1、非抗心律失常药物的致非抗心律失常药物的致心律失常作用心律失常作用葛郁芝葛郁芝 江西省心血管病研究所江西省心血管病研究所Northwestern Medical University Chicago IL1 v抗心律失常药物抗心律失常作用抗心律失常药物抗心律失常作用v抗心律失常药物的致心律失常作用抗心律失常药物的致心律失常作用v非抗心律失常药物的抗心律失常作用非抗心律失常药物的抗心律失常作用v非抗心律失常药物的致心律失常作用非抗心律失常药物的致心律失常作用主要内容主要内容第一部分第一部分 致心律失常药物分类及机制致心律失常药物分类及机制第二部分第二部分 促心律失常发生的辅助因素促心律失常发生的辅
2、助因素第三部分第三部分 所致心律失常的预防及处理所致心律失常的预防及处理 第一部分第一部分 致心律失常药物分类及机制致心律失常药物分类及机制大环内酯类大环内酯类抗微生物抗微生物药物药物喹诺酮类喹诺酮类抗疟药物抗疟药物唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物大环内酯类大环内酯类红霉素红霉素阿奇霉素阿奇霉素克拉霉素克拉霉素吉他霉素吉他霉素螺旋霉素螺旋霉素红霉素的心脏毒性占其不良反应的红霉素的心脏毒性占其不良反应的12.9%，以，以5888岁的老年人为主，且女性患者明显偏多，约占岁的老年人为主，且女性患者明显偏多，约占2/3。红霉素所致心律失常主要为尖端扭转性室性心动过速红霉素所致心律失常主要为尖端扭转性室性心
3、动过速(Tdp)，另外亦可，另外亦可见窦性心动过速、见窦性心动过速、ST段改变、段改变、T波低平和倒置、波低平和倒置、QRS波低电压、房性早波低电压、房性早搏、室性早搏、搏、室性早搏、度房室传导阻滞、多形性期前收缩、度房室传导阻滞、多形性期前收缩、QT间期延长间期延长等。等。所致心律失常所致心律失常造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细胞内钙超载，造成心肌损害，影响心肌复极过程 造成心肌细胞脂质过氧化损伤和细胞内钙超载，造成心肌损害，影响心肌复极过程 机制（机制（1）触发活动触发活动Early Afterdepolarization机制（机制（2）Ca2+超载超载脂质过氧化脂质过氧化心肌损害心肌损害喹
4、诺酮类喹诺酮类主要引起主要引起QT间期延长、房室传导阻滞、室性异位节律间期延长、房室传导阻滞、室性异位节律等心律失常。其中格帕沙星等心律失常。其中格帕沙星(grepafloxacin)和克林沙和克林沙星星(clinafloxacin)因严重心律失常而停用。因严重心律失常而停用。喹诺喹诺酮类酮类药物药物（-）机制机制1机制机制2拓扑异构酶拓扑异构酶=细菌脱氧核糖核酸旋转酶药物药物干扰干扰螯合螯合机制机制3组胺释放喹诺酮类喹诺酮类对对Ikr的阻滞程度以的阻滞程度以IC50的数值表示强度的数值表示强度,从大到小依次为从大到小依次为:司帕沙星司帕沙星18mol/L格帕沙星格帕沙星50mol/L莫西沙星
5、莫西沙星129mol/L加替沙星加替沙星130mol/L左氧氟沙星左氧氟沙星915mol/L环丙沙星环丙沙星966mol/L氧氟沙星氧氟沙星1420mol/L氨基氨基甲基甲基氢质子氢质子QTc延长延长14 msQTc延长延长11 msQTc延长延长3 ms抗疟药物抗疟药物喷他脒喷他脒奎宁奎宁氯喹氯喹喷他脒喷他脒干扰干扰QT间期延长间期延长TDPHERG基因基因Ikr唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物氟康唑氟康唑酮康唑酮康唑伊曲康唑伊曲康唑导致心律失常：导致心律失常：QT间期延长间期延长Tdp室性心动过速室性心动过速抗组胺药物抗组胺药物阿司咪唑阿司咪唑苯海拉明苯海拉明特非那定特非那定依巴斯汀依巴斯汀羟
6、嗪羟嗪到到2004年年4月止，全球因月止，全球因服用服用AST致心源性死亡者致心源性死亡者已有已有25例例过过量量服服用用AST室性早搏室性早搏QT间期延长间期延长窦性心动过缓伴心律不齐窦性心动过缓伴心律不齐窦房和房室传导阻滞窦房和房室传导阻滞窦性停搏窦性停搏Tdp机机 制制Ikr阿司咪唑阿司咪唑-Des-(-)Ikr阻滞阻滞抗精神病药物抗精神病药物主要包含主要包含氯氮平氯丙嗪利培酮硫利达嗪舍吲哚马普替林氟哌啶醇氟哌利多氟奋乃静喹硫平窦性心律失常最常见窦性心律失常最常见(61.49%；ST-T改变改变40.37%)传导阻滞传导阻滞(6.83%),不完全右不完全右,AVB,室早、室早、Q-T延长
7、及左室高电压等。延长及左室高电压等。致心律失常致心律失常机机 制（制（1）药物药物促进促进窦性心动过速窦性心动过速药物药物降低冠状动脉血流量降低冠状动脉血流量抑制植物神经中枢造成低血压抑制植物神经中枢造成低血压窦性心动过速窦性心动过速ST-T改变改变 机机 制（制（2）机机 制（制（3）抑制心肌细胞膜上钠、钾、镁离子激活的抑制心肌细胞膜上钠、钾、镁离子激活的ATP酶系酶系尿中钠镁排泄增多，体尿中钠镁排泄增多，体内钠镁摄取减少内钠镁摄取减少钠镁的变化可能导致钠镁的变化可能导致QT间期延长间期延长以及传导阻滞的产生以及传导阻滞的产生制制Na+-K+ATP酶，阻止酶，阻止K+进入心肌细胞，导致进入心
8、肌细胞，导致细胞内低细胞内低K+诱导心律失常诱导心律失常机机 制（制（4）药物药物猝死猝死HERG编码编码IKr电流电流抗抑郁药物抗抑郁药物多塞平多塞平阿米替林阿米替林氟西汀氟西汀地昔帕明地昔帕明丙米嗪丙米嗪帕罗西汀帕罗西汀舍曲林舍曲林文拉法辛文拉法辛三环类药物三环类药物非三环类药物非三环类药物分分 类类所致心律失常所致心律失常窦性心动过速窦性心动过速T波的改变波的改变QT间期延长间期延长Tdp的产生的产生窦性心动过缓窦性心动过缓传导阻滞传导阻滞文文法法拉拉辛辛机机 制制阿阿米米替替林林和和氟氟西西汀汀增强增强Brugada心电图改变心电图改变机机 制制缩短动作电位时程缩短动作电位时程阿米替林
9、和丙米嗪阿米替林和丙米嗪机机 制制阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素阻断心脏神经细胞摄取去甲肾上腺素TDP抗惊厥药物抗惊厥药物治疗剂量的卡马西平治疗剂量的卡马西平延长心肌传导纤维的延长心肌传导纤维的APD延长房室传导延长房室传导非尔氨酯非尔氨酯(felbamate)、磷苯妥英、磷苯妥英(fosphenytoin)也可延长也可延长QT间期，诱导间期，诱导Tdp发生，可能与抑制发生，可能与抑制IKr电流有关电流有关抗肿瘤药物抗肿瘤药物三三氧氧化化二二砷砷他莫昔芬他莫昔芬增加增加QRS波增宽波增宽QT间期延长间期延长ST段压低段压低T波扁平波扁平多源性室速多源性室速QT间期延长间期延长诱导诱导Tdp干
10、扰干扰HERG通道转录后蛋白加工通道转录后蛋白加工,减少减少IKr在心肌细胞膜表达的密度在心肌细胞膜表达的密度胃肠道药物胃肠道药物西沙必利西沙必利胆碱分泌增多胆碱分泌增多Tdp奥美拉唑有引起奥美拉唑有引起AVB报道，与报道，与Iks电流的抑制有关电流的抑制有关窦房结功能低下者应用甲氧氯普胺窦房结功能低下者应用甲氧氯普胺(metoclopramide)出现室性出现室性逸搏，通过中枢和外周抗多巴胺逸搏，通过中枢和外周抗多巴胺-致乙酰胆碱相对亢进，抑制致乙酰胆碱相对亢进，抑制窦房结功能和窦房结功能和AVB的作用。的作用。多潘立酮多潘立酮(domperidone)和奥曲肽和奥曲肽(octreotide
11、)都报道过致心律都报道过致心律失常作用。失常作用。其他胃肠道药物致心律失常其他胃肠道药物致心律失常非抗心律失常的心血管药物非抗心律失常的心血管药物抗心绞痛药：抗心绞痛药：苄普地尔、普罗布考苄普地尔、普罗布考抗高血压药：抗高血压药：尼卡地平，贝那普利、氯沙坦尼卡地平，贝那普利、氯沙坦利尿剂：利尿剂：氢氯噻嗪、吲哒帕胺、呋噻米氢氯噻嗪、吲哒帕胺、呋噻米主要分类主要分类所致心律失常所致心律失常普罗布考、尼卡地平：普罗布考、尼卡地平：早搏或缓慢心律早搏或缓慢心律贝那普利：贝那普利：度房室传导阻滞度房室传导阻滞氯沙坦：氯沙坦：严重心动过缓严重心动过缓(可能与高钾对窦房结和房室结可能与高钾对窦房结和房室结
12、K+通道的抑制有关通道的抑制有关)第二部分第二部分 促心律失常发生的辅助因素促心律失常发生的辅助因素电解质紊乱性别心动过缓心肌肥大心力衰竭低温甲状腺功能低下禁食交感神经的激活超钙负荷复极储备的减弱主要因素主要因素低钾、低镁、低钙等是诱发心律失常的重要危险因子：低钾、低镁、低钙等是诱发心律失常的重要危险因子：细胞外低钾可降低细胞外低钾可降低IKr的快速失活过程，增加药物对的快速失活过程，增加药物对IKr的阻断，的阻断，推测与推测与QT间期延长有关。间期延长有关。无论是生理，还是有心脏疾病或无症状的钾通道遗传缺陷的情无论是生理，还是有心脏疾病或无症状的钾通道遗传缺陷的情况下，延长心室复极药物的女性
13、病人比男性更易发生况下，延长心室复极药物的女性病人比男性更易发生Tdp。电解质紊乱电解质紊乱心肌肥厚、心衰等临床病理状态可通过下调通道的亚单心肌肥厚、心衰等临床病理状态可通过下调通道的亚单位位(HERG,KvLQT1,minK,MiRPl)导致导致IKr和和IKs电流密电流密度的降低，从而降低复极储备、增加度的降低，从而降低复极储备、增加APD和不应期延长和不应期延长的空间不均一性以及发生心律失常的危险性。的空间不均一性以及发生心律失常的危险性。心肌肥厚、心衰心肌肥厚、心衰药物清除的影响药物清除的影响联合用药时，与细胞色素联合用药时，与细胞色素CYP介导的代谢抑制剂的药代介导的代谢抑制剂的药代
14、动力学相互作用引起的药物清除率下降，可显著地促进动力学相互作用引起的药物清除率下降，可显著地促进某些药物的这种致心律失常的发生，并呈浓度依赖性。某些药物的这种致心律失常的发生，并呈浓度依赖性。个体对药物代谢能力的特异性、肝或肾功能不全均可影个体对药物代谢能力的特异性、肝或肾功能不全均可影响药物的代谢或清除，大大提高血药浓度，使本身致心响药物的代谢或清除，大大提高血药浓度，使本身致心律失常作用较弱的药物的致心律失常作用增加，导致不律失常作用较弱的药物的致心律失常作用增加，导致不良反应发生良反应发生心肌动作电位与心交感神经有关，在引起心肌动作电位与心交感神经有关，在引起肾上腺素能肾上腺素能神经激活
15、的病理生理条件下，可增加单相神经激活的病理生理条件下，可增加单相APD和延长和延长QT间期，此时若服用间期，此时若服用IKr阻断剂后，更可增加心内、外阻断剂后，更可增加心内、外膜膜IKs电流，延长跨膜复极过程，电流，延长跨膜复极过程，QT间期的延长。间期的延长。神经递质系统的影响神经递质系统的影响第三部分第三部分 所致心律失常的预防及处理所致心律失常的预防及处理1及时停用药物及时停用药物2纠正电解质紊乱纠正电解质紊乱3定期心电图监测定期心电图监测4心律失常时的紧急治疗心律失常时的紧急治疗5辅助药物辅助药物及时停用药物及时停用药物有器质性心脏病合并心衰患者，停用药物有器质性心脏病合并心衰患者，停
16、用药物无器质性心脏病但基础心电图无器质性心脏病但基础心电图QT间期延长者，应禁用药间期延长者，应禁用药物物肝肾功能低下者，因药物的代谢和排泄受影响，增加心肝肾功能低下者，因药物的代谢和排泄受影响，增加心律失常发生率，减少用量律失常发生率，减少用量纠正电解质紊乱纠正电解质紊乱低钾、镁、钙可增加心律失常发生率，用药前应低钾、镁、钙可增加心律失常发生率，用药前应纠正，并在服药期间定期监测。纠正，并在服药期间定期监测。定期心电图监测定期心电图监测对有器质性心脏病或其他危险因素的患者，在服药前及对有器质性心脏病或其他危险因素的患者，在服药前及服药期间，应定期行心电图监测，尤其当剂量增加或出服药期间，应定
17、期行心电图监测，尤其当剂量增加或出现头晕等症状时。现头晕等症状时。注意有无注意有无QT间期延长，当间期延长，当QT间期间期 500ms或比基础值或比基础值延长延长60 ms时，应慎用或停用。时，应慎用或停用。心律失常时的紧急治疗心律失常时的紧急治疗对于窦性心动过缓、传导阻滞和对于窦性心动过缓、传导阻滞和Tdp应立即用异丙肾上腺素治应立即用异丙肾上腺素治疗，并考虑临时起搏器的植入。疗，并考虑临时起搏器的植入。硫酸镁能稳定膜电位、降低后电位，治疗硫酸镁能稳定膜电位、降低后电位，治疗Tdp有效。有效。磷酸氢钠可通过改变蛋白结合和磷酸氢钠可通过改变蛋白结合和PH值、或直接影响膜去极化作值、或直接影响膜
18、去极化作用而有效治疗三环类抗抑郁药所致的心律失常。用而有效治疗三环类抗抑郁药所致的心律失常。利多卡因、普鲁卡因胺、溴苄铵、胺碘酮、美西律等标准抗心利多卡因、普鲁卡因胺、溴苄铵、胺碘酮、美西律等标准抗心律失常药物应考虑治疗适宜的心律失常。律失常药物应考虑治疗适宜的心律失常。辅助药物辅助药物ATP、曲美他嗪、复方丹参片等，通过保护和营养、曲美他嗪、复方丹参片等，通过保护和营养心肌，增强心肌抵抗药物的毒性作用，也不失为一心肌，增强心肌抵抗药物的毒性作用，也不失为一种辅助治疗。种辅助治疗。结语结语全面的全面的QT/QTc研究研究 目的在于通过测量QT/QTc间期延长情况，明确是否该药物对心脏复极化有一
19、个药理学作用阈值。当QTc平均效应约为10ms时，作为95%可信区间上限的校正后的阈值水平约为5ms。v 确定一个药物是否影响靶患者人群的QT/QTc间期，则将在药物研发的后续阶段进行深入研究。临床试验期间治疗的提前中止和剂量临床试验期间治疗的提前中止和剂量调整调整v；药物导致的药物导致的QT/QTc间期延长通常没有症状，但在服用试验药物的患间期延长通常没有症状，但在服用试验药物的患者中，某些不良事件发生率的增加可能预示着潜在的致心律失常作用者中，某些不良事件发生率的增加可能预示着潜在的致心律失常作用。扭转型室性心动过速（扭转型室性心动过速（TdP）；）；室性心动过速；室性心动过速；心室纤颤和
20、心室扑动；心室纤颤和心室扑动；晕厥晕厥；癫痫发作；癫痫发作;猝死猝死 在评价药物导致在评价药物导致QT/QTc间期延长与不良事件的因果关系时，应注意间期延长与不良事件的因果关系时，应注意考虑瞬时的关系及事件发生时收集到的心电图结果考虑瞬时的关系及事件发生时收集到的心电图结果 非抗心律失常药物诱发心律失常虽然少见，但可危非抗心律失常药物诱发心律失常虽然少见，但可危及患者的生命，因此对其进行预防和正确的治疗极及患者的生命，因此对其进行预防和正确的治疗极为重要，临床医生应充分了解这类药物的适应证和为重要，临床医生应充分了解这类药物的适应证和禁忌证，尽可能地避免心律失常的发生。禁忌证，尽可能地避免心律失常的发生。
