1、新生儿持续肺动脉高压新生儿持续肺动脉高压1此PPT下载后可自行编辑修改医者人之司命，如大将提兵，必谋定而后战。开始啦！请将手机调成静音，如有疑问可以随时打断我！开始啦！请将手机调成静音，如有疑问可以随时打断我！2概念概念 背景背景新生儿出生后由于一种或多种病因导致肺血管阻力持续性增高，胎儿型循环向正常“成人型”循环过渡受到阻碍，当肺循环压力超过体循环压力时，心房及(或)动脉导管水平出现血液的右向左分流的一类疾病，临床上以严重的低氧血症为主要表现。概念概念 背景背景概念概念 背景背景一条通路一条通路：卵圆孔：卵圆孔两根导管两根导管：动脉导管：动脉导管 静脉导管静脉导管三支血管三支血管：脐动脉（两
2、支）：脐动脉（两支）脐静脉（一支）脐静脉（一支）维持胎儿维持胎儿“并联并联”式循环的式循环的三个重要解剖结构三个重要解剖结构概念概念 背景背景静脉导管下腔静脉右心房卵圆孔左心房左心室主动脉弓头,颈,上肢上腔静脉右心室肺动脉动脉导管肺肺静脉降主动脉腹、盆部,下肢概念概念 背景背景胎儿通过胎盘进行气体和物质交换。由于胎儿时期肺组织不胎儿通过胎盘进行气体和物质交换。由于胎儿时期肺组织不进行气体交换，因此肺血管处于收缩状态，肺动脉主干血流量大进行气体交换，因此肺血管处于收缩状态，肺动脉主干血流量大部分不进入肺循环，而是通过动脉导管分流进入降主动脉部分不进入肺循环，而是通过动脉导管分流进入降主动脉。肺血
3、肺血管处于高阻力低容量管处于高阻力低容量状态状态(壁厚腔小壁厚腔小)。原始肺血管床的发育始于妊娠第五周，由第六对弓动脉形成原始肺血管床的发育始于妊娠第五周，由第六对弓动脉形成分支主要供应双肺组织上部，由穿膈上升的背动脉发出的一对节分支主要供应双肺组织上部，由穿膈上升的背动脉发出的一对节间动脉供应下部分肺组织。间动脉供应下部分肺组织。概念概念 背景背景随着气道的发育，伴行小动脉和无数的分支小血管逐渐形随着气道的发育，伴行小动脉和无数的分支小血管逐渐形成。当该过程持续到第十六周时，肺泡前气道和伴行动脉全部形成。当该过程持续到第十六周时，肺泡前气道和伴行动脉全部形成。胎儿期终末细支气管水平周围及腺泡
4、前的肺动脉都是肌性动成。胎儿期终末细支气管水平周围及腺泡前的肺动脉都是肌性动脉，整个胚胎期的管壁厚度变化不大。肌性化是随着胎龄的增加脉，整个胚胎期的管壁厚度变化不大。肌性化是随着胎龄的增加而变化的，肺小动脉经历了无肌性到部分肌性化最后到肌性化的而变化的，肺小动脉经历了无肌性到部分肌性化最后到肌性化的过程过程。概念概念 背景背景静脉导管下腔静脉右心房卵圆孔左心房左心室主动脉弓头,颈,上肢上腔静脉右心室肺动脉动脉导管肺肺静脉降主动脉腹、盆部,下肢概念概念 背景背景下腔静脉右心房卵圆孔左心房左心室主动脉弓头,颈,上肢上腔静脉右心室肺动脉动脉导管肺肺静脉降主动脉腹、盆部,下肢概念概念 背景背景婴儿发出
5、第一声啼哭、声门打开后，空气的进入和自主呼吸的需要使动脉系统的血管壁结构出现显著变化。研究提示：出生后新生儿肺动脉血管平滑肌细胞减少，血管壁厚度随之下降，肺血管床的阻力显著降低，小血管扩张明显，利于血流的进入，这是一个急剧变化的正常重塑过程。概念概念 背景背景概念概念 背景背景概念概念 背景背景概念概念 背景背景概念概念 背景背景肺动脉壁细胞保持了胎儿时期的特征，代谢旺盛，对各种刺激肺动脉壁细胞保持了胎儿时期的特征，代谢旺盛，对各种刺激极为敏感。氧气、通气和肺循环内剪切力的变化促进了包括极为敏感。氧气、通气和肺循环内剪切力的变化促进了包括NONO和和PGI2PGI2等舒张血管因子的分泌，同时以
6、等舒张血管因子的分泌，同时以ET-1ET-1为代表的内源性收缩因子为代表的内源性收缩因子活性下降，由此引起肺血管在数分钟内迅速扩张，血管壁出现内皮活性下降，由此引起肺血管在数分钟内迅速扩张，血管壁出现内皮细胞扁平化、平滑肌细胞层和基质变薄。这一个可以称之为细胞扁平化、平滑肌细胞层和基质变薄。这一个可以称之为“生理生理性重塑性重塑”的过程启动迅速，进展快，一般的过程启动迅速，进展快，一般6 6月龄时肺血管的管壁结月龄时肺血管的管壁结构和功能即与成人相同构和功能即与成人相同。概念概念 背景背景伴随伴随血管血管壁壁厚度下降厚度下降和和肺血管床阻力降低肺血管床阻力降低的的，是是肺泡肺泡的快速的快速增殖
7、增殖。此时，。此时，肺泡肺泡周围的小动脉数量也迅周围的小动脉数量也迅速增加，且快于肺泡的发育。在这些小动脉的增殖中，速增加，且快于肺泡的发育。在这些小动脉的增殖中，平滑肌细胞的数量增殖远落后于血管大小的变化，到平滑肌细胞的数量增殖远落后于血管大小的变化，到生后四个月，肺血管厚度与成人基本类似，肺泡数量生后四个月，肺血管厚度与成人基本类似，肺泡数量与肺血管数量的比值由出生时的与肺血管数量的比值由出生时的2020：1 1降至降至8 8：1 1。概念概念 背景背景临床识辨临床识辨临床识辨临床识辨临床识辨临床识辨临床识辨临床识辨右心导管检查是确诊PPHN 的金标准，属有创检查。循规施治循规施治机械通气
8、:人工呼吸机高通气、高频通气；药物使用:肺表面活性物质、镇静药及骨骼肌松弛药、血管扩张剂、强心剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗氧化应激药物；其他:一氧化氮吸入及体外膜氧合循规施治循规施治作用目标：改善氧合；提高通气/灌流比(V/Q)；减少容量伤；减少对肺血管循环阻力的影响。PaO2 保持80 mmHgPCO2 维持35-50 mmHg循规施治循规施治硫酸镁能拮抗Ca2+进入平滑肌细胞,影响前列腺素的代谢,抑制儿茶酚胺的释放,降低平滑肌对缩血管药物的反应。可连续应用1-3天，但需监测血钙和血压,有效血镁浓度为3.5-5.5mmol/L。剂量为首剂200mg/kg，20-30min内静脉滴注，然后以每小时
9、20-50mg/kg 维持量持续滴注。妥拉苏林a 肾上腺受体阻断剂,静脉应用可降低肺动脉压力。因有胃肠道出血、体循环低血压等副作用，已较少用于PPHN。循规施治循规施治肺泡表面活性物质肺泡表面活性物质的应用有助于患儿的肺泡复张，促进NO弥散入肺泡邻近的血管内皮细胞。对兔肺灌洗模型研究发现，预先给予肺表面活性物质替代治疗后给予iNO，比先增加呼气末正压后再给予iNO更有利于改善氧合。尤其是对合并胎粪吸入的早产儿，因为胎粪导致磷酸卵磷脂浓度低于正常指标，干扰了肺表面活性物质的生成。循规施治循规施治既往传统的血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和受体阻滞剂等由于缺乏体循环和肺循环的选择性，治
10、疗过程中往往出现体循环血压降低的副作用。前列环素及类似物循规施治循规施治1976年首次报道的前列环素是由血管内皮细胞分泌、经环氧酶途径生成的花生四烯酸的主要代谢产物，兼具强烈的血管扩张、正性肌力和血小板聚集抑制作用。包括静脉依列前醇、口服贝前列素和吸入性伊洛前列素、曲前列环素等。前列环素及类似物循规施治循规施治PPHN 患儿的前毛细血管前列环素合成酶缺乏;前列环素能增加牵张引起的肺表面活性物质的分泌;在低氧时，前列环素对降低肺血管阻力尤其重要。近年来证实气管内应用前列环素能选择性降低肺血管阻力;还可在NO 吸入时联合应用。前列环素与磷酸二酯酶5抑制剂联合应用有协同作用，但容易引起呼吸暂停，因此
11、在无法进行机械通气时应慎用。开始剂量为0.02g/kg/min，可在12h内增加到0.06g/kg/min，维持3-4天。前列环素及类似物循规施治循规施治血管内皮细胞和平滑肌细胞在依前列醇合成酶作用下产生依前列醇，依前列醇与受体结合后增加细胞内环磷酸腺苷，诱导血管平滑肌舒张，抑制肺动脉平滑肌细胞增生，同时抑制血小板聚集，并能刺激内皮细胞一氧化氮释放。PPHN 血管内皮细胞产生的依前列醇减少，因此使用依前列醇类似物是一种替代疗法。依前列醇循规施治循规施治吸入制剂伊洛前列素是一种稳定的依前列醇类似吸入制剂伊洛前列素是一种稳定的依前列醇类似物，经吸入沉积在肺泡，直接作用于肺泡壁上的小动物，经吸入沉积
12、在肺泡，直接作用于肺泡壁上的小动脉，产生舒张作用，从而降低肺动脉压和肺血管阻力脉，产生舒张作用，从而降低肺动脉压和肺血管阻力而对体循环血压影响较小。成人随机对照试验已经证而对体循环血压影响较小。成人随机对照试验已经证明雾化吸入伊洛前列素治疗肺动脉高压的安全性和有明雾化吸入伊洛前列素治疗肺动脉高压的安全性和有效性效性。依前列醇循规施治循规施治该药在儿科领域取得一定临床疗效，但偶尔会引起支气该药在儿科领域取得一定临床疗效，但偶尔会引起支气管痉挛。吸入伊洛前列素治疗管痉挛。吸入伊洛前列素治疗PPHN PPHN 的临床经验甚少，国外仅有的临床经验甚少，国外仅有数例报告，包括早产儿继发于胎膜早破、足月儿
13、继发于气胸、数例报告，包括早产儿继发于胎膜早破、足月儿继发于气胸、肺炎、先天性膈疝等导致肺炎、先天性膈疝等导致PPHNPPHN，取得了一定临床疗效。，取得了一定临床疗效。吸入时使用特定的雾化装置，应注意药物的不良反应吸入时使用特定的雾化装置，应注意药物的不良反应(如咳嗽、面部潮红、低血压、出血、头痛和下颌痛等如咳嗽、面部潮红、低血压、出血、头痛和下颌痛等)。依前列醇循规施治循规施治总所周知一氧化氮是一种强效肺动脉平滑肌舒张因子，总所周知一氧化氮是一种强效肺动脉平滑肌舒张因子，通过上调下游信号分子鸟苷酸环化酶通过上调下游信号分子鸟苷酸环化酶(cGMPcGMP)来发挥血管舒张来发挥血管舒张作用，作
14、用，PDE-5PDE-5是肺循环中表达最多的磷酸二酯酶亚型，其激活是肺循环中表达最多的磷酸二酯酶亚型，其激活可以促进可以促进cGMPcGMP的代谢，的代谢，“放大放大”NO NO 作用的效果，作用的效果，保持保持NONO的血的血管舒张效应是最有效的血管性疾病治疗策略管舒张效应是最有效的血管性疾病治疗策略。其中，西地那非。其中，西地那非用于新生儿用于新生儿PPHNPPHN，显示可选择性作用于肺血管床。，显示可选择性作用于肺血管床。磷酸二酯酶抑制剂循规施治循规施治PPHN PPHN 在治疗撤离时在治疗撤离时(尤其是尤其是NO NO 应用停止后应用停止后)可出现反跳可出现反跳性肺血管痉挛及肺动脉高压
15、，使用性肺血管痉挛及肺动脉高压，使用PDE5PDE5抑制剂可显著减少反跳。抑制剂可显著减少反跳。试验表明静脉使用西地那非是可以耐受的，并且在改善氧合试验表明静脉使用西地那非是可以耐受的，并且在改善氧合方面有着快速、持久的作用。方面有着快速、持久的作用。20062006年的新生儿手册册年的新生儿手册册NEOFAX NEOFAX 已已收录该药，口服剂量为收录该药，口服剂量为0.3-1mg/kg0.3-1mg/kg，每，每6-12h 16-12h 1次次)，提出该药，提出该药可供对吸入可供对吸入NO NO 或其他常规治疗方法无效的或其他常规治疗方法无效的PPHN PPHN 患儿或不能撤患儿或不能撤离
16、离NO NO 或无或无NO NO 吸入条件的吸入条件的PPHNPPHN患儿使用患儿使用。磷酸二酯酶抑制剂循规施治循规施治内皮素内皮素1 1 由血管内皮细胞产生，通过激活两个由血管内皮细胞产生，通过激活两个G G蛋白耦联受蛋白耦联受体发挥促进血管收缩、细胞增殖和血管重建作用。体发挥促进血管收缩、细胞增殖和血管重建作用。在儿科继发于先天性心脏病、先天性膈疝、支气管肺发育在儿科继发于先天性心脏病、先天性膈疝、支气管肺发育不良等继发性肺动脉高压及原发性肺动脉高压中，波生坦可改不良等继发性肺动脉高压及原发性肺动脉高压中，波生坦可改善血流动力学和长期的心肺功能状态，不良反应较少见，偶尔善血流动力学和长期的
17、心肺功能状态，不良反应较少见，偶尔有肝酶升高。有肝酶升高。内皮素受体拮抗剂循规施治循规施治内皮素内皮素1 1 受体拮抗剂在新生儿应用的经验有限。受体拮抗剂在新生儿应用的经验有限。NakwanNakwan 等等报道报道1 1 例足月儿例足月儿PPHNPPHN，经机械通气和碱化血液常规治疗失败后，经机械通气和碱化血液常规治疗失败后，在生后在生后29 h 29 h 口服波生坦，口服波生坦，12 h 12 h 后氧合改善，未见肝功能损害、后氧合改善，未见肝功能损害、肺出血及面色潮红等不良反应。肺出血及面色潮红等不良反应。GoissenGoissen等报道了两例足月儿继发于先天性大动脉转位的等报道了两例
18、足月儿继发于先天性大动脉转位的PPHNPPHN，口服波生坦治疗血氧稳定，随后顺利手术，随访正常。，口服波生坦治疗血氧稳定，随后顺利手术，随访正常。内皮素受体拮抗剂循规施治循规施治NO NO 吸入治疗是治疗吸入治疗是治疗PPHN PPHN 的一个里程碑。在的一个里程碑。在20 20 世纪世纪90 90 年代年代初，初，RobortsRoborts 和和Kinsella Kinsella 首次报道将首次报道将NO NO 吸入用于吸入用于PPHNPPHN。NO NO 是血管释放的内源性血管扩张因子，生物实验表明是血管释放的内源性血管扩张因子，生物实验表明:NO:NO 剂量小于剂量小于100ppm 1
19、00ppm 时，只选择性扩张肺血管。时，只选择性扩张肺血管。NO NO 吸入后，抵达肺吸入后，抵达肺泡，弥散进入血管平滑肌，通过增加平滑肌细胞内的环磷酸鸟苷泡，弥散进入血管平滑肌，通过增加平滑肌细胞内的环磷酸鸟苷(cGMPcGMP)水平达到扩张血管的作用，然后迅速与血红蛋白结合并被水平达到扩张血管的作用，然后迅速与血红蛋白结合并被灭活，从而限制了它对肺循环的作用。灭活，从而限制了它对肺循环的作用。NO吸入循规施治循规施治NO NO 优先进入通气的肺泡，改善通气优先进入通气的肺泡，改善通气/血流比值，而不受到肺外血流比值，而不受到肺外血液分流的影响。而常规使用血管扩张剂时，会受到分流影响，导血液
20、分流的影响。而常规使用血管扩张剂时，会受到分流影响，导致体循环低血压。致体循环低血压。NO NO 吸入在临床用于足月或近足月患儿吸入在临床用于足月或近足月患儿(3434周周)理想吸入理想吸入NO NO 浓度为浓度为20ppm20ppm，有效剂量为，有效剂量为5-20ppm5-20ppm。NONO吸入吸入治疗在近期和远期的安全性已经得到了证实。但在治疗在近期和远期的安全性已经得到了证实。但在1 1 年年的追踪中，发现患儿的气道功能存在亚临床的损害。对于病情危重、的追踪中，发现患儿的气道功能存在亚临床的损害。对于病情危重、需机械通气的胎龄需机械通气的胎龄3535周周的早产儿，其疗效不佳，并有增加严
21、重脑的早产儿，其疗效不佳，并有增加严重脑室内出血的风险。室内出血的风险。NO吸入循规施治循规施治NO NO 供体包括有机硝酸盐即硝酸酯类、有机亚硝酸盐、供体包括有机硝酸盐即硝酸酯类、有机亚硝酸盐、S2S2亚硝亚硝基硫醇、斯德酮亚胺类和硝普钠等，是可在肺内局部产生基硫醇、斯德酮亚胺类和硝普钠等，是可在肺内局部产生NO NO 的扩的扩血管药。血管药。现在研究较多的是硝酸甘油和硝普钠。发现雾化吸入单次剂量现在研究较多的是硝酸甘油和硝普钠。发现雾化吸入单次剂量的二亚乙基三胺的二亚乙基三胺150mmol150mmol，患者的肺血管阻力指数和平均肺动脉压，患者的肺血管阻力指数和平均肺动脉压力分别降低力分别
22、降低26%26%和和18%18%，肺内分流也有一定改善，但体循环血压无明，肺内分流也有一定改善，但体循环血压无明显显改变改变。动物实验发现。动物实验发现NO NO 吸入和雾化吸入硝普盐都能选择性降低吸入和雾化吸入硝普盐都能选择性降低肺动脉压力和肺血管阻力，不改变体循环压力。吸入肺动脉压力和肺血管阻力，不改变体循环压力。吸入NO NO 供体操作供体操作简单、价格低廉，因此具有较高的潜在临床应用价值。简单、价格低廉，因此具有较高的潜在临床应用价值。NO吸入循规施治循规施治是体外循环技术的扩展和延长应用，通过引流患者的静脉血，是体外循环技术的扩展和延长应用，通过引流患者的静脉血，经过人工肺氧和变成动脉血后通过机械泵（大多为离心泵）将血液经过人工肺氧和变成动脉血后通过机械泵（大多为离心泵）将血液经动脉或静脉输回患者体内。通过经动脉或静脉输回患者体内。通过ECMOECMO改善患者的低氧血症，排除改善患者的低氧血症，排除二氧化碳，使衰竭的心肺得以休息，降低肺动脉压力，减轻心脏负二氧化碳，使衰竭的心肺得以休息，降低肺动脉压力，减轻心脏负担，为心功能恢复赢得时间，并避免了长期机械通气可能造成的气担，为心功能恢复赢得时间，并避免了长期机械通气可能造成的气道压伤或氧中毒道压伤或氧中毒。体外膜肺氧合（ECMO）循规施治循规施治循规施治循规施治感感 谢谢 观观 看看43
