1、药药 品品 GMP GMP 附附 录录医医 用用 氧氧CFDACFDA食品药品审核查验中心食品药品审核查验中心陈慧萍陈慧萍1药品药品GMP附录附录医用氧医用氧 修订过程修订过程 修订重点修订重点2起草背景起草背景2011年年03月月01日起：日起：2010版药品版药品GMP实施实施2015年年12月月31日止：所以药品生产企业日止：所以药品生产企业医用氧补充规定医用氧补充规定 2003年年1月月30日印发日印发 起草依据：起草依据：98版版3起草过程起草过程2012年年6月，委托福建省局月，委托福建省局成立起草小组，制定起草方案成立起草小组，制定起草方案摸底：摸底：医用氧生产状况问卷医用氧生产
2、状况问卷 全国范围全国范围 共共261份，其中企业份，其中企业231份份4起草过程起草过程研讨、调研：福建、广东、上海研讨、调研：福建、广东、上海 药品监督管理人员药品监督管理人员 医用氧生产企业医用氧生产企业草拟初稿草拟初稿5起草依据起草依据药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（2010年修订）年修订）医用氧补充规定医用氧补充规定（1998版附录）版附录）氧气站设计规范、永久气体气瓶充装规定等国家相关规氧气站设计规范、永久气体气瓶充装规定等国家相关规定定参考参考PIC/S现行附录、亚州气体协会医用气体指南现行附录、亚州气体协会医用气体指南6起草过程起草过程初审初审 部分省药监局医用氧生产
3、监管人员部分省药监局医用氧生产监管人员 部分医用氧生产企业部分医用氧生产企业2012年底，形成正式年底，形成正式“征求意见稿征求意见稿”2013年年1月，国家局网站发布月，国家局网站发布“征求意见稿征求意见稿”共征求意见和建议共征求意见和建议150多条多条7起草过程起草过程起草小组研究、讨论、修订起草小组研究、讨论、修订上报总局审核查验中心上报总局审核查验中心2014年年2月，召开定稿会，上报国家局月，召开定稿会，上报国家局2014年年6月月27日国家食药监总局正式发布日国家食药监总局正式发布8医用氧和工业氧的区别医用氧和工业氧的区别 含量含量：医用氧医用氧99.5%，工业氧，工业氧99.2%
4、医用氧医用氧：目前空分生产的氧气基本能达到其要求目前空分生产的氧气基本能达到其要求 工业氧工业氧：A.在压缩充装过程中，可能有呈酸性或碱性的在压缩充装过程中，可能有呈酸性或碱性的 滑水带入钢瓶，导致钢瓶内壁锈蚀，从而使瓶滑水带入钢瓶，导致钢瓶内壁锈蚀，从而使瓶内气内气 体带有异味体带有异味 B.含有一氧化碳、二氧化碳、乙炔含有一氧化碳、二氧化碳、乙炔等对人体有等对人体有 害的杂质。一旦吸入过量，可能会发生呛咳、害的杂质。一旦吸入过量，可能会发生呛咳、结痂结痂 等现象，引发或加重呼吸系统的病症等现象，引发或加重呼吸系统的病症9范围范围定义定义空气经低温分离制备的液态氧、气态氧空气经低温分离制备的
5、液态氧、气态氧适用于适用于医用氧工业化生产过程医用氧工业化生产过程，不包括不包括医疗机构内部医用氧的处置医疗机构内部医用氧的处置其它医用气体其它医用气体工业生产工业生产需需参照参照本附录执行本附录执行10 原料原料：空气是一种混合气体，其中各种气体的沸：空气是一种混合气体，其中各种气体的沸点不同点不同,利用其利用其组分沸点不同组分沸点不同来分离，获得氧气来分离，获得氧气。组组 份份：O O2 2 N N2 2 Ar Ar 含量含量v%v%：20.93 20.93 78.03 78.03 0.9320.932 沸点沸点0 0c c：-182.97 -182.97 -195.8 -195.8 -1
6、85-18511原则原则生产、贮存、运输、销售生产、贮存、运输、销售 a.应应符合国家符合国家有关部门有关部门的规定的规定 b.并取得并取得相关证件相关证件生产过程生产过程 a.满足满足其质量及预定用途其质量及预定用途 b.应应最大限度最大限度降低降低污染、交叉污染、混淆及差错的污染、交叉污染、混淆及差错的风险风险12人员人员 生产和质量（授权人）管理人员生产和质量（授权人）管理人员 a.专业专业：化工、：化工、药学、化学药学、化学、机械机械、工业、工业工程工程 b.学历学历：大专以上（或：大专以上（或技术职称技术职称：中级以上）：中级以上）c.生产和质量管理经验生产和质量管理经验：3年以上生
7、产和质量经验年以上生产和质量经验，其中至少其中至少1年以上生产（质年以上生产（质量）管理经验量）管理经验 13人员特殊要求人员特殊要求操作操作特种设备特种设备的的，应按国家规定应按国家规定 持有持有有效的有效的，并与医用氧生产并与医用氧生产相适应相适应的的资格证书资格证书应根据需要应根据需要，配备相应的工作服和安全防护用品配备相应的工作服和安全防护用品应定期培训应定期培训，医用氧，医用氧相关知识相关知识14厂房与设备厂房与设备生产区和储存区生产区和储存区应有应有通风、照明、防火、通风、照明、防火、防爆、防雷、防静电等防爆、防雷、防静电等设施设施不同储存区域不同储存区域 应采取应采取有效方法或明
8、显标识有效方法或明显标识区分区分 如：地标线、隔断、围栏和标志牌等如：地标线、隔断、围栏和标志牌等 15厂房与设备厂房与设备按按医用氧生产工艺流程医用氧生产工艺流程 合理布局合理布局，专用专用更衣室更衣室充装生产车间充装生产车间应与应与维修维修 车间车间分开分开16充装车间布局充装车间布局17厂房与设备厂房与设备生产过程中的气体压缩设备生产过程中的气体压缩设备禁止使用禁止使用 氟塑料材料制活塞密封的压缩机和水润滑压缩机氟塑料材料制活塞密封的压缩机和水润滑压缩机用液态氧气化充装气态氧用液态氧气化充装气态氧 必须必须使用低温液氧泵，使用低温液氧泵，加压气化后加压气化后充装充装18厂房与设备厂房与设
9、备容器应容器应专用，专用，与其它气体容器与其它气体容器有明显有明显区分标识区分标识 如：如：槽车、储罐、气瓶等槽车、储罐、气瓶等容器应容器应编号管理编号管理，有，有安全效期安全效期标识标识充装应充装应使用专用设备使用专用设备，充装夹具，充装夹具应有应有防错装防错装装置装置1920空气液氧储罐空分液氧槽车杜瓦罐气瓶分装无缝钢瓶无缝钢瓶21低温储罐（杜瓦罐）低温储罐（杜瓦罐）用户端储罐用户端储罐空分塔和液氧储罐空分塔和液氧储罐 液氧槽车充装液氧槽车充装22厂房与设备厂房与设备根据根据PIC/S附录及新版附录及新版GMP的理念，的理念，增加了增加了用于生产和检验用的设备、仪器，用于生产和检验用的设备
10、、仪器，应经定期应经定期确认和校准确认和校准 应定期应定期维护和维修维护和维修 应做好应做好相应相应记录记录23文件管理文件管理 强调了强调了批生产记录的批生产记录的完整性完整性（十四项十四项）（一）批生产指令；（一）批生产指令；（二）产品名称、规格、批号；（二）产品名称、规格、批号；（三）充装操作的日期和时间；（三）充装操作的日期和时间；（四）使用的设备及编号；（四）使用的设备及编号；（五）气瓶的编号、充装前气瓶的检查；（五）气瓶的编号、充装前气瓶的检查；（六）充装前后气瓶的数量和规格；（六）充装前后气瓶的数量和规格；24文件管理文件管理 （七）每个步骤操作人员的签名，（七）每个步骤操作人员
11、的签名，必要时，必要时，应有复核人员的签名；应有复核人员的签名；（八）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围；（八）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围；（九）必要的中间控制过程，如检漏等；（九）必要的中间控制过程，如检漏等；（十）充装前医用氧的质量检验结果；（十）充装前医用氧的质量检验结果；（十一）已充装气瓶的检查确认结果；（十一）已充装气瓶的检查确认结果；（十二）包装标签样张；（十二）包装标签样张；（十三）生产过程偏差的描述及处理，并经签字批准（十三）生产过程偏差的描述及处理，并经签字批准；（十四）充装主管人员的确认签名和日期。（十四）充装主管人员的确认签名和日期。25文件管理文件管理应
12、有应有流程图流程图描述各个工艺步骤描述各个工艺步骤26文件管理文件管理强调强调了了经低温空分生产医用氧的企业经低温空分生产医用氧的企业，应有文件明确描述应有文件明确描述纯化过程中纯化过程中 气体纯度、其它组分和可能的杂质成分气体纯度、其它组分和可能的杂质成分关键工艺参数关键工艺参数应有文件规定应有文件规定 如如分离纯化过程的温度控制等分离纯化过程的温度控制等27文件管理文件管理应建立应建立气瓶的质量档案气瓶的质量档案应应根据国家的相关规定根据国家的相关规定制定制定气瓶报废管理制度气瓶报废管理制度应建立应建立气瓶报废处理记录气瓶报废处理记录28生产管理生产管理生产过程生产过程所有所有关键步骤应关
13、键步骤应经过经过验证验证明确明确了液氧生产了液氧生产应遵循应遵循的的“六六”项项原则原则 （一）分离和纯化工艺（一）分离和纯化工艺应应经过验证，并按照工艺要求经过验证，并按照工艺要求进行进行日常监控。日常监控。对于对于消耗性部件（如纯化过滤器的滤芯消耗性部件（如纯化过滤器的滤芯）的维护和更换，）的维护和更换，应应根据验证和监控的根据验证和监控的结果定期结果定期进行。进行。（二）生产过程（二）生产过程应有连续应有连续质量和杂质质量和杂质监控监控措施，并有监措施，并有监测测记录记录。29生产管理生产管理（三）（三）用于用于监控工艺过程的计算机系统监控工艺过程的计算机系统应应经过验证。经过验证。（四
14、）（四）连续连续生产过程批次的划分生产过程批次的划分应有应有文件规定，并文件规定，并按按批次批次进行取样检验。进行取样检验。（五）液氧的充装和转移操作等步骤（五）液氧的充装和转移操作等步骤应有应有防止污染措施，防止污染措施，转移管路转移管路应应配备有止回阀配备有止回阀或或采取其他等同的措施。采取其他等同的措施。（六）（六）向装有向装有液氧的液氧贮槽中液氧的液氧贮槽中加入加入液氧，液氧，必须证明必须证明液氧液氧的质量符合要求。可以在的质量符合要求。可以在加入前加入前取样，也可以在取样，也可以在混合后混合后取样。取样。30生产管理生产管理 明确明确充装生产过程充装生产过程应符合应符合“九九”项项规
15、定规定 （一）生产批号的（一）生产批号的划分应划分应以同一连续生产周期中充装的医以同一连续生产周期中充装的医用氧用氧为为一个批次。一个批次。（二）气瓶（二）气瓶应应符合相关规定，对回收的气瓶符合相关规定，对回收的气瓶应予应予确认，确认，不不得得充装自有气瓶外的其他气瓶。充装自有气瓶外的其他气瓶。（三）（三）应根据应根据书面规程书面规程对对充装设备、管路进行清洁及置换充装设备、管路进行清洁及置换，并在，并在使用前使用前进行检查确认。进行检查确认。（四）对气瓶使用前的处理和清洗等（四）对气瓶使用前的处理和清洗等影响产品质量影响产品质量的主要的主要因素因素进行验证进行验证，并，并制定制定相应的操作规
16、程。相应的操作规程。（五）气瓶充装前检查，（五）气瓶充装前检查，至少应至少应包括包括8个步骤（见后页）个步骤（见后页）31生产管理生产管理（六）（六）重复使用重复使用的气瓶充装前的气瓶充装前应应对瓶体进行清洗消毒，对瓶体进行清洗消毒，再用再用置换法或者抽真空法处理置换法或者抽真空法处理至合格至合格，抽真空，抽真空应不小应不小于于15kPa。或对或对每个气瓶每个气瓶进行进行剩余气体剩余气体全检全检。（七）（七）应采用应采用适当的方法适当的方法检查确认检查确认气瓶已充装。气瓶已充装。（八）医用氧（八）医用氧充装后充装后，每只气瓶，每只气瓶均需均需检漏，检漏不合格视检漏，检漏不合格视为不合格品，检漏
17、过程为不合格品，检漏过程不得影响不得影响医用氧产品质量。医用氧产品质量。检漏检漏合格合格对瓶嘴进行密封，气瓶加戴瓶帽和防震圈，对瓶嘴进行密封，气瓶加戴瓶帽和防震圈，放入放入待待检区域。检区域。（九）每个气瓶（九）每个气瓶都应贴有都应贴有产品标签，标签上产品标签，标签上应注明应注明：品名：品名、企业名称、生产地址、生产批号、生产日期、有效期、企业名称、生产地址、生产批号、生产日期、有效期、氧气数量、压力、执行标准等。、氧气数量、压力、执行标准等。32生产管理生产管理气瓶充装前检查，至少应包括气瓶充装前检查，至少应包括的的8个个步骤步骤 ：1气瓶外表面的颜色标记气瓶外表面的颜色标记与与医用氧的规定
18、标记相医用氧的规定标记相符。符。2检查检查余压，余压，确认确认气瓶没有全空，装有余压保留气瓶没有全空，装有余压保留阀的气瓶余压阀的气瓶余压应为应为正值。正值。3如果气瓶如果气瓶显示没有显示没有余压，余压，应应对其进行检测对其进行检测以确以确认认气瓶没有被水或其他污染物质气瓶没有被水或其他污染物质污染污染；被污染的气瓶；被污染的气瓶应采应采用用经验证的方法进行清洁。经验证的方法进行清洁。4确认确认气瓶上所有与本批产品无关的标签气瓶上所有与本批产品无关的标签已移除已移除。33生产管理生产管理 5对每个对每个阀门和气瓶阀门和气瓶进行进行外观目检，目测凹痕外观目检，目测凹痕、弧形烧伤、碎片、油污及其他
19、损害等，并、弧形烧伤、碎片、油污及其他损害等，并进行必要进行必要的的处理。处理。6检查检查每个气瓶或低温容器阀门接头，每个气瓶或低温容器阀门接头，确保确保类类型适合于医用氧的充装。型适合于医用氧的充装。7检查检查气瓶气瓶“检验日期检验日期”，以确认以确认气瓶已按相关气瓶已按相关规定进行检验，规定进行检验，并在并在有效期内。有效期内。8确认确认气瓶的安全附件齐全气瓶的安全附件齐全并符合并符合安全要求。安全要求。34质量控制质量控制分装企业分装企业，应向，应向具有资格具有资格企业企业 购买液态氧，购买液态氧，在在分装前分装前需需做全检做全检为了为了使用者的安全要求使用者的安全要求 产品有效期产品有
20、效期不得超过不得超过包装容器的检定效期包装容器的检定效期根据根据医用氧的特殊性，医用氧的特殊性，明确了明确了除另有规定外除另有规定外 产品产品不需要不需要留样和持续稳定性考察留样和持续稳定性考察35质量管理质量管理医用氧产品医用氧产品必须按必须按质量标准质量标准 进行进行全检全检，并符合并符合中华人民共和国药典中华人民共和国药典标准标准 氧含量（氧含量（99.5%）性状，鉴别性状，鉴别 酸碱度，一氧化碳，二氧化碳，其他气态氧化物质酸碱度，一氧化碳，二氧化碳，其他气态氧化物质 充气压力，充气量，包装标识及警示标签充气压力，充气量，包装标识及警示标签36贮存、放行与销售贮存、放行与销售应应全检全检合格，经合格，经质量受权人员质量受权人员审核放行后，审核放行后，方可方可销售销售应应避免存放避免存放于高温、暴晒区域，于高温、暴晒区域，无易燃无易燃物质物质应有应有相对独立相对独立的贮存区域的贮存区域，已充与未充瓶应已充与未充瓶应隔离隔离，先进先出先进先出原则原则气瓶在气瓶在运输期间运输期间 应防止应防止混淆、差错、污染及交叉污染，并混淆、差错、污染及交叉污染，并保证保证安全安全3738
