1、第三十四章自身免疫性疾病与免疫缺陷病第一节自身免疫性疾病第一节 自身免疫性疾病自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。一定限度的自身免疫有利于机体清除衰老、损伤或突变的细胞，调节免疫应答，维护机体免疫自稳，此为生理性免疫。若自身免疫达到一定程度，以至于破坏自身正常组织结构并引起相应的临床症状时，就产生自身免疫性疾病。自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）是指由于过度而持久的自身免疫应答，导致自身组织损伤和（或）功能障碍而引起的一类疾病。第一节 自身免疫性疾病一、自身免疫性疾病的基本特征及分类.（一）基本特征 患者血液中可检测出高效价自身抗体和（或）自身反应
2、性T细胞。自身抗体和（或）自身反应性T细胞作用于靶抗原所在的组织、细胞，造成相应组织的病理性损伤和功能障碍。在动物实验中可复制出相似的病理模型，并能通过患者的血清或淋巴细胞使疾病被动转移。第一节 自身免疫性疾病一、自身免疫性疾病的基本特征及分类.（一）基本特征 病情转归与自身免疫反应强度密切相关。易反复发作和慢性迁延，用免疫抑制剂治疗有一定的效果。患者以女性多见，疾病的发生有一定的遗传倾向。第一节 自身免疫性疾病一、自身免疫性疾病的基本特征及分类.（二）分类一般按受累器官组织的范围可将自身免疫性疾病分为器官特异性和非器官特异性两类。前者是指病变局限于某一特定器官或组织，如桥本甲状腺炎。后者是指
3、侵犯多种组织器官或系统的一组疾病，又称为系统性（全身性）自身免疫性疾病或结缔组织（胶原）病，如系统性红斑狼疮。第一节 自身免疫性疾病一、自身免疫性疾病的基本特征及分类.（二）分类根据其诱因可将自身免疫性疾病分为原发性自身免疫性疾病和继发性自身免疫性疾病。临床上大多数为原发性，少数为继发性。原发性自身免疫性疾病与遗传关系密切，常呈慢性迁延，预后多数不良。继发性自身免疫性疾病与药物、外伤、感染等原因有关，与遗传无关，除去诱因后常能治愈，如药物引起的外伤性交感性眼炎、病毒感染后自身免疫性心肌炎等。第一节 自身免疫性疾病二、致病机制自身抗体和（或）自身反应性T细胞介导的对自身细胞或自身成分发生的免疫应
4、答是自身免疫性疾病发生的原因。自身免疫性疾病实际上是由自身抗体、自身反应性细胞或两者共同引起的针对自身抗原的超敏反应性疾病，其发病机制和超敏反应的发病机制相同。第一节 自身免疫性疾病二、致病机制（一）遗传因素自身免疫性疾病具有家族遗传倾向性，如系统性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病、类风湿关节炎等在有自身免疫性疾病家族史的人群中发病率较高。有些自身免疫病与HLA抗原表达的类型有关，如人类强直性脊柱炎与HLA-B27关系密切。第一节 自身免疫性疾病二、致病机制（二）抗原方面的因素1隐蔽抗原的释放某些抗原与免疫系统相对隔离，如精子、眼晶状体、甲状腺球蛋白等，机体对这些抗原未经历过诱导免疫耐受过程。在手
5、术、外伤或感染等情况下，这些抗原可释放进入血液，与免疫系统接触，刺激自身反应性淋巴细胞发生免疫应答，引发自身免疫性疾病。如眼外伤或眼内手术可引发自身免疫性交感性眼炎。第一节 自身免疫性疾病二、致病机制（二）抗原方面的因素2自身抗原的改变物理因素（如冷、热、电离辐射等）、化学因素（如药物）或生物因素（如细菌、病毒等）可使自身抗原发生改变，诱导机体发生免疫应答，导致自身免疫性疾病的发生。如肺炎支原体可改变红细胞的抗原性，使其刺激机体产生抗红细胞的抗体，引起溶血性贫血。第一节 自身免疫性疾病二、致病机制（二）抗原方面的因素3分子模拟有些微生物与人的细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，感染人体后，
6、激发免疫应答所产生的抗体或效应淋巴细胞，除针对外来抗原外，也能攻击人体的细胞或细胞外成分，引起自身免疫性疾病，这种现象被称为分子模拟。如感染乙型溶血性链球菌可引发急性肾小球肾炎和风湿热。第一节 自身免疫性疾病二、致病机制（三）免疫应答与免疫调节异常1Th细胞旁路活化一般Th淋巴细胞对自身成分处于耐受状态，B淋巴细胞仍能对自身成分发生应答，由于无Th细胞辅助，故正常情况下不出现自身免疫应答。某些外来抗原具有与自身成分相似或相同的抗原决定簇，虽然识别自身成分载体决定簇的Th细胞处于耐受状态，但识别外来抗原载体决定簇的Th细胞则被激活发生反应，故外来抗原可辅助B细胞产生免疫应答，即称为Th细胞旁路活
7、化，从而引发自身免疫应答。第一节 自身免疫性疾病二、致病机制（二）抗原方面的因素2多克隆T、B细胞活化EB病毒、细菌内毒素等激活剂可激活Th细胞，或直接非特异性地激活多克隆T/B细胞产生自身抗体，引发自身免疫性疾病。第一节 自身免疫性疾病二、致病机制（二）抗原方面的因素3免疫调节机制紊乱如果由于抗原呈递细胞表面辅助因子的异常表达、Th1和Th2细胞比例失调或功能失衡、Fas/FasL表达异常、Ts细胞缺陷或功能障碍及细胞因子（如IL-2/IL-2R、IL-6、IFN）失调等使免疫调节机制发生紊乱，将不可避免地导致自身免疫性疾病的发生。第一节 自身免疫性疾病三、自身免疫性疾病的治疗原则n多种微生
8、物可诱发自身免疫性疾病，采用疫苗和抗生素控制微生物的感染，可降低某些自身免疫性疾病的发生率。（一）预防和控制微生物感染n环孢素A和FK506对多种自身免疫性疾病有明显的治疗效果，其机制是抑制IL-2基因的活化，进而抑制T细胞的分化增殖。（二）应用免疫抑制剂第一节 自身免疫性疾病三、自身免疫性疾病的治疗原则n大剂量皮质激素、水杨酸制剂、前列腺素抑制剂及补体拮抗剂等药物，可抑制炎症反应，减轻自身免疫病的症状。（三）抗炎治疗n应用细胞因子及其受体的阻断剂可以治疗自身免疫性疾病，如TNF单克隆抗体对类风湿关节炎具有明显的疗效。（四）应用细胞因子及其受体的阻断剂第一节 自身免疫性疾病三、自身免疫性疾病的
9、治疗原则n口服抗原易诱导免疫耐受，可用于预防或抑制AID的发生。n目前已获准开展的临床实验研究有口服重组胰岛素，用于防治糖尿病；口服型胶原，用于防治类风湿关节炎等。（五）口服自身抗原诱导耐受第二节免疫缺陷病第二节 免疫缺陷病免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）是免疫系统中任何一个组分的缺失或功能不全导致的免疫功能障碍所引起的一类疾病的总称。IDD按病因不同分为原发性（先天性）免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PIDD）和继发性（获得性）免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease，
10、SIDD）两大类。按主要累及的免疫系统成分不同，可分为体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷等。第二节 免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（一）易感染IDD患者对各种病原体的易感性增加。感染常反复发作且难以控制，是造成患者死亡的主要原因。感染的病原体种类主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫缺陷、吞噬细胞和补体缺陷时，易发生化脓性细菌感染；细胞免疫缺陷时易导致病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫感染。第二节 免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（二）易发生恶性肿瘤IDD患者的恶性肿瘤发生率增高，尤其是细胞免疫缺陷者，恶性肿瘤的发病率比正常人群高100300倍，以白血病和淋巴系统肿
11、瘤居多。第二节 免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（三）易发生自身免疫性疾病IDD患者有高度伴发自身免疫性疾病的倾向，正常人群自身免疫性疾病的发病率仅为0.001%0.01%，而免疫缺陷者可高达14%，以系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和恶性贫血等多见。第二节 免疫缺陷病二、原发性免疫缺陷病n性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia，XLA）又称Bruton病，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷症，是一种X-连锁隐性遗传病，见于男性儿童。n其发病机制是位于X染色体上的Bruton酪氨酸激酶基因异常。（一）性联无丙种球蛋白血症PIDD是由于免疫系统遗传基因异常或先
12、天性发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。PIDD是一种罕见的疾病，其常见疾病主要有以下几种。第二节 免疫缺陷病二、原发性免疫缺陷病n由于受母体抗体的保护，患儿出生时尚健康，但随着体内母体抗体的代谢和消耗，患儿从出生后6个月开始出现反复感染，通常对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等化脓性细菌较易感，而对病毒、真菌及大多数细胞内寄生菌不易感。n约20%的患儿伴有自身免疫性疾病。患者的T细胞数量和功能正常，B细胞数量下降，血清免疫球蛋白的浓度很低，甚至测不到。（一）性联无丙种球蛋白血症第二节 免疫缺陷病二、原发性免疫缺陷病n选择性IgA缺陷症是最常见的一种选择性Ig缺陷病，为常染色体显性或隐性遗传。其发病
13、机制是由于具有IgA受体的B细胞发育障碍，不能分化为可产生IgA的浆细胞。n该病临床表现极不一致，约半数以上完全没有症状，有的偶尔出现呼吸道感染或腹泻，极少数患者出现严重的反复感染，并伴有自身免疫性疾病。患者血清IgA水平异常低下（50 g/mL），IgG和IgM正常或代偿性升高，T细胞数量和功能正常。（二）选择性IgA缺陷第二节 免疫缺陷病二、原发性免疫缺陷病nDiGeorge综合征是由于胚胎发育早期第3、4咽囊发育障碍而使来源于它的器官（如胸腺、甲状旁腺和主动脉弓等）发育不全。n其主要临床特征为抗感染能力低下，出生后即有反复感染；新生儿出现低钙血症和手足抽搐，并伴有先天性心血管畸形；外周血
14、T细胞数量明显减少或缺如；接种麻疹疫苗、卡介苗等减毒活疫苗时可引起全身感染甚至死亡。（三）先天性胸腺发育不全症（DiGeorge综合征）第二节 免疫缺陷病二、原发性免疫缺陷病n重症联合免疫缺陷病分性联隐性遗传和常染色体隐性遗传两种类型，其特征为T、B细胞发育障碍，淋巴细胞数量减少，体液免疫及细胞免疫几乎完全缺陷。n患儿易患严重感染，特别是皮肤黏膜的假丝酵母菌、病毒、条件致病菌及卡氏孢子虫的感染，并迅速恶化，如未接受骨髓干细胞移植，一般在2岁内死亡。（四）重症联合免疫缺陷病第二节 免疫缺陷病二、原发性免疫缺陷病n 慢性肉芽肿病的患者约2/3为性联隐性遗传，其余为常染色体隐性遗传。其特征为反复感染
15、，感染的细菌多为过氧化氢酶阳性菌。n 该病的发生机制如下：由于机体编码还原型辅酶氧化酶系统的基因缺陷，致使中性粒细胞缺乏还原型辅酶氧化酶，不能产生足量的超氧离子、过氧化氢及单态氧离子，导致氧依赖性杀菌功能减弱。当中性粒细胞吞入细菌后，细菌不但不能被杀死，反而可得到细胞保护，不至于受抗体、补体或抗生素的影响，进而在细胞内大量繁殖，随中性粒细胞游走而扩散，引起反复发作的化脓性感染，在淋巴结、肝、脾、肺、骨髓等器官形成慢性化脓性肉芽肿。（五）慢性肉芽肿病第二节 免疫缺陷病二、原发性免疫缺陷病n补体系统的各个组分、补体调节因子和补体受体均可发生先天性缺失或功能缺陷。n大多数补体缺陷属常染色体隐性遗传，
16、少数为常染色体显性遗传。C1、C2、C4和C5缺乏者，易患全身性红斑狼疮和其他血管性疾病；而C3和C6C9缺乏者，常引起化脓性细菌感染，尤其是奈瑟菌感染。补体调节因子中以C1抑制物（C1 INH）缺乏最常见，C1 INH缺乏可引起遗传性血管神经性水肿，临床表现为反复发作的皮下组织和肠道水肿。（六）补体系统缺陷第二节 免疫缺陷病三、继发性免疫缺陷病.继发性免疫缺陷病（SIDD）又称获得性免疫缺陷病，是后天因素造成免疫系统损伤或功能障碍引起的一类疾病。引起继发性免疫缺陷病的原因很多，除人类免疫缺陷病毒引起的获得性免疫缺陷综合征外，还可继发于营养不良、感染、恶性肿瘤、免疫抑制剂治疗等。第二节 免疫缺
17、陷病三、继发性免疫缺陷病n营养不良是引起SIDD最常见的原因。蛋白质、脂肪、糖类、维生素和微量元素等摄入不足，蛋白质丢失过多如大面积烧伤，蛋白质合成不足如慢性肝炎，蛋白质消耗增加如肾病综合征、糖尿病等，均可影响免疫细胞的成熟，降低机体的免疫功能。（一）营养不良n恶性肿瘤特别是淋巴组织的恶性肿瘤，常可进行性地抑制患者的免疫功能，如白血病、恶性淋巴瘤、再生障碍性贫血等。（二）恶性肿瘤第二节 免疫缺陷病三、继发性免疫缺陷病n病毒（如HIV、肝炎病毒、EB病毒）、细菌（如结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌）、寄生虫（如血吸虫、疟原虫）的感染均可导致免疫缺陷。（三）感染此外，免疫抑制剂的使用及放疗、化疗、手术、
18、创伤等均有明显的抑制和破坏免疫功能的作用，导致机体免疫力低下。第二节 免疫缺陷病四、免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病治疗的基本原则是尽可能减少感染并及时控制感染，设法重建或恢复患者的免疫功能。第二节 免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（一）控制感染持续、严重的反复感染常常是免疫缺陷病患者的主要致死原因，应积极预防和控制感染，缓解病情；同时应避免接种活疫苗。第二节 免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（二）免疫重建通过同种异体骨髓干细胞移植替代患者受损的免疫系统，重建患者机体的免疫功能。可用于治疗重症联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿和Wiskott-Aldrich综合征，胎儿胸腺移植可用于治疗DiGeor
19、ge综合征。第二节 免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（三）基因治疗基因治疗是指将正常的外源基因转移至患者的淋巴细胞或脐带血干细胞，再输回患者体内，使正常基因的表达产物补充缺失成分，或替代异常成分，从而恢复免疫功能。第二节 免疫缺陷病一、免疫缺陷病的共同特征（四）免疫制剂输注免疫球蛋白、新鲜血浆（补体）、中性粒细胞可用于治疗体液免疫缺陷病、补体缺陷病和吞噬细胞缺陷病。如定期给Bruton患者补充免疫球蛋白，可以明显减轻感染。本章小结本章小结自身免疫性疾病是指由于过度而持久的自身免疫应答，导致自身组织损伤和（或）功能障碍而引起的一类疾病。按受累器官组织的范围可将自身免疫性疾病分为器官特异性和非器
20、官特异性，根据诱因可分为原发性和继发性自身免疫性疾病。自身免疫性疾病实际上是由自身抗体、自身反应性细胞或两者共同引起的针对自身抗原的超敏反应性疾病。本章小结本章小结免疫缺陷病是免疫系统中任何一个组分的缺失或功能不全导致的免疫功能障碍所引起的一类疾病的总称。其共同特征是易感染、易发生恶性肿瘤、易发生自身免疫性疾病。常见的原发性免疫缺陷病有性联无丙种球蛋白血症、选择性IgA缺陷、DiGeorge综合征、重症联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病、补体系统缺陷。本章小结本章小结继发性免疫缺陷病又称获得性继发性免疫缺陷病，是后天因素造成免疫系统损伤或功能障碍引起的一类疾病。引起继发性免疫缺陷病的原因很多，除人类免疫缺陷病毒引起的获得性免疫缺陷综合征外，还可继发于营养不良、感染、恶性肿瘤、免疫抑制剂治疗等。免疫缺陷病治疗的基本原则是尽可能减少感染并及时控制感染，设法重建或恢复患者的免疫功能。Thanks!
