1、糖尿病治疗新靶点 -SGLT2抑制剂1PPT课件糖尿病的发病情况2PPT课件3PPT课件肾脏在糖代谢中的作用肾脏在糖代谢中的作用4PPT课件钠钠-葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白SGLTSGLT有两种亚型，即有两种亚型，即SGLT1 和和SGLT2。小肠黏膜上的小肠黏膜上的SGLT被命名为被命名为SGLT1；肾小管细胞上的被命名为；肾小管细胞上的被命名为SGLT2。5PPT课件生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，才能生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，才能“跨过跨过”细胞膜的脂质双层结构。研究表明，肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白，细胞膜的脂质双层结构。研究表
2、明，肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白，一类为钠依赖的葡萄糖转运蛋白（一类为钠依赖的葡萄糖转运蛋白（SGLT），由），由SLC5 基因编码；另一类为基因编码；另一类为易化扩散的葡萄糖转运蛋白（易化扩散的葡萄糖转运蛋白（GLUT），属于），属于SLC2家族。家族。6PPT课件两种两种SGLT参与了葡萄糖重吸收过程（图参与了葡萄糖重吸收过程（图1）：）：SGLT1主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管S3段中，并段中，并可少量表达于心脏和气管，以钠可少量表达于心脏和气管，以钠葡萄糖葡萄糖2:1 的比率转运葡萄糖和半乳糖，负责的比率转运葡萄糖和半乳糖，负责10滤过葡萄糖的滤过葡
3、萄糖的重吸收；重吸收；SGLT2主要分布于肾近曲小管主要分布于肾近曲小管S1段中，以钠段中，以钠葡萄糖葡萄糖1:1 的比率转运葡萄糖，介导了的比率转运葡萄糖，介导了90滤滤过葡萄糖的重吸收，其通过过葡萄糖的重吸收，其通过Na+/K+ATP酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞（表）。与入肾小管细胞（表）。与SGLT不同，不同，GLUT以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。葡萄糖通过耗能量。葡萄糖通过SGLT 进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的进入细
4、胞后，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT 转运至周围毛细血管网中，转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收（图从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收（图2）。）。7PPT课件正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收 随着血浆血糖水平的升高，肾小球葡萄糖滤过同比增加。当血糖小于随着血浆血糖水平的升高，肾小球葡萄糖滤过同比增加。当血糖小于8.3 mmol/L时，滤过的葡萄糖可被时，滤过的葡萄糖可被100重吸收；当血糖大于重吸收；当血糖大于8.3 mmol/L时，葡萄糖重时，葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖滤过率，此时尿液中可检出糖分，因此血糖水平吸收速率小于葡萄糖滤过率，此
5、时尿液中可检出糖分，因此血糖水平8.3 mmol/L被被视为肾糖排泄阈值。当血糖继续升高大于视为肾糖排泄阈值。当血糖继续升高大于13.3 mmol/L时，肾小管重吸收葡萄糖达时，肾小管重吸收葡萄糖达到饱和，即葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过增加而增多，而葡萄糖排泄持续到饱和，即葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过增加而增多，而葡萄糖排泄持续增加，因此血糖水平增加，因此血糖水平13.3 mmol/L被视为饱和阈值。被视为饱和阈值。8PPT课件钠钠-葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白SGLTSGLT治疗糖尿病的机制治疗糖尿病的机制 SGLT2是一种低葡萄糖亲和力的转运系统，特异性表达于肾脏，其在
6、近曲小管的肾糖重吸收过程中发挥了至关重要的作用。选择性抑制SGLT2是一种新的糖尿病治疗策略，即通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排出，从而治疗2 型糖尿病。9PPT课件钠钠-葡萄糖协同转运蛋白葡萄糖协同转运蛋白SGLTSGLT治疗糖尿病的机制治疗糖尿病的机制10PPT课件达格列净达格列净 早期的早期的SGLTs 抑制剂抑制剂19 世纪世纪60 年代，年代，Ehrenkranz 等等11发现苹果树根发现苹果树根皮中的根皮苷可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输。皮中的根皮苷可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输。1987 年，年，Rossetti等等12就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的
7、假设。在动物实验中，根皮就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的假设。在动物实验中，根皮苷能够降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰岛素敏感性，但是高血糖症及苷能够降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰岛素敏感性，但是高血糖症及胰岛素抵抗在停用根皮苷后重现。在同样的糖尿病动物模型中，根皮苷恢复胰岛素抵抗在停用根皮苷后重现。在同样的糖尿病动物模型中，根皮苷恢复降低血糖的同时也改善了胰岛素的分泌，提示高血糖本身是促使胰岛素抵抗降低血糖的同时也改善了胰岛素的分泌，提示高血糖本身是促使胰岛素抵抗及及B 细胞功能下降的重要因素细胞功能下降的重要因素13。口服根皮苷能够改善正常小鼠葡萄糖耐。口服根皮苷能够改善正常小鼠
8、葡萄糖耐受能力，但是其并没有影响胰岛素反应受能力，但是其并没有影响胰岛素反应14。根皮苷是。根皮苷是SGLTs 转运蛋白有效转运蛋白有效的竞争性抑制剂。但是，以下原因使根皮苷不能成为治疗的竞争性抑制剂。但是，以下原因使根皮苷不能成为治疗T2DM 的药物的药物:肠肠吸收率非常低吸收率非常低;它不是选择性它不是选择性SGLT2 抑制剂，同时会对抑制剂，同时会对SGLT1 有较强抑制作用，有较强抑制作用，促使渗透性腹泻发生。促使渗透性腹泻发生。11PPT课件达格列净的上市之路达格列净的上市之路 由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款由于糖尿病药物的安全性要求高，因此目前只有两款SGLT2 抑
9、制剂获批抑制剂获批上市。上市。2013 年年3 月，美国食品药品管理局（月，美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个）批准了第一个SGLT2 抑制抑制剂剂杨森制药的杨森制药的Invokana(Canagliflozin，卡格列净，卡格列净)上市，用于上市，用于2 型糖尿病成型糖尿病成年患者的治疗。之前，年患者的治疗。之前，FDA 称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏称卡格列净会导致胆固醇水平升高，可能有心脏病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌病风险，可能增加会阴部真菌生长以及泌尿道细菌滋生，但可喜的是无致癌风险。而另一款风险。而另一款SGLT2 抑制剂的上市
10、之路却不那么顺畅。抑制剂的上市之路却不那么顺畅。2011 年，在阿斯利年，在阿斯利康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（康和百时美施贵宝合作开发的达格列净（Dapagliflozin）临床试验中，发现服）临床试验中，发现服用该药后，用该药后，0.4%的女性患上乳腺癌，的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，对照组的对应的男性患上膀胱癌，对照组的对应比例分别为比例分别为0.1%、0.05%。尽管这一结果并没有显著的统计学差异，但。尽管这一结果并没有显著的统计学差异，但FDA 仍仍出于安全性考虑，于出于安全性考虑，于2012 年年2 月否决了达格列净的上市请求，并要求开发者月否决了达格列净的上市
11、请求，并要求开发者提供更多的研究数据。提供更多的研究数据。2013 年年7 月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该月，百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该药新的上市申请和补充的药物试验数据。药新的上市申请和补充的药物试验数据。2014 年年1 月月8 日，日，FDA 终于批准将终于批准将达格列净用于达格列净用于2 型糖尿病的治疗，不过同时要求生产商就药物相关风险开展型糖尿病的治疗，不过同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。而早在上市后研究。而早在2012 年年4 月，欧洲医药管理局（月，欧洲医药管理局（EMA)就批准了达格列净就批准了达格列净上市。上市。12PPT课件达格列净达格列净 达格
12、列净选择性和强效地抑制达格列净选择性和强效地抑制SGLT2，阻断近，阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄 糖在尿液糖在尿液中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不依赖中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不依赖胰岛素的作用。胰岛素的作用。13PPT课件英国常规初级护理：T2DM患者起始达格列净治疗改善HbA1c和体重14PPT课件联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善HbA1c和体重，且未发生低血糖二甲双胍控制不佳的T2DM患者，联用达格列净或格列吡嗪降糖效果相似，但达格列净可额外降低体重且低血糖发生率较低。双盲临床3期试验二甲双胍单药治疗的T2DM患者（基线Hb
13、A1c:7.7%），随机平均分为达格列净（n=406）或格列吡嗪（n=408）治疗组，进行为期18周的药物滴定期后，再持续34周的剂量稳定治疗期，对比两组的有效性和安全性。15PPT课件联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善HbA1c和体重，且未发生低血糖16PPT课件胰岛素二甲双胍方案治疗的T2DM：达格列净疗效和安全性良好17PPT课件胰岛素二甲双胍方案治疗的T2DM：达格列净疗效和安全性良好18PPT课件T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者：应用达格列净不增加心血管事件风险19PPT课件T2DM合并心血管疾病和高血压老年患者：应用达格列净不增加心血管事件风险20PPT课件达格列净在亚洲
14、人群中的肾脏安全性一项汇总分析研究显示，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净在在亚洲2型糖尿病（T2DM）患者中一般耐受性良好，且无相关肾毒性。21PPT课件达格列净药动学达格列净药动学 在健康受试者中，达格列净口服后快速吸收，达峰时间在健康受试者中，达格列净口服后快速吸收，达峰时间Tmax为为1 2 h，口服生物利用度约为，口服生物利用度约为78%，血浆终末半衰期为，血浆终末半衰期为12.9 h。药物原型和。药物原型和相关代谢物相关代谢物75%经尿排泄，经尿排泄，21%经粪便排泄。本品与高脂食物同时服经粪便排泄。本品与高脂食物同时服用与空腹服用相比，用与空腹服用相比，Tmax延
15、长延长1 倍，但是吸收程度没有影响，因此可与倍，但是吸收程度没有影响，因此可与食物同服。食物同服。肾功能对达格列净的药动学有较大影响，合并轻度、中度或重度肾功能对达格列净的药动学有较大影响，合并轻度、中度或重度肾功能不全的糖尿病患者口服达格列净肾功能不全的糖尿病患者口服达格列净20 mgd 1 共共7 d，药物达稳态，药物达稳态时时24 h 的尿糖排泄量依次为的尿糖排泄量依次为85，52，18，11 g。肝功能不全对达格列净的药动学影响。轻、中度和严重肝功能不肝功能不全对达格列净的药动学影响。轻、中度和严重肝功能不全的受试者单次口服达格列净全的受试者单次口服达格列净10 mg，各组，各组Cma
16、x分别较肝功能正常者高分别较肝功能正常者高12%、高、高12%和高和高40%，各组，各组AUC 分别较肝功能正常者的高分别较肝功能正常者的高3%，36%和和67%。22PPT课件治疗方案治疗方案1.单药治疗单药治疗 一项为期一项为期24 周的随机、双盲、安慰剂对照的周的随机、双盲、安慰剂对照的期研究，对不同低剂期研究，对不同低剂量的达格列净在新诊断的量的达格列净在新诊断的2型糖尿病患者中的有效性和安全性进行了评估。型糖尿病患者中的有效性和安全性进行了评估。282 例既往未使用过口服降糖药的例既往未使用过口服降糖药的2 型糖尿病患者被随机分为型糖尿病患者被随机分为4 组，分组，分别服用达格列净别
17、服用达格列净1，2.5，5mg 和安慰剂，各组平均糖化血红蛋白和安慰剂，各组平均糖化血红蛋白(HbA1c)在在7 8%8.1%之间。治疗之间。治疗24 周后，达格列净各组的周后，达格列净各组的HbA1c水平分别较基水平分别较基线降低线降低0.68%，0.72%和和0.82%，与安慰剂组比较有显著性差异，与安慰剂组比较有显著性差异;达格列净达格列净各组的各组的FBG和体重较基线明显下降，与安慰剂组比较有显著性差异。和体重较基线明显下降，与安慰剂组比较有显著性差异。23PPT课件治疗方案治疗方案2.联合治疗联合治疗 达格列净达格列净-格列美脲格列美脲 达格列净达格列净-二甲双胍二甲双胍 达格列净达格列净-吡格列酮吡格列酮 达格列净达格列净-胰岛素胰岛素 达格列净具有良好的耐受性和安全性，达格列净具有良好的耐受性和安全性，10 mg达格列净治疗达格列净治疗相关的不良事件发生率与安慰剂相似相关的不良事件发生率与安慰剂相似24PPT课件 谢谢 谢谢25PPT课件
