1、抗抗NMDAR脑炎脑炎NMDAR概述 NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型 在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。NMDAR结构 功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性NMDA receptor subunits:function and pha
2、rmacology.Neuroscience,7（1）:3947NMDAR分布 1、NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑；2、NMDAR过表达介导神经元死亡和慢性退行性改变.相反低表达会影响精神区的发育NMDA receptor subunits:function and pharmacology.Neurosci,2009，7（1）:3947Figure 1 Possible sites of immune cell entry into the CNS.T cells and monocytes may
3、 gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood vessels of the choroid plexus,across the ependymal layer and into the CSF(1);through the perivascular or Virchow-Robin space,where the meningeal blood vessels branch into the subarachnoid space(2);and directly into the CNS parenchym
4、a through postcapillary venules(3).Immune surveillance in the central nervous system.NatNeurosci.2012;15:1096101外周免疫细胞与CNS免疫的交通Nature Neuroscience 15,10961101(2012)(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；（2）血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔；(3）通过毛细血管静脉直接进入CNS组织 Immune surveillance in the central nervous system。NatNeurosci.2012;15:10961
5、01病因 2007年Dalamau在此类患者体内发现了海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR抗体，并首次命名了抗NMDAR抗体脑炎 该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NRl亚基，通过免疫介导而产生的炎症病因：肿瘤相关与免疫触发 58%的病人可能有潜在的肿瘤 最常见的为女性卵巢畸胎瘤 另报道有小细胞肺癌、睾丸畸胎瘤、神经母细胞瘤等 儿童肿瘤发生率相对较低（18岁31%，14岁9%有卵巢畸胎瘤）无肿瘤患儿的免疫触发机制目前依然未知-有遗传易感性，病毒感染后介导的免疫反应？Anti NMDAR encephalitis in children and adolescents.Ann Neurol
6、 2009;66:1118.发病机制：CNS内产生抗体？抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度 与抗体滴度呈正相关；能选择性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导致NMDAR的封闭及内化。The Lancet Neurology,2011,11（1）：63-74 绿色 NMDA受体 蓝色 AMPA受体 抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的反应常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电同时部分病情恢复患者，可伴有血清抗体阳性但脑脊液抗体阴性；影响脑桥延髓呼吸中枢网络 低通气2013 April;16
7、2(4):850856.岛盖、颞叶和基底节区 T2/FLAIR高信号（A-D），患抗NMDAR后，病灶并未见明显改变(,EH).Definitive diagnosis is established by demonstrating与其他代谢障碍鉴别依据：乳酸、血、尿代谢筛查特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电；(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等与其他类型脑炎鉴别依据：病原学、ENA普、甲状腺抗体肿瘤相关标志物，Hu-Yo-Ri全套副肿瘤抗体，CEA,AFP,-HCG、NSE、尿VMA定性等，Miya K et al.Assc
8、ioated with a more prolonged hostipilization型戊二酸尿症、线粒体病（Leigh）、Wilson等，肌酸转运缺陷综合征，急性或亚急性起病，可有锥体外系表现唾液分泌过多、发热、尿失禁在儿童中常见，发热有时出现在前驱期，可贯穿病程；型戊二酸尿症、线粒体病（Leigh）、Wilson等，肌酸转运缺陷综合征，急性或亚急性起病，可有锥体外系表现The Lancet Neurology,2011,11（1）：63-74恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。脑内神经递质平衡的紊乱发病机制：外周生产抗体？肿瘤组织表达NMDARs，免疫耐受机制被破坏，抗
9、体或B细胞通过受损的BBB进入CNS 受损的BBB是始发因素 卵巢组织表达NMDAR的亚单位，或许能解释部分无肿瘤女性患者的病因发病机制Anti-NMDAR autoimmune encephalitis Brain and Development.病理生理The Lancet Neurology,2011,11（1）：63-74脑内神经递质平衡的紊乱 1.NMDAR减少 GABA能神经元失活（富含此受体）胞外谷氨酸水平增高 额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四肢的不自主及刻板动作）2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络 低通气 3.影响多巴能、肾上腺素能
10、及胆碱能系统，出现自主神经功能紊乱相关表现临床表现 主要表现为逐渐发展的多级症状 早期出现精神改变或惊厥发作 继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等临床表现：精神症状 在成人，大多患者最初出现精神症状，如焦虑、烦躁、情绪不稳、抑郁、性格改变、行为怪异及妄想等；儿童就诊多因一些非精神症状，如语言减少、单侧肢体运动异常或癫痫发作等；对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应；烦躁与焦虑状态交替临床表现：运动障碍 尤以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为流口水、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸等动作；同时可伴有复杂性或刻板性动作：双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢
11、体旋转样动作等临床表现：语言障碍 主要表现为进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴有动作效仿减少)到后来的缄默 患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语综合征临床表现：惊厥 在儿童表现最突出，常是儿童就诊的主诉 常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电临床表现：睡眠障碍 在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠一觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠 睡眠的好转往往提示疾病好转；恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。临床表现：自主神经功能紊乱及通气障碍临床表现：自主神经功能紊乱及通气障碍 成人多见，可表现为心律失常、心动过速、心动过缓等；唾液分泌过多、发
12、热、尿失禁在儿童中常见，发热有时出现在前驱期，可贯穿病程；通气障碍，儿童相对较少见但张力失调及紧张症存在提示抗NMDAR脑炎CSF和血清抗体滴度比值对治疗选择的意义；抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的反应与其他类型脑炎鉴别依据：病原学、ENA普、甲状腺抗体Anti-NMDAR autoimmune encephalitis Brain and Development.血清和脑脊液中均可检测到该抗体，当重症脑炎患者血和脑脊液中NMDAR抗体明显升高时应考虑抗NMDAR脑炎。2013 April;162(4):850856早期出现精神改变或惊厥发作Miya K e
13、t al.2013 April;162(4):850856.卵巢组织表达NMDAR的亚单位，或许能解释部分无肿瘤女性患者的病因预后差，对免疫治疗无反应。影响多巴能、肾上腺素能及胆碱能系统，出现自主神经功能紊乱相关表现A，首发症状：行为异常表现为激越与攻击性（4）、精神异常、妄想与幻觉（3），非特意性行为异常（3）、焦虑（2）、刻板行为及强迫症（1）及违拗症（1）；Miya K et al.功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）无张力失调及中枢性通气障碍。T cells and monocytes may gain access to the
14、 brain by crossing through the fenestrated blood vessels of the choroid plexus,across the ependymal layer and into the CSF(1);through the perivascular or Virchow-Robin space,where the meningeal blood vessels branch into the subarachnoid space(2);and directly into the CNS parenchyma through postcapil
15、lary venules(3).常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电The Lancet Neurology,2011,11（1）：63-7420例例 12岁，灰色区岁，灰色区 12 岁。岁。A，首发症状：行为异常表现为激越与攻击性（，首发症状：行为异常表现为激越与攻击性（4）、精神异常、妄想与幻觉（）、精神异常、妄想与幻觉（3），非特意性行），非特意性行为异常（为异常（3）、焦虑（）、焦虑（2）、刻板行为及强迫症（）、刻板行为及强迫症（1）及违拗症（）及违拗症（1）；）；B：1月内症状：所有患儿均月内症状：所有患儿均有行为异常、运动异常及语言受损。有行为异常、运动异常及语言受
16、损。J Pediatr.2013 April;162(4):850856.临床分期 前驱期：平均5 d，类感冒症状；癫痫发作期：常以惊厥或惊厥持续状态就诊 无反应期：语言减少 运动过多期：口面部不自主运动，可表现出肌张力增高、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等 恢复期：逐级化，与症状出现顺序相反辅助检查：影像学 无特异性 大多儿童患者头颅MRI检查无明显异常 部分患者可有T2像或FLAIR像以下区域的异常高信号：海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干，极少数发生于脊髓7岁，女性抗岁，女性抗NMDAR脑炎患儿，脑炎患儿，T2flair及及DWI序列左颞区高信号序列左颞区高信号Miya K
17、 et al.Anti-NMDAR autoimmune encephalitis.Brain Dev(2013)单疱脑炎1月后患抗NMDAR脑炎.岛盖、颞叶和基底节区 T2/FLAIR高信号（A-D），患抗NMDAR后，病灶并未见明显改变(,EH).J Pediatr.2013 April;162(4):850856.辅助检查：脑电图 多数患者存在脑电图异常，背景表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电；约13的患者可表现为特异性的刷脑电图特点extreme delta brush(EDB).Neurology,2012;79;1094-1100.23，女，抗，女，抗NMDAR脑炎，痫性
18、发作、昏迷脑炎，痫性发作、昏迷EDB的特点 Delta activity at 1-3Hz with superimposed bursts of rhythmic 20-30Hz beta frequency activity riding on each delta wave Delta-beta complexs脑电图”EDB”的意义 1.Waveforms seen in premature infants 2.Asscioated with a more prolonged hostipilization 3.Rank Scales score showed a trend towa
19、rds worse scores in patients 4.associated with a more prolonged illness辅助检查：脑脊液 CSF提示非特异性炎症反应，如中度的淋巴细胞反应，蛋白轻度升高或正常，60的患者伴有特异性的脑脊液蛋白寡克隆带阳性。血清和脑脊液中均可检测到该抗体，当重症脑炎患者血和脑脊液中NMDAR抗体明显升高时应考虑抗NMDAR脑炎。脑脊液及血清抗体阳性的意义 在一些长病程或者症状持续患者可出现血清抗体阴性而脑脊液抗体滴度升高直至症状好转；同时部分病情恢复患者，可伴有血清抗体阳性但脑脊液抗体阴性；提示脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义其他辅助检查
20、寻找肿瘤相关依据：肿瘤相关标志物，Hu-Yo-Ri全套副肿瘤抗体，CEA,AFP,-HCG、NSE、尿VMA定性等，影像学排查：胸部CT、腹部增强CT、盆腔B超等 与其他类型脑炎鉴别依据：病原学、ENA普、甲状腺抗体 与其他代谢障碍鉴别依据：乳酸、血、尿代谢筛查诊断 Clinical manifestations:a syndrome with multistage symptom development：Psychiatric symptoms、Movement disorder、Speech disturbance、Seizures、Autonomic dysfunction and hy
21、poventilation、Insomnia；Definitive diagnosis is established by demonstrating antibodies to the NR1 subunit of the NMDAR in serum or cerebrospinal fluid(CSF)of the patients.Miya K et al.成人多见，可表现为心律失常、心动过速、心动过缓等；20例19岁患儿首发症状及1月内症状总结。(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；Definitive diagnosis is established by demonstrating
22、Anti-NMDAR autoimmune encephalitis Brain and Development.恢复时间不等，完全恢复需3年或更长时间.抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电；2013 April;162(4):850856.早期出现精神改变或惊厥发作Kleine-Levin综合征运动过多期：口面部不自主运动，可表现出肌张力增高、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等发病机制：CNS内产生抗体？大多儿童患者头颅MRI检查无明显异常在成人，大多患者最初出现精神症状，如焦虑、烦躁、情绪不稳、抑郁、性格改
23、变、行为怪异及妄想等；与其他代谢障碍鉴别依据：乳酸、血、尿代谢筛查早期出现精神改变或惊厥发作约13的患者可表现为特异性的刷NMDA receptor subunits:function and pharmacology.鉴别诊断鉴别诊断病毒性脑炎急性病程，常有发热，精神、运动及语言异常相对少见精神病（新出现）以精神异常为首发症状，未考虑到此病时，常被误诊药物出现木僵、张力失调、口咽部运动时常被认为与多巴胺代谢通路受损相关，常被考虑与药物滥用（氯胺酮、苯环利定（NMDAR拮抗剂）、中毒等相关NMS（精神病药物恶性综合征）意识改变、木僵、发热及植物神经功能紊乱提示NMS，尤其此病早期应用精神安定类
24、药物停药后有时会表现更明显。但张力失调及紧张症存在提示抗NMDAR脑炎边缘叶脑炎无张力失调及中枢性通气障碍。MRI及EEG提示病变局限在颞叶迟发性孤独症表现为认知倒退、语言功能缺失及孤独症样行为。预后差，对免疫治疗无反应。Kleine-Levin综合征表现为睡眠过度、强迫性摄食过度、淡漠及幼稚行为。可以为病程中暂时性表现先天代谢异常型戊二酸尿症、线粒体病（Leigh）、Wilson等，肌酸转运缺陷综合征，急性或亚急性起病，可有锥体外系表现单胺神经递质异常多巴胺、5-HT缺乏会导致椎体及椎体外系表现，CSF神经递质的检测鉴别诊断治疗预后与转归 75-85%恢复或遗留轻度后遗症 20-25%有复发
25、 恢复时间不等，完全恢复需3年或更长时间.恢复患儿大部分会遗留额叶功能障碍表现 约27%患有严重睡眠障碍Pediatric Neurology.2013,(112):12291233Pediatric Anti-NMDAR encephalitis-Clinical analysis and novel findings in a series of 20 patientsJ Pediatr.2013 April;162(4):850856运动过多期：口面部不自主运动，可表现出肌张力增高、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等唾液分泌过多、发热、尿失禁在儿童中常见，发热有时出现在前驱期，可贯穿病程
26、；NMDA receptor subunits:function and pharmacology.NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性Miya K et al.另报道有小细胞肺癌、睾丸畸胎瘤、神经母细胞瘤等Miya K et al.MRI及EEG提示病变局限在颞叶抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的反应外周免疫细胞与CNS免疫的交通Asscioated with a more prolonged hostipilizationMiya K et al.(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；影响多巴能、肾上腺素能及胆碱能
27、系统，出现自主神经功能紊乱相关表现Definitive diagnosis is established by demonstrating儿童肿瘤发生率相对较低（18岁31%，14岁9%有卵巢畸胎瘤）肿瘤组织表达NMDARs，免疫耐受机制被破坏，抗体或B细胞通过受损的BBB进入CNSDefinitive diagnosis is established by demonstrating但张力失调及紧张症存在提示抗NMDAR脑炎早期出现精神改变或惊厥发作相反低表达会影响精神区的发育恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。岛盖、颞叶和基底节区 T2/FLAIR高信号（A-D），患抗N
28、MDAR后，病灶并未见明显改变(,EH).Miya K et al.Rank Scales score showed a trend towards worse scores in patients2013 April;162(4):850856.7岁，女性抗NMDAR脑炎患儿，T2flair及DWI序列左颞区高信号对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应；2013 April;162(4):850856.恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。另报道有小细胞肺癌、睾丸畸胎瘤、神经母细胞瘤等与其他类型脑炎鉴别依据：病原学、ENA普、甲状腺抗体T cells and m
29、onocytes may gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood vessels of the choroid plexus,across the ependymal layer and into the CSF(1);through the perivascular or Virchow-Robin space,where the meningeal blood vessels branch into the subarachnoid space(2);and directly into the C
30、NS parenchyma through postcapillary venules(3).Definitive diagnosis is established by demonstratingNMDA receptor subunits:function and pharmacology.表现为认知倒退、语言功能缺失及孤独症样行为。A，首发症状：行为异常表现为激越与攻击性（4）、精神异常、妄想与幻觉（3），非特意性行为异常（3）、焦虑（2）、刻板行为及强迫症（1）及违拗症（1）；同时部分病情恢复患者，可伴有血清抗体阳性但脑脊液抗体阴性；2013 April;162(4):850856.在
31、一些长病程或者症状持续患者可出现血清抗体阴性而脑脊液抗体滴度升高直至症状好转；与其他类型脑炎鉴别依据：病原学、ENA普、甲状腺抗体NR1是构成离子通道的基本亚单位；20例19岁患儿首发症状及1月内症状总结。肿瘤组织表达NMDARs，免疫耐受机制被破坏，抗体或B细胞通过受损的BBB进入CNS脑内神经递质平衡的紊乱MRI及EEG提示病变局限在颞叶2013 April;162(4):850856早期出现精神改变或惊厥发作早期出现精神改变或惊厥发作在成人，大多患者最初出现精神症状，如焦虑、烦躁、情绪不稳、抑郁、性格改变、行为怪异及妄想等；58%的病人可能有潜在的肿瘤Miya K et al.恢复时间不
32、等，完全恢复需3年或更长时间.大多儿童患者头颅MRI检查无明显异常T cells and monocytes may gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood vessels of the choroid plexus,across the ependymal layer and into the CSF(1);through the perivascular or Virchow-Robin space,where the meningeal blood vessels branch into the
33、 subarachnoid space(2);and directly into the CNS parenchyma through postcapillary venules(3).A，首发症状：行为异常表现为激越与攻击性（4）、精神异常、妄想与幻觉（3），非特意性行为异常（3）、焦虑（2）、刻板行为及强迫症（1）及违拗症（1）；The Lancet Neurology,2011,11（1）：63-74T cells and monocytes may gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood ve
34、ssels of the choroid plexus,across the ependymal layer and into the CSF(1);through the perivascular or Virchow-Robin space,where the meningeal blood vessels branch into the subarachnoid space(2);and directly into the CNS parenchyma through postcapillary venules(3).对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应；T cells
35、and monocytes may gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood vessels of the choroid plexus,across the ependymal layer and into the CSF(1);through the perivascular or Virchow-Robin space,where the meningeal blood vessels branch into the subarachnoid space(2);and directly into
36、the CNS parenchyma through postcapillary venules(3).与其他代谢障碍鉴别依据：乳酸、血、尿代谢筛查Definitive diagnosis is established by demonstrating2013 April;162(4):850856一线免疫治疗后，如何根据病情选择增加免疫治疗的强度和最佳时机；恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。T cells and monocytes may gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood
37、 vessels of the choroid plexus,across the ependymal layer and into the CSF(1);through the perivascular or Virchow-Robin space,where the meningeal blood vessels branch into the subarachnoid space(2);and directly into the CNS parenchyma through postcapillary venules(3).脑脊液及血清抗体阳性的意义Nature Neuroscience
38、 15,10961101(2012)血清和脑脊液中均可检测到该抗体，当重症脑炎患者血和脑脊液中NMDAR抗体明显升高时应考虑抗NMDAR脑炎。75-85%恢复或遗留轻度后遗症2013 April;162(4):850856The Lancet Neurology,2011,11（1）：63-74同时部分病情恢复患者，可伴有血清抗体阳性但脑脊液抗体阴性；在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠一觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠另报道有小细胞肺癌、睾丸畸胎瘤、神经母细胞瘤等患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语综合征儿童肿瘤发生率相对较低（18岁31%，14岁9%有卵巢畸胎瘤）恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。岛盖、颞叶和基底节区 T2/FLAIR高信号（A-D），患抗NMDAR后，病灶并未见明显改变(,EH).20例19岁患儿首发症状及1月内症状总结。The Lancet Neurology,2011,11（1）：63-74相反低表达会影响精神区的发育7岁，女性抗NMDAR脑炎患儿，T2flair及DWI序列左颞区高信号尚需进一步研究的问题 一线免疫治疗后，如何根据病情选择增加免疫治疗的强度和最佳时机；CSF和血清抗体滴度比值对治疗选择的意义；无肿瘤患儿的免疫触发机制是什么？
