1、1多脏衰及其体外生命支持系统的进展多脏衰及其体外生命支持系统的进展首都医科大学附属北京友谊医院肾内科 王质刚 2006年4月19日2一、一、对多器官功能障碍综合征的新认识oMODS是指严重创伤、感染等损害后序贯发生的两个或两个以上器官可逆性功能障碍及衰竭，当MODS发展到体内多系统器官功能严重受损以致出现衰竭综合征称为MOF。o20世纪90年代，人们认识到，损伤应激反应SIRSMODSMOF是一个逐渐发展、动态变化的过程。oMODS及MOF是一组独立的综合征，而MODS和MOF则是在动态变化过程中的两个阶段，其差别仅在于损害程度不同而已。o2001年美国SCCM 提出新的sepsis诊断标准，
2、除了SIRS的四条标准外，应包括炎症参数、血流动力学参数、器官衰竭参数和组织灌流参数等。3全身性炎症反应失控（全身性炎症反应失控（SIRSSIRSSepsis-MODS-MOFSepsis-MODS-MOF）肠屏障功能损伤及肠道细菌移位肠屏障功能损伤及肠道细菌移位(细菌、内毒素移位细菌、内毒素移位)细胞代谢异常（高代谢、细胞因子、肝细胞刺激因子、应激激细胞代谢异常（高代谢、细胞因子、肝细胞刺激因子、应激激激素增多）激素增多）器官微循环灌注障碍（氧自由基、炎症介质）器官微循环灌注障碍（氧自由基、炎症介质）免疫功能紊乱免疫功能紊乱血管内皮损伤血管内皮损伤 MODS-MOF发生机制4 MOF发病率与
3、死亡率 o MOF在高危人群中的发病率约6%7%，发病急，进展快，死亡率高，从30%100%不等，平均约70%。o 死亡率随衰竭器官的数量增加而提升，单个器官衰竭的死亡率为15%30%，2个器官衰竭为45%55%，3个器官衰竭为80%，4个以上器官衰竭很少存活。5二、二、MODSMODS的治疗进展的治疗进展（一）MODS的药物治疗o 一般治疗原则包括防治感染和创伤，补足血容量、防治休克、提高氧供，增加组织对氧的摄取，应用抗氧化剂和细胞保护剂等。o 近年研究表明，免疫调节治疗有较好的应用前景，对早期SIRS，可通过清除细胞因子，抑制炎症反应，阻断其发展；o 对晚期SIRS，可通过调节免疫系统，恢
4、复机体免疫稳态，增强抗病能力，提高生存率。61.补充细胞因子o IL-lIL-l受体拮抗剂受体拮抗剂：IL-l受体拮抗剂可阻断靶细胞受体与IL-l结合，使信息转录无法启动，有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。o抗氧化抗氧化：核因子（NF-B）在细胞因子瀑布反应中起中心作用，由于氧化作用能活化NF-B，则抗氧化作用可以阻断NF-B依赖的细胞因子生成。o抗抗TNFTNF抗体抗体：重组人抗TNF抗体对G(+)和G(-)细菌感染、巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有拮抗作用。o阻断受体阻断受体：已发现可溶性TNF-受体、可溶性TNF受体、可溶性IL-6受体、纤毛反应因子(ciliary reactive f
5、actor)、细菌通透性蛋白(BPIP)、IL-13、IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用，能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。o调节抗细胞因子调节抗细胞因子：IL-10、IL-13、IL-4、TGF：它们均是抗炎症介质，可作为细胞因子的免疫调节剂，治疗晚期SIRS和脓毒性休克。72.拮抗内毒素o 近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体，已在实验和临床上应用，动物实验证明，利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗G(-)细菌感染，存活率明显高于对照组。Centoxin 是抗脂质A的单克隆抗体，治疗500多例G(-)细菌感染患者，临床观察结果表明，治疗组病死率明显低于对照组。o
6、多粘菌素B与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。多粘菌素B-聚砜膜与脂多糖（LPS）脂质A有很强的亲和力，明显降低LPS介导的介质(TNF-、IL-1)释放，临床应用有明显效果。83.氧自由基清除剂 o 别嘌呤醇、维生素 C、谷胱甘肽、维生素E、维生素A、超氧化物歧化酶(S0D)、过氧化氢酶、黄膘呤氧化抑制剂、雷米替丁等药物，能抑制缺血再灌注组织释放的氧自由基，从而抑制一系列瀑布反应，对SIRS的防治有一定作用。o SOD、别膘呤醇，已用于临床治疗ARDS。9（二）体外生命支持系统（二）体外生命支持系统 （extracorporeal life support systemextracorpo
7、real life support system，ELSS ELSS）o 由于CBP通过弥散、对流、吸附可以清除血液内小、中以及与蛋白质结合的大分子毒素，包括内毒素等，以及调节免疫稳态，可以改善多器官系统功能态势，因而逐渐发展成为具备多种功用的“多器官功能支持系统”。o 截至目前，人体重要器官除了大脑以外，心、肾、肝、肺都可以靠人工器官支持赖以生存，所以这些多器官功能支持系统也称“体外生命支持系统”。o ELSS包括CVVHF、HVHF、CPFA和MARS以及体外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）等技术。10(三）MODS-ARDS的支持治
8、疗o 近年有报道，用HVHF成功的救治ARDS；o 用透析器代替膜肺通氧气，排除二氧化碳，治疗ARDS，获得满意的效果；o 机制：这些技术优点是消除肺间质水分、降低肺内分流、清除细胞因子和炎症介质、改善微循环和细胞的摄氧能力、增加组织氧的利用；o 体外膜肺（ECMO）治疗ARDS有新的进展，特别适用于生命受到威胁，对传统治疗无效但肺损伤具有可逆性的病例。o 优点：ECMO可以克服气道阻塞、肺弥散功能障碍，提升V/Q比值，增加氧合指数，减少肺脏机械损伤，使肺得到“休息”和功能恢复。111.ECMO治疗ARDS动物模型o 健康杂种犬16条，体重20-25Kgo 随机分为呼吸机治疗组(A组)o 呼吸
9、机膜肺治疗组（B组）o 每组8只，应用油酸快速静脉注射制作ARDS模型，动态监测动脉血气，当PaO2/FiO2200mmHg时认为ARDS模型复制成功。122、血气指标、血流动力学的监测o 监测动脉血PaO2、PaCO2、pH值、SaO2等血气指标，o 监测HR、MAP、PAP、PCWP、CO等血流动力学指标。133、膜肺治疗ARDS方法 o ARDS模型复制成功后，颈内静脉留置导管分别连接体外循环的动、静脉端，瑞典金宝床旁血滤机，贝朗公司管路，氧合器采用西安西京医疗用品有限公司生产的中空纤维膜式氧合器，面积0.8m2。o 血流量250ml/min，气流氧浓度100%，氧气流量2L/min，氧
10、气和血液分别流经纤维膜的两侧，以相反方向引入氧合器，吸入氧气、排除CO2。共治疗5h，呼吸机逐渐降低氧浓度，乃至停用呼吸机。144.4.结果结果:两组血气参数的变化o 基础状态时两组实验犬的血气参数无明显差异。o ARDS成模后，PaO2、PaO2/FiO2明显下降，两组与基础值相比有显著差异。o 呼吸机治疗组（A）PaO2、PaO2/FiO2升至一定水平，呈缓慢下降趋势。o 膜肺治疗组（B）PaO2、PaO2/FiO2呈逐步上升的变化过程，在治疗4h后，达到基础水平，并保持稳定。o 治疗5小时膜肺组PaO2较呼吸机组升高，有显著差异。o 膜肺治疗组各时间点PaO2/FiO2的改善均优于呼吸机
11、组155.两组治疗两组治疗PaO2的对比的对比 PaO2变化曲线020406080100120基础值成模治疗1h治疗2h治疗3h治疗4h治疗5h呼吸机组体外膜肺组166.两组治疗血流动力学变化o 成模前两组实验犬的血流动力学参数无明显差异。o 成模后两组动物心率明显加快，其余指标无显著改变。o 两组各项血流动力学参数均保持稳定，两组之间比较无统计学意义。177.讨论讨论o 纠正严重缺氧传统通气模式，采取大潮气量、高气道压方式。气道压过高和潮气量过大，可发生弥漫性肺泡损伤和严重的微血管、肺泡通透性改变，肺水肿和透明膜形成。o 肺泡过度扩张和气道压过高以及小气道和肺单位的周期性开放闭合增加局部剪切
12、力等，均可导致肺泡上皮损伤，加重肺水肿和缺氧。o 高气道压力也造成心血管系统不稳定。18o ECMO是源于胸外科的体外循环的心肺支持技术。当严重呼吸衰竭患者对常规治疗无效时，ECMO可以承担气体交换任务，使生物肺处于“休息”状态，为患者的康复赢得时间，适用于可逆性呼吸衰竭。o 特别肺有换气功能障碍时，ECMO替代生物肺完成气体交换，利于肺组织损伤的恢复。o ECMO避免了机械通气时由于使用高气道压力、高浓度氧所带来的呼吸机相关肺损伤，消除了促进肺组织释放炎症介质的影响，因此在ARDS合并多脏衰的治疗中，更具有应用价值。19（四）MODS合并心衰的治疗o MODS时心衰的原因，除心脏基础疾病外，
13、诱因常有感染、水负荷过多、心肌中毒、缺氧、药物影响、电解质紊乱等。o 对于常规内科治疗无效的心衰，特别合并肾衰时，心肾支持治疗非常必要和有效。o 血液净化既可以除水又可以排毒，如果为感染、中毒等因素所致，则血液净化还可以恢复心肌代谢功能，清除心肌抑制因子，增加心肌对心血管活性药物的敏感性。20（五）MODS合并肾衰的治疗o 肾衰是人工器官治疗最成熟的技术，替代治疗可使急性肾功衰竭的存活率明显增高。o SIRS往往是MOF（包括肾衰）的始动因素，参与SIRS病理生理的致病因子有促炎症因子与抗炎症因子、补体系统、凝血与纤溶系统以及免疫系统活化和损伤，目前没有任何药物可以针对上述诸多因素发挥作用。o
14、 CBP治疗MOF合并急性肾衰具有很多优势：有效地清除循环中细胞因子和炎症介质；清除血中内毒素；清除体内超负荷水分；调整水电解质和酸碱平衡，清除代谢产物；由肠外供给营养；调节免疫状态。21（六）MODS合并肝衰的治疗o 以往治疗急性肝衰的非药物疗法采用血液滤过、血浆置换、血液灌流、血浆透析以及生物型人工肝均有一定效果。o 2001年Mitzner提出MARS治疗肝衰竭，具有里程碑意义。本系统可以清除血氨、胆红质、胆酸、芳香族氨基酸、中链和短链脂肪酸、硫醇、假性神经介质、肌酐、尿素氮、中分子物质、细胞因子、NO、T4、T3、内毒素、苯二氮桌类，能保留铁蛋白，白蛋白和某些激素。22o 在众多的临床
15、研究中，被证实改善暴发性和慢性肝衰竭病人的肝性脑病；o 降低或稳定颅内压；o 显著增加脑血流量；o 显著增加体循环阻力；o 改善平均动脉压；o 稳定血流动力学；o 改善或稳定肾功能；o 显著改善肝脏合成功能;o MOFMOF。MARS 治疗作用综述-MARSMARS 可以改善可以改善:23（七）脓毒症（SEPSIS）的定义 o 脓毒症是SIRS加感染，即由感染或高度可疑感染引起的SIRS，不是对细菌或毒素的直接反应，而是对感染的过度炎症反应。o 严重脓毒症(severe sepsis)是合并器官衰竭的脓毒症。o 脓毒型休克(sepsis shock)是其他原因不能解释的，以低血压为特征的急性循
16、环衰竭状态。241.脓毒症的三种变化o 细胞因子、炎症介质增多；细胞因子、炎症介质增多；o 免疫功能损伤（过度免疫功能损伤（过度-低下低下-麻痹）；麻痹）；o 血管内皮细胞损伤。血管内皮细胞损伤。252.体外支持系统的主要作用o 清除细胞因、炎症介质；清除细胞因、炎症介质；o 调节免疫状态，恢复免疫稳态；调节免疫状态，恢复免疫稳态；o 恢复血管内皮功能。恢复血管内皮功能。26(八八)体外支持系统治疗体外支持系统治疗MOFMOF的条件的条件o 血液净化与肾脏支持血液净化与肾脏支持o 内稳态平衡内稳态平衡o 液体平衡与心脏支持液体平衡与心脏支持o 解毒与肝脏支持解毒与肝脏支持o 改善肺的通气和换气
17、功能，呼吸支持改善肺的通气和换气功能，呼吸支持o 免疫调节和内皮细胞功能改善免疫调节和内皮细胞功能改善o 减轻脓毒血症的炎症反应减轻脓毒血症的炎症反应27其他脏器衰竭相应的变化其他脏器衰竭相应的变化o胃肠衰竭胃肠衰竭o免疫系统的变化免疫系统的变化o凝血系统衰竭凝血系统衰竭o免疫功能改变免疫功能改变o代谢异常代谢异常-高分解代谢高分解代谢o高动力循环高动力循环o内分泌衰竭内分泌衰竭oCNSCNS衰竭衰竭随着人工器官支持治随着人工器官支持治疗，心、肺、肾、肝疗，心、肺、肾、肝等主要脏器功能改善，等主要脏器功能改善，酸碱、水电、内环境酸碱、水电、内环境平稳，继发的其他器平稳，继发的其他器官和系统的功能障碍官和系统的功能障碍也相应的恢复和改善。也相应的恢复和改善。28 结语：体外生命支持系统的期盼结语：体外生命支持系统的期盼o 在现有科技和临床实践的基础上，集肺、心、肾、肝支持功能与清除毒素作用于一机，即“多器官功能支持系统”，也就是“体外生命支持系统”的诞生是指日可待的事；o 根据器官衰竭的数目选择性性应用；o ELSS定能为治疗多脏器功能衰竭开辟了一个广阔途径。
