1、CDK4/6抑制剂治疗ER+晚期乳腺癌年度回顾一、克服内分泌治疗耐药探索 随着AI成为晚期一线和辅助内分泌治疗的新标准，晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药逐渐普遍，表现为对AI解救治疗疗效差，PFS在3月上下。而此前，BOLERO-2和TAMRAD研究均已证实mTOR抑制剂依维莫司对于非甾体类芳香化酶抑制剂(NSAI)耐药患者仍可进一步改善无进展生存(PFS)。克服内分泌治疗耐药的探索成为研究热点。年度回顾 2016年ASCO年会和ESMO年会陆续公布了PALOMA-2研究和MONALEESA-2两大重磅研究。这两项研究分别证实了CDK4/6抑制剂Palbociclib和Ribociclib联合来曲
2、唑在HR+、HER2-晚期绝经后乳腺癌患者中的一线治疗地位。在2016年ESMO公布的BOLEOR-4研究结果则表明，依维莫司联合来曲唑作为内分泌治疗敏感患者的一线方案，治疗HR+、HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，可以显著延长PFS。二、一线内分泌治疗选择CDK4/6抑制剂联合治疗 PALOMA-1研究（Palbociclib II期）PALOMA-2研究（Palbociclib III期）MONALEESA-2研究（Ribociclib III期）MONARCH-1研究（Abemaciclib II期）PALOMA-1研究（Palbociclib II期）PALOMA-2研究（Palboci
3、clib III期）PALOMA-2：Palbociclib联合来曲唑治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌17个国家/地区、186个研究中心的随机、双盲、III期研究治疗直至客观疾病进展、不可接受的毒性或退出知情同意，不允许交叉入组根据研究方案允许Palbociclib/安慰剂减量，不允许来曲唑减量Finn RS,et al.N Engl J Med 2016;375(20):1925-1936.绝经后 ER+/HER2进展期乳腺癌 既往未接受针对晚期疾病的全身性治疗 如完成治疗后的无病间期=12个月，允许既往(新)辅助阿那曲唑或来曲唑治疗 可测量疾病(根据RECIST v1.1)或仅骨疾病
4、 ECOG PS 0-2 足够器官功能 没有发生短期威胁生命的并发症风险的晚期、有症状的内脏转移随机分组N=666Palbociclib(125mg QD 3/1方案+来曲唑(2.5mg QD)安慰剂(3/1方案)+来曲唑(2.5mg QD)主要终点：研究者评估PFS 次要终点：缓解率、OS、安全性、标志物、患者报告转归 分层因素：疾病部位(内脏/非内脏)、无病间期(初治IV期/12月/12月)、既往内分泌治疗(是/否)中位PFS(95%CI)24.8月（22.1-NE）中位PFS(95%CI)14.5月（12.9-17.1）PALOMA-2：研究者评估的PFS(ITT人群)HR(95%CI)
5、0.58(0.46，0.72)双侧P值0.00011.00.80.60.40.20.003691215182124273033PFS 时间(月)Finn RS,et al.N Engl J Med 2016;375(20):1925-1936.4443953603282952632381546929102222171148131116988154221242处于风险患者PAL+LetPCB+LetP+L(N=444)安慰剂+L(N=222)PALOMA-2：发生率15%的治疗相关血液性不良事件(全因)(接受治疗人群)3/4级发热性中性粒细胞减少发生率：Palbociclib组和安慰剂组分别为1
6、.8%和0%Finn RS,et al.N Engl J Med 2016;375(20):1925-1936.Palbociclib+来曲唑(n=444)安慰剂+来曲唑(n=222)所有级别3级4级所有级别3级4级所有不良事件%98.962.213.595.522.12.3中性粒细胞减少79.556.110.46.30.90.5白细胞减少39.024.10.72.300贫血24.15.20.29.01.80血小板减少15.51.40.21.400MONALEESA-2研究（Ribociclib III期）MONALEESA-2：一线Ribociclib+来曲唑用于治疗绝经后HR+/HER2-
7、晚期乳腺癌妇女的III期研究分层因素：有肝和或肺转移，无肝和或肺转移肿瘤评估：18个月内，每8周进行评估；18个月之后，每12周进行评估最终分析计划在出现302例PFS事件时进行在单侧=2.5%的条件下，需93.5%的效力方可检测33%的风险降低(风险比0.67)中期分析计划在出现70%PFS事件后进行Two-look Haybittle-Peto 终止标准：风险比0.56和p0.0000129Hortobagyi GN,et al.2016 ESMO Abstract LBA1.Hortobagyi GN,et al.NEJM 2016.主要终点 PFS(地方评估标准：RECIST v1.1
8、)次要终点 OS(主要)ORR CBR 安全性Ribociclib(600mg/天)连续给药3周/停药1周+来曲唑(2.5mg/天)n=334安慰剂+来曲唑(2.5mg/天)n=334绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌妇女既往未接受针对晚期疾病的治疗N=668R1：1MONALEESA-2：Ribociclib+来曲唑的III期研究100806040200PFS(%)04812162024 月PFS(研究者评估)Ribociclib+Letn=334安慰剂+Letn=334事件数,n(%)93(27.8)150(44.9)中位PFS,月(95%Cl)NR(19.3-NR)14.7（13.0-1
9、6.5）HR(95%Cl)0.556(0.429-0.720)单侧检验P值0.000003293342942772572402261641196820610334279264237217192143884423500处于风险患者Ribociclib+LetPlacebo+LetHortobagyi GN,et al.2016 ESMO Abstract LBA1.Hortobagyi GN,et al.ENJM 2016.MONALEESA-2：血液学不良事件(无论与治疗是否相关)发热性中性粒细胞减少的发生率：Ribociclib组5例患者（1.5%）*vs 安慰剂组 0*1例发热性中性粒细胞
10、减少的病例记录有误Hortobagyi GN,et al.2016 ESMO Abstract LBA1.Hortobagyi GN,et al.ENJM 2016.每组5%的不良事件 (%)Ribociclib+来曲唑 n=334安慰剂+来曲唑n=330所有级别3级4级所有级别3级4级中性粒细胞减少74509.65.20.90白细胞减少33201.23.90.60贫血190.90.34.51.20淋巴细胞减少115.71.22.10.90血小板减少9.00.600.600一线治疗PFS较AI治疗绝对延长10个月疗效(按中心确认的ER状态)PAL+LET(N=338)PCB+LET(N=166
11、)中位PFS(月)(95%Cl)24.9(22.2-NE)16.3(12.9-19.1)HR(95%Cl);0.57(0.44-0.74)P值0.0001PAL+LET(N=40)PCB+LET(N=22)中位PFS(月)(95%Cl)15.6(8.3-22.0)5.4(2.7-11.1)HR(95%Cl);0.41(0.22-0.75)P值0.00300 2 4 6 8 10020406080100PFS(%)12 1416 18 20222426 28 3032 34时间(月)ER阳性ER阴性0 2 4 6 8 10020406080100PFS(%)12 1416 18 20222426
12、 28 3032 34时间(月)Finn RS,et al.2016 ESMO Abstract LBA15.Goetz MP.Presented at 2016 SABCS.三、二线内分泌治疗选择CDK4/6抑制剂联合治疗 PALOMA-3研究（Palbociclib III期）PALOMA-3：研究设计HR+、HER2-ABC绝经前/围绝经期*/后既往内分泌治疗进展 -正在辅助或辅助治疗12个月内 -ABC内分泌治疗中进展1次既往针对进展疾病化疗Palbociclib(125mg QD:给3W/停1W)+氟维司群(500gm IM Q4W)安慰剂(125mg QD:给3W/停1W)+氟维司
13、群(500gm IM Q4W)R2:1N=521n=347n=174分层因素：内脏转移对既往内分泌治疗的敏感性绝经前/围绝经期vs绝经后*绝经前/围绝经期患者使用戈舍瑞林，绝经后患者必须是既往芳香化酶抑制剂治疗进展Turner N,et al.N Engl J Med.2015;373:209-219.研究结果FUL+PALFULP值ORR(ITT)19%8.6%0.001ORR(可测量病灶)24.6%10.9%0.001CBR*66.6%39.7%0.001PFS(绝经前)9.55.60.006HR=0.50;95%CI:0.29-0.87PFS(绝经后)9.93.90.001HR=0.45
14、;95%CI:0.34-0.59Cristofanilli M,et al.SABCS 2015 P4-13-01.012345678910 11 12 13 14 15020406080100时间(月)PFS(%)HR=0.4695%CI(0.36-0.59)P0.0001Palbociclib+氟维司群(n=347)中位PFS=9.5个月95%CI(9.2-11.0)安慰剂+氟维司群(n=174)中位PFS=4.6个月95%CI(3.5-5.6)既往内分泌治疗药物与PFSCristofanilli M,et al.SABCS 2015 P4-13-01.024681012140.00.20
15、.40.60.81.0PFS(%)时间(月)HR=0.4295%CI(0.32-0.56)P0.0001024681012140.00.20.40.60.81.0PFS(%)时间(月)HR=0.4295%CI(0.31-0.56)P0.0001Palbociclib+氟维司群(n=274)中位PFS=10.2个月95%CI(9.4-11.2)安慰剂+氟维司群(n=136)中位PFS=4.2个月95%CI(3.5-5.6)Palbociclib+氟维司群(n=237)中位PFS=9.5个月95%CI(9.2-11.0)安慰剂+氟维司群(n=119)中位PFS=3.7个月95%CI(3.4-5.5
16、)对既往内分泌治疗敏感患者末次治疗为AI随后进展患者常见不良事件 PAL+氟维司群对比安慰剂+氟维司群的常见不良事件 中性粒细胞减少(80.9 vs 3.5%)白细胞减少(49.6 vs 4.1%)疲劳(39.1 vs 28.5%)发热性粒缺(0.9%vs 0.6%)因不良事件导致停药发生率分别为4.0%(PAL组)对比安慰剂组为1.7%Cristofanilli M,et al.SABCS 2015 P4-13-01.研究结论经过更长时间随访，更成熟的数据显示Palbociclib联合氟维司群比氟维司群单用显著改善：总体人群的客观缓解率(分别为19.0%和 8.6%)有可测量病灶患者的客观缓
17、解率(分别为24.6%和 10.9%)总体人群的临床获益率(分别为66.6%和39.7%)Palbociclib联合氟维司群比氟维司群单用显著改善PFS(9.5和 4.6 个月;HR=0.46;P20%的治疗相关不良事件a(N=132)(%)1级%2级%3级%4级%所有级别%腹泻41.728.819.7090.2乏力21.231.112.9065.2恶心39.420.54.5064.4食欲减退28.014.43.0045.5腹痛22.014.42.3038.6呕吐22.710.61.5034.8头痛13.66.80020.5实验室异常b肌酐升高c46.950.80.8098.5白细胞减少18.
18、544.627.7090.8中性粒细胞减少17.743.122.34.687.7d贫血30.038.50068.5血小板减少28.910.22.3041.4a CTCAE 4.03版；b 实验室异常N=130，血小板减少n=128；c Abemaciclib竞争性抑制OCT2，MATE1和MATE2-K，肌酐转运蛋白流出，胱抑素C计算肾小球清除率未升高；d 1例患者接受化疗后30天内出现发热性中性粒细胞减少。MONARCH 1:Disease and Patient CharacteristicsPresented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Me
19、etingMONARCH 1:Prior TherapiesPresented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual MeetingMONARCH 1:Response SummaryPresented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual MeetingMONARCH 1:Treatment DurationPresented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual MeetingMONARCH 1:Most Common Adverse EventsPresented By Maura
20、 Dickler at 2016 ASCO Annual MeetingSlide 12Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual MeetingMONARCH 1:Safety OverviewPresented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual MeetingMONARCH 1:Treatment SummaryPresented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual MeetingConclusions MONARCH 1Presented By Maura Dickler at 2016 ASCO Annual Meeting小结：CDK4/6抑制剂 CDK4/6抑制剂：转移性ER+乳腺癌的新标准治疗方案 不同分子和研究获益一致，在高度内分泌耐药(ESR1突变)和敏感疾病中都有抗肿瘤活性 CDK4/6抑制剂的作用机制：除了通过Rb通路抑制G1/S外，是否存在其他作用机制？Goetz MP.Presented at 2016 SABCS.
