1、CKD-MBD患者患者SHPT治疗治疗国内外共识与指南国内外共识与指南PTH范围解读范围解读P-ROC-2013.12-001 Valid Until 2015.12专业资料,仅供医学药学专业人士参考背景背景关于关于CKD-MBDl 自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）”，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。1.卜磊,et al.,Chin J Nephrol,January 2010,Vol.26,No.1.2.Kidney Inte
2、rnational(2009)76(Suppl 113),S3-S8.CKD-MBD是全身性（系统性）疾病，常具有下列一个或一个以上表现2钙、磷、甲状旁腺激素或维生素D代谢异常骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；血管或其他软组织钙化。背景背景继发性甲状旁腺功能亢进（继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）l SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1，也是CKD-MBD患者中最常见的异常表现之一2。l PTH水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3。1.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11)
3、:698-699.2.JSDT,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(6):514-525.3.Francesca Tentori,et al.,Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.4.Kidney International 2009;76(Suppl 113):S22-S49.低钙血症高磷血症1,25(OH)2D3水平降低PTH的合成和分泌增强骨骼的严重损害皮肤瘙痒贫血神经系统损害心血管疾病SHPT的发病机制的发病机制1,4背景背景SHPT在在CKD-MBD患者中大量存在患者中大量存在1.A Levin et al
4、.,Kidney International 2007;71:31-38.2.WH Hrl.Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl 5):v2-v8.CKD患者血钙、血磷和血患者血钙、血磷和血iPTH异常的患病率异常的患病率随疾病进展而不断升高随疾病进展而不断升高1钙8.4 mg/dl磷4.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例（患者比例（%）GFR水平（水平（ml/min/1.73m2）CKD：慢性肾病；GFR：肾小球滤过率；iPTH：全段甲状旁腺激素。l SHPT以PTH水平过度升高、甲状旁腺增生和钙磷代谢失衡为特征2。对来自SEEK这项有153
5、个研究中心参加的、以社区为基础的、前瞻性、非干预性、观察性队列临床研究中1814例CKD患者基线数据进行的一项横断面分析，旨在确定未接受维生素D治疗的CKD患者循环血液中Vit D、PTH、钙和磷的相互关系，更好地初步确定Vit D缺乏造成的影响。关关于于CKD-MBD患者患者SHPT治疗治疗的国内外的国内外指南指南活性维生素活性维生素D的合理应用的合理应用专专家协作组家协作组|中国中国 1活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识K/DOQI|美国美国 3慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南KDIGO|国际性国际性 4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南2003200520
6、0920125份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用Vit D、控制异常iPTH水平提出了建议。1.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol,Nov.2005,Vol 21,No.11.2.JSDT,日本透析医学会杂志.2012,45(4):301-306.3.K/DOQI,Am J Kidney Dis,Vol 42,No.4,Suppl 3(October),2003.4.KDIGO,Kidney International(2009)76(Suppl 113).5.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊疗指导.2013.
7、K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会；KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。JSDT|日本日本 2CKD-MBD临床实践指南中华医学会肾脏病学分会中华医学会肾脏病学分会慢性肾脏病矿物质和骨异常诊慢性肾脏病矿物质和骨异常诊疗指导疗指导5CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南2013PTH水平的目标范围水平的目标范围各指南间的比较各指南间的比较K/DOQI135-70 pg/ml70-110 pg/ml150-300 pg/ml中国专家共识中国专家共识235-70 pg/ml70-110 pg/ml150-300 pg/mlKDIGO3理想水平未知
8、3理想水平未知4,5正常上限的2-9倍3（约130-600 pg/ml4）*JSDT460240pg/mL中国中国CKDMBD5CKD 3期期CKD 4期期CKD 5期期或透析或透析*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知51.K/DOQI,Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.2.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,Chin J Nephrol 2005,21(11):698-699.3.K Uhlig et al.,Am J Kidney Dis 2010;55:773-799.4.JSDT,日本透析医学会杂志.2012
9、,45(4):301-306.5.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊疗指导.2013理想水平未知正常上限的29倍PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：iPTH目标范围的差异目标范围的差异l iPTH不仅可作为甲状旁腺功能的指标，而且从某种程度可以反映骨代谢状态1，因此，5项指南均采用血iPTH作为评价PTH水平的指标。l 各指南定义iPTH靶范围的目的不同1，2，3。目前尚无大规模干预性研究证实合适的iPTH范围。l PTH检测方法尚不统一，指南需兼顾不同的检测方法3，4。l iPTH的分布存在人群差异。1.JSDT,日本透析医学会杂志.2012,45(4):301-306.2.K/DOQI,
10、Am J Kidney Dis 2003;42(4 Suppl 3):S1-S201.3.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113).4.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊疗指导.2013.*JSDT进行的一项为期3年的纵向研究显示：iPTH120 pg/ml的患者死亡风险显著低于iPTH在180-360 pg/ml范围内的对照组患者2。1.K/DOQI,Am J Kidney Dis,Vol 42,No.4,Suppl 3(October),2003.2.JSDT,日本透析医学会杂志.2012,45(4):301-30.3.Shigeru Nakai,
11、et al.,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(1):49-54.4.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113).理想的甲状旁腺功能理想的甲状旁腺功能使骨转换维持在与肾功能正常者相似水平的甲状旁腺功能1有利于获得更佳生活预后的PTH水平2为达这一目标，往往建议透析患者循环PTH水平比肾功能正常标准水平高约2-3倍1JSDT指南设定慢性透析患者的理想iPTH水平为60-240 pg/ml，并认为该范围最利于获得较佳存活23年纵向研究的结果*3实践操作的简易性2K/DOQI观点JSDT观点PTH水平
12、的目标范围水平的目标范围解读：解读：iPTH靶目标设定的目的不同靶目标设定的目的不同KDIGO观点着眼于全因死亡风险和心血管死亡风险4KDIGO指南设定慢性透析患者的理想iPTH水平为正常水平的29倍4VDRA：Vit D受体激动剂；MICS：营养不良-炎症复合体综合征1.K Kalantar-Zadeh,et al.,Kidney International(2010)78(Suppl 117),S10-S21.2.K Kalantar-Zadeh,et al.,Kidney International(2006)70,771-780.iPTH高于目标范围的血液透析患者高于目标范围的血液透析
13、患者2年的死亡风险升高年的死亡风险升高经重复测量的时间依赖模型经重复测量的时间依赖模型全因死亡风险比全因死亡风险比PTH150时死亡风险升高：接受VDRA、Vit D类似物或拟钙剂治疗的可能性较小，而患有MICS的可能性较大PTH600时死亡风险有所下降可能是因为接受了VDRA、Vit D类似物或拟钙剂的治疗KDOQI目标目标范围：范围：150-300PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：iPTH目标水平的界定目标水平的界定 K/DOQI指南指南血清血清iPTH对透析患者对透析患者死亡的预测情况死亡的预测情况死亡风险死亡风险N=58000对来自美国58058例MHD患者为期2年的大型、
14、全国性历史队列研究数据进行的一项前瞻性分析，旨在调查肾性骨营养不良患者与生存率的不同多变量模型。PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：iPTH目标水平的界定目标水平的界定(5D期期)KDIGO指南指南全因死亡全因死亡心血管死亡心血管死亡相对风险相对风险iPTH600的的HD患者全因及心血管死亡风险均增加患者全因及心血管死亡风险均增加（DOPPS研究）F Tentori et al.,Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.对10年来来自925家透析机构、参与了I-III期国际性队列研究（DOPPS研究）、持续透析 180天的25588例ESRD患者数据进行的一项
15、前瞻性分析，旨在描述12个国家中HD患者随时间推移的矿物质代谢情况，并确定钙、磷、PTH水平与患者死亡风险的相关性。F Tentori et al.,Am J Kidney Dis 2008;52:519-530.PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：iPTH目标水平的界定目标水平的界定(5D期期)KDIGO指南指南参照组N=25529iPTH600的的HD患者全因死亡风险显著升高患者全因死亡风险显著升高（DOPPS研究）P0.05对10年来来自925家透析机构、参与了I-III期国际性队列研究（DOPPS研究）、持续透析 180天的25588例ESRD患者数据进行的一项前瞻性分析，旨
16、在描述12个国家中HD患者随时间推移的矿物质代谢情况，并确定钙、磷、PTH水平与患者死亡风险的相关性。n=27,404；日本HD患者P=0.0320P=0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：无统计学显著性。图表中所有P值均为与参考组相比的P值。Shigeru Nakai,et al.,Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;12(1):49-54.PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：JSDT指南指南 iPTH目标水平的界定目标水平的界定(5D期)：3年纵向研究年纵向研究对来自日本27404例HD患者为期3年的大型、全国性队列
17、研究数据进行的一项流行病学研究，旨在描述日本HD患者随时间推移的矿物质代谢情况，并确定钙、磷、PTH水平与患者死亡风险的相关性。R Dukkipati et al.,J Ren Nutr.2010;20(4):243-254.PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：JSDT指南指南 iPTH目标水平的界定目标水平的界定(5D期)：5年随访研究年随访研究iPTH在在100-150 pg/ml范围范围的的HD患者患者5年全因死亡风险最低年全因死亡风险最低MICS：营养不良-炎症复合体综合征全因死亡风险比全因死亡风险比N=748；美国维持HD患者对来自美国748例稳定MHD患者进行一项为期5年
18、的随访研究，旨在确定MHD患者中营养不良炎症+低水平iPTH与死亡风险的相关性。血液中存在形式血液中存在形式特点特点位点位点血液中血液中比例比例半衰期半衰期iPTH即全段PTH又称环化酶活化性PTH1-84 PTH5-20%2-4 minC-PTH即7-84 PTH与1-84 PTH生物活性相反又称环化酶抑制性PTH7-84 PTH75-95%25-60 min只有免疫源性，无生物活性为血循环中主要部分36-84 PTH、44-84 PTH、49-84 PTH、53-84 PTH等N-PTH是一类新发现的包含1-4氨基酸，但在15-20氨基酸出现变异的PTH片段如1-34 PTH等0.5-2%
19、-有活性的1-84 PTH无活性的C-PTH血中可检测部分有活性的N-PTH iPTH(1-84)Pre-proPTH(1-115)Pro-PTH(1-90)甲状旁腺激素代谢过程有活性的C-PTH1.JF.HABENER,et al.,The Journal of cell biology 1979;Vol 80:715-731.2.FY Xie et al.,J Nephrol Dialy Transplant 2011;20(2):168-172.PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：PTH检测方法不同检测方法不同1.J-C Souberbielle et al.,Kidney I
20、nt.2006;70:345-350.2.KDIGO,Kidney International 2009;76(Suppl 113).PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：PTH检测方法不同检测方法不同各检测方法与各检测方法与Allegro 法测得的法测得的150、300 pg/ml等浓度的等浓度的iPTH数值数值(均为第二代检测均为第二代检测)分析方法分析方法PTH(pg/ml)PTH(pg/ml)Allegro intact PTH150300N-tact PTH IRMA83160PTH IRMA Immunotech188269ELISA-PTH149290Total inta
21、ct PTH IRMA134262DSL PTH IRMA323638DSL PTH ELISA264523Elecsy PTH161311Immulite 2000 intact PTH212410PTH-ACS 180185374PTH AdviaCentaur168342Intact PTH advantage174339LIAISON N-tact PTH111223Ca-PTH IRMA84165BioINtact PTH advantage109214l K/DOQI目标的制定使用了Allegro法测定iPTH1，但该方法也许将不再使用2l 与Allegro法测得的150 pg/m
22、l和300 pg/ml等浓度的iPTH范围分别为80-323 pg/ml和160-638 pg/ml1M Wolf et al.,J Am Soc Nephrol 2008;19:1379-1388.PTH水平的目标范围水平的目标范围解读：解读：iPTH目标水平的界定目标水平的界定(5D期期)人种差异人种差异对5110例白人，979例西班牙人，3214例黑人HD患者进行的一项前瞻性、对比性队列研究，旨在确定活化维生素D疗法对不同种族HD患者生存风险的相关性。活性活性VD(如骨化三醇等如骨化三醇等)是治疗是治疗SHPT的重要药物的重要药物l 25(OH)D 缺乏（15 ng/ml）以及不足（10
23、00pg/ml每次4-6g，每周2次，口服u 临床报告中最常见的不良反应为高钙血症u 可能发生与维生素D过量相似的不良反应，如高血钙综合征或钙中毒u 偶见的急性症状：食欲减退、头痛、恶心、呕吐、腹痛或上腹部痛和便秘u 慢性症状：肌无力、体重降低、感觉障碍、发热、口渴、烦渴、多尿、脱水、情感淡漠、发育迟缓以及泌尿道感染u 并发高钙和高磷血症的患者可能发生钙质沉着。u 敏感体质的患者可能发生皮疹、红斑、瘙痒和风疹等过敏反应 美多芭产品说明书 2011年8月4日.罗盖全产品说明书 2013年05月09日.u 禁用于已知对罗盖全或同类药品及其任何赋 形剂过敏的患者u 禁用于与高血钙有关的疾病u 禁用于
24、有维生素D中毒迹象的患者美多芭产品说明书 2011年8月4日.罗盖全产品说明书 2013年05月09日.结结论论l SHPT是CKD-MBD一个不容忽视的重要表现类型l 有必要在透析前即对SHPT进行早期、规律监测l 由于检测技术的差异，强有力的临床证据有限，目前对PTH的靶目标范围设定证据力度较弱。推荐根据生化指标的变化趋势及所有CKD-MBD相关检测结果来决定治疗方案，而非使用单一实验室指标l 活性Vit D依旧是目前治疗SHPT的有效手段，应重视CKD 3-5期CKD-MBD患者活性Vit D的补充罗盖全简明处方资料（更新日期：2013 年05 月09 日）【药品名称】通用名称：骨化三醇
25、胶丸商品名称：罗盖全 Rocaltrol 英文名称：Calcitriol Soft Capsules【适应症】1.绝经后骨质疏松；2.慢性肾功能衰竭尤其是接受血液透析患者之肾性骨营养不良症；3.术后甲状旁腺功能低下；4.特发性甲状旁腺功能低下；5.假性甲状旁腺功能低下；6.维生素D依赖性佝偻病；7.低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。【用法用量】口服，具体方法如下：1.绝经后骨质疏松：推荐剂量为每次0.25mg，每日二次。2.肾性骨营养不良（包括透析患者）：起始阶段的每日剂量为0.25mg。后根据血钙等生化指标及病情调整剂量。大多数患者最佳用量为每日0.5至1.0mg之间。3.甲状旁腺功能低下和佝
26、偻病：推荐起始剂量为每日0.25mg，晨服。如生化指标和病情未见明显改善，则每隔24周增加剂量。4.老年患者：老年患者无需特殊剂量，但建议监测血钙和血肌酐浓度。5.婴儿及儿童：本品的溶液剂型适用于婴儿和儿童。同成人，应在测定血钙水平的基础上确定每日最佳剂量。2岁以内的儿童，推荐的每日参考剂量为0.010.1mg/kg体重【不良反应】临床报告中最常见的不良反应为高钙血症。由于骨化三醇能产生维生素D的作用，所以可能发生的不良反应与维生素D过量相似，如高血钙综合征或钙中毒（取决于高血钙的严重程度及持续时间）。偶见的急性症状包括食欲减退、头痛、恶心、呕吐、腹痛或上腹部痛和便秘。慢性症状包括肌无力、体重
27、降低、感觉障碍、发热、口渴、烦渴、多尿、脱水、情感淡漠、发育迟缓以及泌尿道感染。并发高钙和高磷血症的患者（浓度大于6mg/100ml或1.9mmol/l）可能发生钙质沉着。对敏感体质的患者可能会发生过敏反应包括皮疹、红斑、瘙痒和风疹。长达15年临床使用本品治疗的所有适应症，结果显示不良反应的发生率很低，包括高钙血症在内的发生率为0.001%或更低。【禁忌】本品禁用于与高血钙有关的疾病，亦禁用于已知对本品或同类药品及其任何赋形剂过敏的患者；禁用于有维生素D中毒迹象的患者。【注意事项】高血钙同本品的治疗密切相关，且骨化三醇能增加血无机磷水平。【规格】0.25 g/粒【批准文号】进口药品注册证号：H20091084；H20100159 分包装批准文号：国药准字J20100056
