细胞骨架的控制，而肌动蛋白细胞骨架又受生理和药物（如酒精或尼古丁）的影响。物（如酒精或尼古丁）的影响。w 当血流在通过狭小的肝血窦时，引发窦腔与当血流在通过
38、狭小的肝血窦时，引发窦腔与Disse间隙的液体交换。直径大于间隙的液体交换。直径大于100nm的能屈的能屈曲的大分子或直径大于曲的大分子或直径大于12nm的僵硬的大分子由的僵硬的大分子由于于LSEC筛孔的筛孔的“滤网滤网”功能而不能进入功能而不能进入Disse间隙。直径大于间隙。直径大于100nm的诸如乳糜微粒的大分的诸如乳糜微粒的大分子则须先被膜相关脂肪酶分解后才能通过筛孔。子则须先被膜相关脂肪酶分解后才能通过筛孔。w LSEC胞质内有较多的吞饮小泡，一些分子可通胞质内有较多的吞饮小泡，一些分子可通过受体介导的过受体介导的LSEC胞饮作用迅速有效地通过。胞饮作用迅速有效地通过。w 与树突状细
39、胞有许多相似的特点：摄取、加工和提呈抗原的与树突状细胞有许多相似的特点：摄取、加工和提呈抗原的能力能力常规表达一些摄取抗原的受体，如甘露醇受体、清除受体、常规表达一些摄取抗原的受体，如甘露醇受体、清除受体、Fc受体受体以及肝特异性细胞间黏附分子抓取的非整合素相关蛋白（以及肝特异性细胞间黏附分子抓取的非整合素相关蛋白（L-SIGN)，识别、摄取来自血液循环的非酶糖基化蛋白质以及潜在的有害物质。识别、摄取来自血液循环的非酶糖基化蛋白质以及潜在的有害物质。这些被受体介导吞噬的大分子转运到肝细胞被代谢和清除这些被受体介导吞噬的大分子转运到肝细胞被代谢和清除肝窦内皮细胞利用蛋白体和抗原处理相关载体（肝窦
40、内皮细胞利用蛋白体和抗原处理相关载体（TAP)途径将多肽递途径将多肽递交给交给MHC I型分子，使得抗原交叉提呈于型分子，使得抗原交叉提呈于CD8+T基础表达基础表达MHC II型及共刺激分子（型及共刺激分子（CD80、CD86、CD40），且其抗），且其抗原呈递作用不需前炎性刺激物（如原呈递作用不需前炎性刺激物（如IFN、TNF）的预先刺激诱的预先刺激诱导导内吞、处理及呈递抗原给内吞、处理及呈递抗原给 T T细胞，诱发细胞，诱发T T细胞增殖分化，并分泌细胞因子细胞增殖分化，并分泌细胞因子 w 向向CD4+T细胞递呈抗原产生能分泌细胞递呈抗原产生能分泌TH2细胞细胞因子（因子（IL-4和和I
41、L-10）的调节细胞）的调节细胞w 向向CD8+T细胞交叉提供可溶性抗原，肝窦内细胞交叉提供可溶性抗原，肝窦内皮细胞活化后，刺激皮细胞活化后，刺激CD8+T细胞失去产生细细胞失去产生细胞因子的能力，不会分化成具有细胞毒作用胞因子的能力，不会分化成具有细胞毒作用的效应细胞。的效应细胞。w 与全身性免疫耐受是相关联与全身性免疫耐受是相关联w肝窦狭小的管腔、缓慢而间断的肝窦血流以及肝窦狭小的管腔、缓慢而间断的肝窦血流以及LSEC表面粘附分子表面粘附分子如如CD54（ICAM1）、）、CD106（VCAM1）的表达等均便于的表达等均便于LSEC与与途经的白细胞（途经的白细胞（passenger leu
42、kocytes）相互作用；相互作用；w不表达选择素不表达选择素w 清除循环中大分子物质清除循环中大分子物质w 识别危险或外来性因素所引发细胞的活化识别危险或外来性因素所引发细胞的活化和可溶性介质的释放。和可溶性介质的释放。w 执行与树突状细胞不同的功能：免疫监视执行与树突状细胞不同的功能：免疫监视肝细胞，以防效应肝细胞，以防效应T细胞的出现；在幼稚细胞的出现；在幼稚T细胞中诱导可溶性外源性抗原的免疫耐细胞中诱导可溶性外源性抗原的免疫耐受受w 体内固定型巨噬细胞中最大的群体（体内固定型巨噬细胞中最大的群体（80%)w 来源于骨髓细胞，以单核细胞形式运行到来源于骨髓细胞，以单核细胞形式运行到肝脏，
43、分化为巨噬细胞肝脏，分化为巨噬细胞w 半衰期：半衰期：3-16周周w 大部分位于汇管区周围的血窦内（血液入大部分位于汇管区周围的血窦内（血液入肝处）肝处）有效吞噬及清除由静脉进入肝脏的颗粒抗原及病有效吞噬及清除由静脉进入肝脏的颗粒抗原及病原体原体产生多种可溶性介质如细胞因子、前列腺素类、产生多种可溶性介质如细胞因子、前列腺素类、氧自由基和蛋白酶等氧自由基和蛋白酶等IL-1干扰素IL-6NOTNFTGF-IL-4前列腺素IL-10TF（组织因子）IL-12FgI-2IL-13补体IL-18w 吞饮（吞饮（pinocytosis）：摄入循环血液中可摄入循环血液中可溶性物质、小颗粒物质等，颗粒直径可
44、达溶性物质、小颗粒物质等，颗粒直径可达0.8 m肝窦内皮细胞肝窦内皮细胞w 吞噬（吞噬（phagecytosis）：摄入循环血液中摄入循环血液中大颗粒物质（如微生物、细胞碎片等）大颗粒物质（如微生物、细胞碎片等）吞噬细胞（包括吞噬细胞（包括库普弗细胞库普弗细胞、单核细胞）、单核细胞）w 可提呈抗原，活化CD4T细胞，但其效力却不及一般的巨噬细胞肝小叶内不同处的肝小叶内不同处的KC活性和功能存在不同，活性和功能存在不同，1区（门静脉周围）的区（门静脉周围）的KC其吞噬作用和溶其吞噬作用和溶酶体的活性较酶体的活性较3区（肝静脉周围和小叶中区（肝静脉周围和小叶中央）的强，氧自由基的产生也较多。央）的
45、强，氧自由基的产生也较多。w 最重要的功能之一就是清除循环中的内毒最重要的功能之一就是清除循环中的内毒素素w 能有效清除病毒、细菌、真菌、寄生虫以能有效清除病毒、细菌、真菌、寄生虫以及免疫复合物、肿瘤细胞、脂质体、脂质及免疫复合物、肿瘤细胞、脂质体、脂质微粒、铁和其他不同种类的颗粒微粒、铁和其他不同种类的颗粒w KC生理浓度的生理浓度的LPS应答应答可表达可表达IL10分泌分泌TNF 分泌分泌TGF 和前列腺素类和前列腺素类w 暴露于较大剂量的内毒素或病原体时，暴露于较大剂量的内毒素或病原体时，KC产生炎性细胞因子。产生炎性细胞因子。w 肝组织淋巴细胞数：肝组织淋巴细胞数：10,000,000
46、200,000,000/gw 肝脏内淋巴细胞组成与肝外（如淋巴结、肝脏内淋巴细胞组成与肝外（如淋巴结、脾脏）不同脾脏）不同w 组成与年龄、性别有关（尤其是组成与年龄、性别有关（尤其是DN与与NKT细胞）细胞）w 约约20T细胞为细胞为DN（CD4CD8），），与凋亡有关与凋亡有关w 来源于骨髓，随外周血液循环而定居于肝脏，分布来源于骨髓，随外周血液循环而定居于肝脏，分布肝窦内皮肝窦内皮w NK细胞是正常肝脏中的主要细胞集群，其数量可细胞是正常肝脏中的主要细胞集群，其数量可高达肝内总淋巴细胞的高达肝内总淋巴细胞的50，发生恶性病变的肝脏，发生恶性病变的肝脏达达90%w 在肝脏内存留在肝脏内存留2
47、周，依赖周，依赖KC、肝窦内皮细胞和某些肝窦内皮细胞和某些细胞因子（细胞因子（IL1、TNF、INF、）作用，作用，在肝脏局部活化、分化和增生在肝脏局部活化、分化和增生w 与T细胞不同，不具有克隆型抗原受体w 由细胞因子通过激动或抑制受体所控制，细胞因子包括干扰素、IL-2、IL-12和IL-15抑制型受体占主要抑制型受体占主要w 识别HLA-A、HLA-B及HLA-C的杀伤细胞类免疫蛋白受体（KIRs）w 识别HLA-E的CD94-NKG2A异二聚体受体活化型受体：w CD16（IgG的Fc受体）介导ADCC和细胞因子的释放w NKG2D分子可与应激诱导的MICA相结合w CD2、CD11a
48、/CD18（白细胞功能相关抗原）、CD69和CD49d/cd29（极晚激活抗原）w 具有的多种“自然细胞毒性受体”w 一般认为在MHC I类抗原存在的情况下，NK细胞被持续抑制，在细胞表面MHC表达下降，如肿瘤或病毒感染时，NK细胞活化的阈值下降NK细胞活化“失去自我”假说w 参与针对肝细胞胞内病原体（如病毒、细菌、寄生虫等）的天然免疫应答，处理受感染细胞及肿瘤细胞ADCC作用产生细胞因子wNK细胞受刺激后，能释放INF，促进幼稚CD4T细胞分化为Th1细胞；释放IL5，刺激嗜酸性细胞分化和活化。其它：TNF-、GM-CSF、趋化因子w 同时表达NK细胞标志（人类CD56，小鼠NK1.1、DX
49、5、Ly49a）的特殊的CD3+T细胞，包括CD4+和CD4-CD8-细胞w 发育依赖I型CD分子，表达有限的T细胞受体文库w 能识别细菌的脂多糖成分和原生动物的CD1分子w 与T细胞受体结合后，迅速释放大量炎性因子（干扰素、TNF-）和抗炎因子（IL-4、IL-10）w 参与肝内针对沙门菌属、原虫和HBV的免疫反应w 可能通过抑制Th1免疫来控制自身免疫的发生w 在慢性乙肝和丙肝患者中，NK T细胞在肝脏聚集w CD8细胞无需细胞无需MHC限制或先前的抗原激发，而只需来限制或先前的抗原激发，而只需来源于诸如源于诸如IL2、IL12和和IL15的细胞因子的非特异的细胞因子的非特异性活化信号，就
50、能够杀伤多种类型的靶细胞，因而称为性活化信号，就能够杀伤多种类型的靶细胞，因而称为LAK细胞细胞w 肝脏内高数量的肝脏内高数量的CD8细胞可能包括需凋亡清除的衰老细胞可能包括需凋亡清除的衰老细胞细胞w 与血液相比，肝脏的细胞毒性与血液相比，肝脏的细胞毒性T细胞的活性水平也较高，细胞的活性水平也较高，从而提示肝脏特异性处理肿瘤和胞内抗原从而提示肝脏特异性处理肿瘤和胞内抗原w 在肝脏内约在肝脏内约15的的T细胞表现为细胞表现为CD8 链同二聚体链同二聚体w CD4T细胞细胞绝大多数表现为绝大多数表现为Th1细胞，产生细胞，产生IFN 和和TNF 作用于作用于TCR结合或药理学刺激结合或药理学刺激只
