1、病理学总论炎症 炎症的调节 特性（1）来源病理学总论炎症 炎症的调节 病理学总论炎症 炎症的调节 病理学总论炎症 炎症的调节 病理学总论炎症 炎症的调节 病理学总论炎症 炎症的调节 Arachidonic acidArginineNO +CitrullineNO2-+NO3-NOS NOS:eNOS nNOS iNOS病理学总论炎症 炎症的调节 病理学总论炎症 炎症的调节 病理学总论炎症 炎症的组织病理变化 病理学总论炎症 炎症的组织病理变化 kinin system前激肽释放酶前激肽释放酶激肽释放酶激肽释放酶肽释原肽释原缓肽释缓肽释缓激肽（缓激肽（bradykininbradykinin）的
2、作用）的作用激活因子激活因子引起细动脉扩张引起细动脉扩张 内皮细胞收缩内皮细胞收缩细静脉通透性增加细静脉通透性增加血管以外的平滑肌收缩血管以外的平滑肌收缩激肽释放酶激肽释放酶 具有趋化性，使补体具有趋化性，使补体C5C5转变为转变为C5aC5a 缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，缓激肽很快被血浆和组织内的激肽酶灭活，其作用主要局限在血管通透性增加的早期其作用主要局限在血管通透性增加的早期kinin system补体对炎症影响：补体对炎症影响：C3a和C5a（过敏毒素）:增加血管的通透性，引起血管扩张 引起肥大细胞和单核细胞进一步释放炎症介质 C5a:激活花生四烯酸代谢的脂质加氧酶途径 中性
3、粒细胞和单核细胞产生释放炎症介质。C5a:趋化中性粒细胞和单核细胞 促进中性粒细胞与血管内皮细胞粘附 C3b结合于细菌细胞壁时具有调理素作用，增强中性粒细胞和单核细胞的吞噬活性。XIIXIIa凝血纤维蛋白溶解系统对炎症的影响凝血酶凝血酶 使血管通透性升高，又是白细胞的趋化因子纤溶酶原纤溶酶原 降解纤维蛋白 激活第因子启动缓激肽的生成过程 裂解C3产生C3片 使血管通透性增加。脂氧素脂氧素(Lipoxins)炎症消退炎症消退(inflammation resoluation)Braking signals Stop signalsLipoxin A4Lipoxin B415-epi-Lipoxi
4、n A415-epi-Lipoxin A4脂氧素的灭活：脂氧素的灭活：单核细胞单核细胞 (15-羟基前列腺素脱氢酶,白三烯 B-12羟基脱氢酶)脂氧素的合成：跨细胞途径脂氧素的合成：跨细胞途径aspirin-triggered lipoxins (ATL)Lipoxins磷脂酶D NADPH ONOO-I-kB NF-kb 脂氧素的调节作用脂氧素的调节作用中性粒细胞：中性粒细胞：下调趋化因子和黏附分子的表达，抑制趋化、粘附和渗出抑制中性粒细胞的活性，抑制活性氧、炎性细胞因子嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞:（寄生虫感染及变应性炎症、哮喘）抑制嗜酸性粒细胞趋化，下调IL-5嗜酸性粒细胞趋化蛋白单核巨噬细
5、胞单核巨噬细胞:促进单核细胞向炎症部位趋化，无激活作用促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬（phogocytosis）PhogocytosisLPC:find mePtSer:eat meNovel Functional Sets of Lipid-Derived Mediators with Antiinflammatory Actions Generated from Omega-3 Fatty Acids via Cyclooxygenase 2Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and Transcellular Processing Published O
6、ctober 16,2000/JEM vol.192 no.8 1197-1204 病原相关病原相关模式模式分子分子（pathogen associated molecular pattern，PAMP）是一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、螺旋体脂蛋白、病毒双链RNA和葡聚糖等。特征：通常为病原微生物所特有，为微生物的生存或致病性所必需，而宿主细胞不产生；是宿主天然免疫细胞特异性识别的分子基础。1.1.损伤相关模式分子与模式识别受体损伤相关模式分
7、子与模式识别受体 二二 炎症的调节炎症的调节 损伤相关损伤相关模式模式分子分子(damageassociated molecular pattern，DAMPs)Alarmins 当机体受到创伤、感染，以及其他损伤因素刺激时，由损伤的细胞、组织的释放，并由相应的PRR识别，引发炎症反应。与PAMP分子协同作用激活先天免疫系统，导致组织进一步损伤。调节获得性免疫的极化方向，对组织愈合、修复或组织异常重构进行调控。细胞内蛋白分子：细胞内蛋白分子：如热休克蛋白、高迁移率蛋白、S100蛋白等嘌呤类分子及其降解产物：嘌呤类分子及其降解产物：ATP、ADP、腺苷和尿酸等细胞外基质降解产物：细胞外基质降解产
8、物：透明质酸和硫酸肝素成分等以以leaderlessleaderless方式分泌的免疫细胞因子：方式分泌的免疫细胞因子：IL-1和IL-18等糖基化终末代谢产物糖基化终末代谢产物修饰脂蛋白和游离脂肪酸等修饰脂蛋白和游离脂肪酸等损伤相关模式分子与模式识别受体损伤相关模式分子与模式识别受体 引起血管通透性增大、血管基底膜增厚和细胞外基质积聚等AGEs与其受体（RAGE）结合，对单核巨噬细胞产生趋化和活化作用激活转录因子NF-KB，促进细胞因子和组织因子的释放灭活一氧化氮、促进氧自由基生成等参与糖尿病慢性并发症的发生和发展 模式识别受体模式识别受体 (pattern-recognition rece
9、ptors，PRR)甘露聚糖结合凝集素（MBL）：属于肝脏合成的急性期反应蛋白；识别并结合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖；激活MBL补体途径，发挥调理、致炎作用。甘露糖受体：特异性识别微生物细胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和岩藻糖残基，介导吞噬细胞吞噬。清道夫受体：识别并与细菌细胞壁某些组分结合，能有效地清除血循环中的细菌。Toll样受体（Toll-like receptor,TLR）NOD样受体(NODlike receptor,NLRs）损伤相关模式分子与模式识别受体损伤相关模式分子与模式识别受体 可溶性的TLRs竞争相应的配体通过跨膜负调节分子调节通过细胞内的负调控分子调节诱
10、导TLRs信号过强细胞的凋亡Toll-like receptors,TLRsNLRs(NODlike receptor）C末端：为富含亮氨酸重复结构域，结合PAMPs，DAMPsN末端：CARD(caspase activating and recruitment domain)PYD(pyrin domain)BIR(baculovirus inhibitor domain)AD(acidic transactivating domain)iE-DAP:peptidoglycan 肽聚糖 MDP:muramyl dipeptide 胞壁酰二肽 感染、损伤、缺氧、应激等引起的多种细胞产物感染、
11、损伤、缺氧、应激等引起的多种细胞产物:热休克蛋白、染色质及核酸裂解片段 纤维连结蛋白、层粘蛋白、纤维蛋白原 高迁移率蛋白族l(HMGBl)等，尿酸结晶过量的过量的ATPATP刺激，细胞内低钾刺激，细胞内低钾 NLRs 炎症反应 Sen 和Baltimor首先从B 淋巴细胞核提取物中检测到一种能与免疫球蛋白 轻链基因增强子B 序列:5GGGACTTTCC 3特异结合的核蛋白因子,称为核因子-B(nuclear actorB,NF-B)二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二二 炎症的调节
12、炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用Tissue Factor-1VCAM-1ICAM-1ELAM-1-interferonGranulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor(GM-CSF)granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)Macrophage colony-stimulating factor(M-CSF)Interlukin
13、-2Interlukin-6Interlukin-8TNFMCP-1二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用凝胶迁移或电泳迁移率检测Electrophoretic-Mobility Shift Assay 二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用 二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用 二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体
14、炎症反应中作用(Frantz et al,Cardiovascular Research,2003)二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用(Investigative Ophthalmology and Visual Science.2003;44:2683-2688.)二二 炎症的调节炎症的调节 2.2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用 二二 炎症的调节炎症的调节 2.NF-kB信号途径在机体炎症反应中作用 过氧化物酶体增殖剂激活受体过氧化物酶体增殖剂激活受体 （peroxisome proliferator activated receptro,P
15、PAR）PPAR PPAR PPAR 属二类核受体属二类核受体A/B C(锌指)D E(配体结合区)/F病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用A/B C(锌指)D E(配体结合区)/FA/B 区:activation function-1,AF 1，激活结构-1：N 端非配体 依赖的转录激活区。C 区:DNA binding domain,DBD：DNA 结合区,结合靶基因启动子区 的过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferators response element,PPRE)D 区:hinge domain，铰链区,辅因子
16、结合区。E/F 区:E区：ligand-binding domain LBD，配体结合区 F区：activation function-2,AF 2，激活结构-2，配体依 赖的转录激活区,招募PPAR辅因子。病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用PPARs的分布的分布 PPAR PPAR T cells +Mast cells +Monocytes +Macrophages +Endothelial cells +Smooth cells +PPAR:肝脏、骨骼肌、棕色脂肪组织、心脏、血管、免疫细胞 脂质代谢调节、血压调节、血管炎症PPAR/：分布广泛
17、，调节脂质代谢、骨代谢、肿瘤、生殖、脑发育、炎症等。PPAR：主要在棕色和白色脂肪组织、结肠、脾脏、视网膜血管、免 疫细胞。调节前脂肪细胞分化、葡萄糖代谢等。PPAR s主要配体PPAR 内源性的脂肪酸、花生四烯酸代谢产物、白三烯B4、羟基二十碳四烯酸、非诺贝特PPAR/脂肪酸、前列环素、人工合成配体：GW501516、GW610742、Compound F、L-165041、L-783483PPAR ox-LDL、亚麻酸、类花生四烯酸类、胰岛素增敏剂格列酮(glitazones)、甘氨酸类化合物 LTIY21激活激活PPARsPPARs的配体的配体:内源性内源性 ：脂肪酸及其代谢产物：脂肪酸
18、及其代谢产物：白三烯白三烯 前列腺素前列腺素外源性：外源性：WY-14643 NSAID WY-14643 NSAID(布洛芬布洛芬)TZD TZD(噻唑烷二酮噻唑烷二酮)PPARsPPARs+视黄酸视黄酸X X受体受体 异源二聚体异源二聚体病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用病理学总论炎症 二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用 PPRE(PP response element)AP-1 NF-kB Stat 1 调节靶基因表达调节靶基因表达：
19、IL-1 IL-6 TNF MCP-1 VCAM-1 NO gelatinaseB 环氧化酶环氧化酶(COX,cyclooxygenase)激活激活 peroxisome 白三烯白三烯 氧化氧化 诱导巨噬细胞调亡诱导巨噬细胞调亡 PPARs 的功能二 炎症的调节 3.核受体PPARs信号途径在机体炎症反应中作用SH2-containing protein tyrosine phosphatase 1(SHP1)protein inhibitors of activated STATs (PIAS)suppressors of cytokine signaling(SOCS)二 炎症的调节 4.
20、SOCS信号途径在机体炎症反应中作用 Cytokines LPS Chemokines CIS (cytokine-inducible SH2 domain-containing protein)SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signalling 1)SOCS2SOCS3SOCS4SOCS5SOCS6SOCS7Suppressor of Cytokine Signalling (SOCS)（1）SOCS 的分子结构的分子结构SOCS box:C-terminal SH2 domain:Src homology 2 domainKIR:kinase inhibito
21、ry region:(SOCS1 SOCS3)Suppressor of Cytokine Signalling (SOCS)（1）SOCS 的分子结构的分子结构SH2 domain P-tyrosine(Receptors,JAKs)SOCS box elongin-B elongin-C E3 ligase ubiquitin pathway proteins degration（1）SOCS 的分子结构的分子结构（2）SOCS 的功能的功能 Cytokines Receptors JAK(-1,-2,-3,et al)activation STAT dimer Genes transcr
22、iption Suppressor of Cytokine Signalling（2）SOCS 的功能的功能CIS:STAT5SOCS1:STAT3 STAT6 CIS IL-15,IL-2,IL-3,Epo,GH,prolactin CIS P-tyrosine-R STAT5 activationerythropoietin,IL-2,IL-3,prolactin and growth hormone（2）SOCS 的功能的功能 SOCS1-/-STAT1 activation IFN MC infiltraton Activation of T cells SOCS1KIR (pseud
23、osubstrate)SH2 catalytic domain of JAKs（2）SOCS 的功能的功能 SOCS1-/-MC infiltratonMC infiltraton Activation of T cells Activation of T cellsProc Natl Acad Sci USA.1998;95:1439514399SOCS1-/-infn-/-skin ulers granulomas kidney disease signalling of IFN IL-1 IL-4 IL-6 IL-12 IL-15 SOCS1 Acute Chronic Inflamma
24、tion SOCS1（2）SOCS 的功能的功能 IL-6 MC SOCS3 STAT3 activation rheumatoid arthritis Crohns disease SOCS3（2）SOCS 的功能的功能（2）SOCS 的功能的功能（2）SOCS SOCS 的功能的功能 Inflammatiom and Atherosclerosis 血管损伤血管损伤 炎症增生反应炎症增生反应 大量生长因子大量生长因子 细胞因子细胞因子 趋化因子趋化因子血管内皮细胞主要功能：血管内皮细胞主要功能：1 调节凝血调节凝血 产生抗凝物质产生抗凝物质 TFPI AT-III TM 抑制血小板活化抑制
25、血小板活化 PGI2 EDRF（NO）促凝作用促凝作用 vWF PAI-1 TF2调节血管舒缩调节血管舒缩 PGI2 NO ET TXA2 NO 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 cGMP 平滑肌细胞松弛平滑肌细胞松弛 抑制血小板粘附抑制血小板粘附3物质转运及代谢物质转运及代谢4 免疫学功能免疫学功能 与与TC作用作用 提呈抗原提呈抗原 调节补体功能调节补体功能 分泌细胞分泌细胞 因子因子 损伤内皮细胞的重要因素损伤内皮细胞的重要因素1 修饰低密度脂蛋白（修饰低密度脂蛋白（LDL ox-LDL,mm-LDL）细胞毒性细胞毒性 增加增加ECEC通透性通透性 诱导诱导ECEC表达细胞粘附分子表达细胞粘附分
26、子 生长因子生长因子 激活与炎症相关的核因子（激活与炎症相关的核因子（NF-kBNF-kB AP-1 AP-1）降低降低ECEC纤溶活性纤溶活性(PAI-1/t-PA)(PAI-1/t-PA)2 同型半胱胺酸（同型半胱胺酸（Homocysteine Hcy）诱导组织因子表达诱导组织因子表达 抑制硫酸乙抑制硫酸乙 酰肝素释放酰肝素释放 抑制抑制C C蛋白活性蛋白活性 抑制抑制NONO的功能的功能 促进血小板聚集促进血小板聚集 诱发脂质过氧化损伤诱发脂质过氧化损伤3慢性感染慢性感染 肺炎衣原体肺炎衣原体 激活核因子激活核因子NF-kBNF-kB 表达表达VACM-1 ICAM-1 MCP-1VAC
27、M-1 ICAM-1 MCP-1 免疫反应免疫反应 TF PAI-1 TF PAI-1 分泌增多分泌增多 4 高血糖高血糖 EC IL-8 高血压高血压 吸烟吸烟Leucocyteendothelial cell interactions in atherosclerosis.单核巨噬细胞单核巨噬细胞 活化的淋巴细胞活化的淋巴细胞蛋白酶蛋白酶 细胞因子细胞因子 ROS 降解斑块纤维组织的胶原蛋白降解斑块纤维组织的胶原蛋白 SMC减少减少斑块不稳定性增高斑块不稳定性增高急性冠脉综合征急性冠脉综合征高密度脂蛋白（）激动剂（噻唑烷二酮）Inflammation and Alzheimers dise
28、ase遗传性基因突变等原因遗传性基因突变等原因脑内产生纤维样淀粉样蛋白脑内产生纤维样淀粉样蛋白(,)沉积沉积神经原纤维缠结神经原纤维缠结()脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞激活脑内的小胶质细胞和星形胶质细胞激活炎症反应炎症反应造成信号转导通路发生紊乱造成信号转导通路发生紊乱,神经细胞死亡神经细胞死亡表现出学习、记忆等认知能力和日常行为活动障碍表现出学习、记忆等认知能力和日常行为活动障碍,最后发展成痴呆最后发展成痴呆 参与参与AD的炎性细胞的炎性细胞小胶质细胞小胶质细胞星形胶质细胞星形胶质细胞外周单核细胞外周单核细胞小胶质细胞沉积部位沉积部位（炎性老年斑（炎性老年斑,终末型老年斑通常检测不终末型老
29、年斑通常检测不到小胶质细胞）到小胶质细胞）活化的小胶质细胞聚集活化的小胶质细胞聚集小胶质细胞其巨噬细胞小胶质细胞其巨噬细胞清道夫受体清道夫受体糖化终末产物受体糖化终末产物受体甲酰肽受体甲酰肽受体等表达水平升高等表达水平升高 小胶质细胞过度活化转为小胶质细胞过度活化转为 反应态反应态(即活化后的即活化后的)细胞形态发生改变细胞形态发生改变,呈变形虫状呈变形虫状具有抗原呈递和吞噬功能具有抗原呈递和吞噬功能,同时大量表达同时大量表达及释放和细胞因子、趋化因子、及释放和细胞因子、趋化因子、补体及其他急性期蛋白和神经毒素补体及其他急性期蛋白和神经毒素 神经损伤神经损伤 激活小胶质细胞多种信号转导激活小胶
30、质细胞多种信号转导钙依赖的钙依赖的2 2、途径、途径、38/38/级联反应等级联反应等激活炎症相关转录因子激活炎症相关转录因子炎症因子表达上调，产生大量炎性细胞因子炎症因子表达上调，产生大量炎性细胞因子释放大量具神经毒性的自由基释放大量具神经毒性的自由基如如,导致强烈的氧应激反应导致强烈的氧应激反应,造成神经细胞造成神经细胞的损伤、死亡的损伤、死亡 补体活化补体活化（补体系统活化伴随着的（补体系统活化伴随着的整个神经病理过程）整个神经病理过程）形成形成5 9膜攻击复合体膜攻击复合体()在神经细胞膜上形成跨膜通道最终在神经细胞膜上形成跨膜通道最终导致细胞溶解导致细胞溶解 补体成分补体成分5释放释
31、放 募集小胶质细胞和星形胶质细胞到斑块区募集小胶质细胞和星形胶质细胞到斑块区 小胶质细胞被激活小胶质细胞被激活 分泌炎性细胞因子分泌炎性细胞因子,产生过氧化物产生过氧化物,释放蛋白溶解酶释放蛋白溶解酶 神经元受损神经元受损 受损的神经元进一步可以增加淀粉样受损的神经元进一步可以增加淀粉样 前体蛋白及补体蛋白的生成前体蛋白及补体蛋白的生成 小胶质细胞以剂量依赖方式增加小胶质细胞以剂量依赖方式增加3的生成的生成（原位杂交显示体内小胶质细胞产生大多数补体成分的（原位杂交显示体内小胶质细胞产生大多数补体成分的 胶质细胞募集到受损部位通过不断释放补体蛋白进一步促进胶质细胞募集到受损部位通过不断释放补体蛋
32、白进一步促进炎症反应）炎症反应）5 9的产生和炎症过程的产生和炎症过程 神经元损伤神经元损伤 功能性突触丢失功能性突触丢失 导致认知障碍等导致认知障碍等参与的主要细胞因子及其多态性参与的主要细胞因子及其多态性 1、4、I 6、8、10、1、1、等等（小胶质细胞和星形胶质细胞）（小胶质细胞和星形胶质细胞）-1 蛋白家族蛋白家族 1 1 1受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白(1)-1:前体蛋白和成熟蛋白均有活性,持续呈低水平表达,可能在细胞内及细胞表面介导的细胞间通讯中起重要作用-1:仅在成熟状态下有活性,它从细胞分泌后作为细胞间信使发挥作用 1:1的生理抑制剂 在在发生过程中发生过程中I-1-1的作用的作
33、用多功能炎症免疫调节细胞因子多功能炎症免疫调节细胞因子 在细胞及体液免疫中起始动作用在细胞及体液免疫中起始动作用活化细胞及细胞活化细胞及细胞上调黏附分子的表达上调黏附分子的表达诱导其他前炎性细胞因子和炎症相关蛋白的表达诱导其他前炎性细胞因子和炎症相关蛋白的表达形成扩大的炎症反应链形成扩大的炎症反应链 在发生过程中在发生过程中-1 的作用的作用-活化活化 诱导诱导2 巨球蛋白的分泌巨球蛋白的分泌38活化使蛋白和成对螺旋丝过度过度表达活化使蛋白和成对螺旋丝过度过度表达及磷酸化及磷酸化,和和协同刺激协同刺激 2表达表达使和其他老年斑相关蛋白过度表达使和其他老年斑相关蛋白过度表达,促进弥散促进弥散的的
34、沉积形成炎性淀粉样蛋白斑块沉积形成炎性淀粉样蛋白斑块-1多态性与发生的关系多态性与发生的关系-1：启动子区：启动子区-889位点的位点的/多态性与体多态性与体内内 1水平相关水平相关-1：(+3953)的的/多态性与体外多态性与体外 1产量相关产量相关中携带中携带 1(-511)/基因型者血浆基因型者血浆 1的水平较携带的水平较携带/和和/基因型者升高基因型者升高（美国及英国）（美国及英国）-1：/个体的发病危险性增加个体的发病危险性增加3倍倍,且与早发且与早发性的关系更密切性的关系更密切同时携带同时携带-1/-1/个体的发病个体的发病危险性可增加危险性可增加10倍倍（意大利人群）（意大利人群
35、）-1多态性可能对的发病年龄有一定的影响多态性可能对的发病年龄有一定的影响-1/的平均发病年龄是的平均发病年龄是61岁岁-1/的发病年龄为的发病年龄为68岁岁-1/的发病年龄为的发病年龄为70岁岁（1和和 1多态性与发病年龄的关系较弱）多态性与发病年龄的关系较弱）.:-1/基因型与晚发性显著相关基因型与晚发性显著相关:-1/基因型与早发性和晚发性相关性基因型与早发性和晚发性相关性均存在。均存在。在发生过程中的作用在发生过程中的作用在炎症反应中对启动和调节细胞因子在炎症反应中对启动和调节细胞因子链起中心作用链起中心作用中枢神经系统中：中枢神经系统中：神经元神经元 小胶质细胞小胶质细胞 星形胶质细
36、胞星形胶质细胞 信号通路信号通路 受体受体 3异常活化异常活化 38、55活化活化加剧神经元的变性、死亡加剧神经元的变性、死亡 小胶质细胞小胶质细胞142趋化受趋化受 体体2表达水平上调表达水平上调 增强对增强对的趋化效应的趋化效应在发生过程中的作用在发生过程中的作用 基因多态性与发生的关系基因多态性与发生的关系TNF的多态性：的多态性：位于内含子位于内含子1：2位于内含子位于内含子2：1在在5非翻译区非翻译区()和启动子区约和启动子区约1内：内：8个单核苷酸多态性个单核苷酸多态性()（启动子区的一些可能影响到转录活性）（启动子区的一些可能影响到转录活性）基因多态性与发生的关系基因多态性与发生
37、的关系-308：等位基因较等位基因有较高的转录活性-238：等位基因与的产量增加有关-376：与转录因子 1的结合位点,其中等位 基因与 1结合周围有5个高度多态性的微卫星(-)：2和2等位基因与产量升高有关6和1等位基因与产量降低有关 在发生过程中在发生过程中-6 的作用的作用病人中枢神经系统-6水平和活性显著增加脑的炎性斑块附近-6免疫活性的增高-6：诱导淀粉样前体蛋白的合成增加导致急性期蛋白(如)在神经炎性斑块中的聚集活性的增加可能与衰老有关转基因鼠模型：转基因鼠模型：中枢神经系统中枢神经系统 6水平的升高可引起神经病发病水平的升高可引起神经病发病和认知障碍和认知障碍脑内可形成反应性的胶
38、质细胞增生脑内可形成反应性的胶质细胞增生-1、-1、-1和急性和急性期反应蛋白期反应蛋白22 5 3的表达也明显上调的表达也明显上调 6-/-的小鼠：的小鼠：星形胶质细胞反应几乎全部消失星形胶质细胞反应几乎全部消失小胶质细胞反应也大大减弱小胶质细胞反应也大大减弱 I-6 基因多态性与发生的关系基因多态性与发生的关系I-6 基因位于基因位于721启动子区启动子区-74位点位点/多态性多态性:散发性病人的散发性病人的G等位基因等位基因频率显著高于健康对频率显著高于健康对照和抑郁病人照和抑郁病人携带等位基因携带等位基因的病人较非携带者平均延后的病人较非携带者平均延后5年发展年发展为为,等位基因可能起
39、保护作用等位基因可能起保护作用 I-6 基因多态性与发生的关系基因多态性与发生的关系(日本日本)-6:/基因型基因型在和对照中无差别在和对照中无差别/基因型和基因型和C等位基因等位基因在组中显著升高在组中显著升高-6多态性在两组之间则无显著性差别多态性在两组之间则无显著性差别 I-6 基因多态性与发生的关系基因多态性与发生的关系(意大利人群意大利人群)6 -74位位/多态性多态性:组组:/基因型频率约为对照的基因型频率约为对照的2倍倍对照组对照组:/基因型频率约为的基因型频率约为的3倍倍回归分析表明回归分析表明/基因型基因型是此人群中发病的独立危险因素。是此人群中发病的独立危险因素。分泌酶分泌酶、分泌酶作用于分泌酶作用于序列的氨基末端序列的氨基末端,可产生完整的可产生完整的序列序列分泌酶可水解分泌酶可水解3943间的任一肽键间的任一肽键,产生多种产生多种片段片段多肽疫苗多肽疫苗人工合成的人工合成的与弗氏佐剂一起免疫动物或人体使体内产与弗氏佐剂一起免疫动物或人体使体内产生生抗体抗体,通过血脑屏障与脑内的通过血脑屏障与脑内的结合结合,增强小胶质细增强小胶质细胞和星形胶质细胞的吞噬胞和星形胶质细胞的吞噬,从而避免从而避免的沉积和老年斑的的沉积和老年斑的生成生成非甾体抗炎药非甾体抗炎药()长期服用时发病相对危险系数明显比长期服用时发病相对危险系数明显比对照组低对照组低
