1、肝性脑病（Hepatic Encephalopathy，HE）郭进军郭进军 教授教授 医学博士医学博士重庆医科大学附属第二医院消化科重庆医科大学附属第二医院消化科定 义 Definitiono肝昏迷（肝昏迷（Hepatic comaHepatic coma）o严重肝病严重肝病代谢紊乱代谢紊乱CNS功能失调功能失调o不同程度行为失常与意识障碍不同程度行为失常与意识障碍病 因 Etiology o大部分：各型肝硬化及门体分流术大部分：各型肝硬化及门体分流术o少部分：各型急性肝衰竭少部分：各型急性肝衰竭n重型病毒性肝炎：中国重型病毒性肝炎：中国n中毒性肝炎中毒性肝炎n药物性肝病药物性肝病o极少部分：
2、极少部分：n原发性肝癌和继发性肝癌原发性肝癌和继发性肝癌n妊娠期急性脂肪肝妊娠期急性脂肪肝n严重胆系感染严重胆系感染发病机制 Pathogenesis 重点o多种学说，共同基础：肝功能衰竭多种学说，共同基础：肝功能衰竭/门体分流门体分流o神经毒素学说神经毒素学说n氨中毒学说氨中毒学说n氨氨、硫醇和短链脂肪酸协同毒性、硫醇和短链脂肪酸协同毒性o神经递质学说神经递质学说n-氨基丁酸氨基丁酸/苯二氮卓复合体学说（苯二氮卓复合体学说（GABA/BZGABA/BZ）n假性神经递质学说与氨基酸失衡学说假性神经递质学说与氨基酸失衡学说n色氨酸色氨酸氨中毒学说o学说依据：学说依据：n90%90%动脉血氨升高，
3、降低血氨对部分动脉血氨升高，降低血氨对部分HEHE有效有效o氨代谢途径氨代谢途径n氨的产生氨的产生n氨的吸收氨的吸收n氨的清除氨的清除o肝性脑病血氨增高原因肝性脑病血氨增高原因o氨对中枢神经系统的毒性作用氨对中枢神经系统的毒性作用氨的产生氨的产生o胃肠道：主要途径胃肠道：主要途径n谷氨谷氨酰胺酰胺肠上皮代谢产生肠上皮代谢产生n蛋白质或尿素等含氮物质被细菌分解产生蛋白质或尿素等含氮物质被细菌分解产生o肾脏：谷胺酰胺肾小管上皮分解产生肾脏：谷胺酰胺肾小管上皮分解产生o肌肉：运动产氨肌肉：运动产氨氨的肠道吸收氨的肠道吸收o肠道氨非离子与离子两种形式：肠道氨非离子与离子两种形式：NHNH3 3与与NH
4、NH4 4+nNHNH3 3经肠粘膜弥散入血，经肠粘膜弥散入血，NHNH4 4+肠腔粪排泄肠腔粪排泄o两种氨比例受肠道两种氨比例受肠道pHpH影响：影响：o肝脏：鸟氨酸循环肝脏：鸟氨酸循环o脑、肝、肾：脑、肝、肾：n-酮戊二酸酮戊二酸+NH3+NH3谷氨酸，谷氨酸谷氨酸，谷氨酸+NH3+NH3谷氨酰胺谷氨酰胺o肾脏排氨：排尿素、排酸同时以肾脏排氨：排尿素、排酸同时以NH4NH4+形式排氨形式排氨o肺：血氨过高时，肺部呼出少量肺：血氨过高时，肺部呼出少量氨的清除氨的清除肝性脑病血氨增高原因肝性脑病血氨增高原因o清除减少：肝功能减退与门体分流清除减少：肝功能减退与门体分流o生成过多：生成过多：n高
5、蛋白饮食及消化道出血高蛋白饮食及消化道出血n低钾性碱中毒低钾性碱中毒n低血容量与缺氧低血容量与缺氧n便秘便秘n感染感染n低血糖低血糖n镇静、催眠、麻醉镇静、催眠、麻醉氨对中枢神经的毒性作用氨对中枢神经的毒性作用o干扰脑三羧酸循环，能量供应不足干扰脑三羧酸循环，能量供应不足o脑内神经递质发生改变：脑内神经递质发生改变：n抑制性递质增加：酪、苯丙、色氨酸摄取增加抑制性递质增加：酪、苯丙、色氨酸摄取增加n兴奋性递质减少：兴奋性递质减少：谷氨酸减少谷氨酸减少o脑星形胶质细胞合成谷胺酰胺过多，致脑水肿脑星形胶质细胞合成谷胺酰胺过多，致脑水肿o直接干扰神经传导而影响大脑的功能直接干扰神经传导而影响大脑的功
6、能氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用GABA/BZ复合体学说突触后突触后突触前突触前GABA兴奋兴奋Cl-Cl-Cl-Cl-超极化状态超极化状态兴奋性下降兴奋性下降传导受抑制传导受抑制肝脏病变时肝脏病变时血中血中GABAGABA增多？内源性增多？内源性BZBZ衍生物？衍生物？脑细胞脑细胞GABA/BZGABA/BZ受体表达上调受体表达上调苯二氮卓及巴比妥类药物极为敏感苯二氮卓及巴比妥类药物极为敏感假性神经递质学说兴奋性神经递质兴奋性神经递质去甲肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺多巴胺乙酰胆碱乙酰胆碱谷氨酸谷氨酸门冬氨酸门冬氨酸抑制性神经递质抑制性神经递质5-5-羟色胺羟色胺 -氨基丁酸氨基丁酸次级神经
7、元兴奋次级神经元兴奋真性神经递质真性神经递质突触突触NomalNomal次级神经元不兴奋次级神经元不兴奋假性递质竞争结合受体假性递质竞争结合受体突触突触Hepatic failureHepatic failure假性神经递质学说正常：色氨酸与清蛋白结合不进入血脑屏障正常：色氨酸与清蛋白结合不进入血脑屏障清蛋白合成减少清蛋白合成减少 游离色氨酸增多游离色氨酸增多色氨酸进入脑组织色氨酸进入脑组织5-5-羟色胺羟色胺5-5-羟吲哚酸羟吲哚酸肝脏病变时肝脏病变时抑制大脑抑制大脑色氨酸当前对肝性脑病发病机制的观点当前对肝性脑病发病机制的观点o肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确；肝性脑病的发生机制复杂，
8、研究尚不明确；o基本倾向于上述几个致病机制；基本倾向于上述几个致病机制；o各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。高血氨的致病性非常重要。病理o常无明显解剖异常常无明显解剖异常o急性者可见脑水肿急性者可见脑水肿o慢性者可见慢性者可见Alzheimer IIAlzheimer II型星形细胞（肥大）型星形细胞（肥大）o病程长者可见大脑皮质变薄，皮质片状坏死病程长者可见大脑皮质变薄，皮质片状坏死临床表现o原发肝病表现原发肝病表现oHEHE表现：表现：n高级神经中枢功能紊乱高级神经中枢功能紊乱n神经系统体征异常神经系统体
9、征异常n脑电图异常脑电图异常o取决于：原有肝病性质；肝损轻重缓急；诱因取决于：原有肝病性质；肝损轻重缓急；诱因临床分类临床分类 ClassificationClassificationoA A型：型：与急性肝衰竭相关与急性肝衰竭相关/Acute/Acute/急性急性oB B型：型：与门脉旁路有关无肝病基础与门脉旁路有关无肝病基础/Bypass/Bypass/旁路旁路oC C型：型：与肝硬化门脉高压有关与肝硬化门脉高压有关/Cirrhosis/Cirrhosis/慢性慢性o门体分流性脑病门体分流性脑病(Porto-systemic(Porto-systemic，PSE)PSE)n大量门脉血绕过肝
10、入体循环，大量门脉血绕过肝入体循环，HEHE主要机制主要机制o亚临床亚临床/隐性隐性/轻微轻微HEHE（SHE/MHESHE/MHE）n无明显临床和生化异常，依靠心理智能无明显临床和生化异常，依靠心理智能/电生理检测电生理检测各型临床特点o急性急性HEHE：肝功受损，无分流，脑水肿和颅压增高肝功受损，无分流，脑水肿和颅压增高n诱因不明显，起病数日昏迷至死亡，可无前驱症状诱因不明显，起病数日昏迷至死亡，可无前驱症状o慢性慢性HEHE：门体分流和慢性肝衰所致门体分流和慢性肝衰所致n常有诱因，以反复发作性木僵和昏迷为突出表现常有诱因，以反复发作性木僵和昏迷为突出表现o轻微轻微HEHE：0 0期期n反
11、应力降低，不宜驾车及高空作业反应力降低，不宜驾车及高空作业诱因HE的临床分期o意识障碍及行为异常程度、神经系统表现及脑电图改变意识障碍及行为异常程度、神经系统表现及脑电图改变o分四期分四期o各期分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠各期分界不很清楚，前后期临床表现可有重叠一期（前驱期）o轻度性格改变和行为失常轻度性格改变和行为失常n不言不语或多言多语不言不语或多言多语n幼稚轻率行为：衣帽不整，随地吐痰，随处大小便，脱衣服等幼稚轻率行为：衣帽不整，随地吐痰，随处大小便，脱衣服等n应答尚正确，但有时吐字不清，动作缓慢应答尚正确，但有时吐字不清，动作缓慢o一般无神经体征，可有扑翼样震颤一般无神经体征，
12、可有扑翼样震颤n肝震颤肝震颤o脑电图正常，呈脑电图正常，呈 波波二期（昏迷前期）o睡眠障碍、意识模糊、精神错乱与行为失常等典型表现睡眠障碍、意识模糊、精神错乱与行为失常等典型表现n嗜睡，睡眠颠倒嗜睡，睡眠颠倒n意识模糊：意识模糊：p定向力和理解力减低，对人、地、时概念混乱定向力和理解力减低，对人、地、时概念混乱p计算力和智力下降，如数字计算、智力构图计算力和智力下降，如数字计算、智力构图p语言书写障碍语言书写障碍n举动反常，寻衣摸床、手舞足蹈举动反常，寻衣摸床、手舞足蹈n谵妄，幻视、幻觉、恐惧、狂躁，近似精神病（兴奋增高）谵妄，幻视、幻觉、恐惧、狂躁，近似精神病（兴奋增高）o神经系统体征出现神
13、经系统体征出现n扑翼样震颤，肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性扑翼样震颤，肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性o脑电图出现异常的慢波，具有一定特征性脑电图出现异常的慢波，具有一定特征性三期（昏睡期）o昏睡为主昏睡为主n2424小时中大部分时间昏睡，但呼之能醒，叫醒后后又入睡小时中大部分时间昏睡，但呼之能醒，叫醒后后又入睡n答话极不准，幻觉，神志不清答话极不准，幻觉，神志不清o神经病理体征陆续出现并逐渐加重神经病理体征陆续出现并逐渐加重n肝震颤，肌张力增高，腱反射亢进，锥体束征阳性肝震颤，肌张力增高，腱反射亢进，锥体束征阳性o脑电图出现明显异常的脑电图出现明显异常的Q Q波和三相慢波。波和三相慢波
14、。四期（昏迷期）o浅昏迷至深昏迷，不能唤醒浅昏迷至深昏迷，不能唤醒o扑翼样震颤无法引出，肌张力、腱反射由亢进至消失扑翼样震颤无法引出，肌张力、腱反射由亢进至消失oEGGEGG明显异常，出现明显异常，出现 波波 肝性脑病分期简表肝性脑病分期简表分期分期意识状态意识状态神经系统改变神经系统改变脑电图脑电图一期一期前驱期前驱期轻度性格行为失常；轻度性格行为失常；应答正确应答正确可扑翼样震颤可扑翼样震颤轻度轻度/正常正常二期二期昏迷前期昏迷前期睡眠障碍、意识模糊、睡眠障碍、意识模糊、精神错乱与行为失常精神错乱与行为失常的典型表现的典型表现肝震颤，肌张力、腱反肝震颤，肌张力、腱反射亢进，病理征阳性射亢进
15、，病理征阳性异常异常三期三期昏睡期昏睡期昏睡，但能唤醒昏睡，但能唤醒二期基础上加重二期基础上加重异常异常四期四期昏迷期昏迷期昏迷，不能唤醒昏迷，不能唤醒无法肝震颤，反射亢进无法肝震颤，反射亢进到消失到消失异常异常o血氨血氨n慢性慢性HEHE多多，急性可以正常，动脉血明显，急性可以正常，动脉血明显o脑电图检查脑电图检查n节律变慢，节律变慢，4 47 7次次/秒的秒的Q Q波或三相波，也有波或三相波，也有1 13 3次次/秒的秒的 波波n特异性不强特异性不强o诱发电位诱发电位：n大脑皮质或皮质下层接受由各种感官刺激后所产生的电位大脑皮质或皮质下层接受由各种感官刺激后所产生的电位n视觉诱发电位（视觉
16、诱发电位（VEPVEP），听觉诱发电位（），听觉诱发电位（AEPAEP），躯体感觉诱），躯体感觉诱发电位（发电位（SEPSEP），），SEPSEP价值较大价值较大n亚临床亚临床HEHE诊断诊断实验室和其他检查o临界视觉闪烁频率临界视觉闪烁频率n视网膜胶质细胞病变可作为视网膜胶质细胞病变可作为HE大脑大脑胶质星形细胞病变标志胶质星形细胞病变标志n测定临界视觉闪烁频率辅助诊断测定临界视觉闪烁频率辅助诊断HEn用于检测轻微肝性脑病用于检测轻微肝性脑病o心理智能测验心理智能测验n对于诊断早期对于诊断早期HEHE包括亚临床包括亚临床HEHE最有最有用，常用数字连接试验和符号连接用，常用数字连接试验和符号
17、连接试验试验o影像学检查影像学检查CT/MRICT/MRIn急性者可发现脑水肿急性者可发现脑水肿n慢性者可有脑萎缩慢性者可有脑萎缩 诊断o1-41-4期期HEHE诊断依据诊断依据n严重肝病和严重肝病和/或广泛门体分流或广泛门体分流n精神错乱、昏睡或昏迷精神错乱、昏睡或昏迷n肝性脑病的诱因肝性脑病的诱因n明显的肝功能指标异常或血氨增高明显的肝功能指标异常或血氨增高n扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值扑翼样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值oMHE/SHEMHE/SHE诊断诊断n严重肝病和严重肝病和/或广泛门体分流或广泛门体分流n心理智能测验、诱发电位、头部心理智能测验、诱发电位、头部C
18、T/MRICT/MRI、临界视觉闪烁频率异常、临界视觉闪烁频率异常鉴别诊断o精神病精神病o其他昏迷疾病其他昏迷疾病治 疗o识别消除诱因识别消除诱因o减少肠内氨及其他氮源性毒物的生成和吸收减少肠内氨及其他氮源性毒物的生成和吸收o促进体内氨代谢促进体内氨代谢o调节神经递质调节神经递质o人工肝及肝移植人工肝及肝移植o重症监护重症监护1 1、识别消除诱因、识别消除诱因o慎用麻醉、镇痛、镇静、催眠药慎用麻醉、镇痛、镇静、催眠药n出现烦躁等必要时可减量使用异丙嗪等抗组胺药出现烦躁等必要时可减量使用异丙嗪等抗组胺药o纠正水电解质和酸碱平衡失调纠正水电解质和酸碱平衡失调n避免快速大量利尿和放腹水避免快速大量利
19、尿和放腹水n低钾性碱中毒：补钾及精氨酸低钾性碱中毒：补钾及精氨酸o控制上消化道出血及清除肠道积血控制上消化道出血及清除肠道积血n清除积血清除积血o乳果糖、乳梨醇、乳果糖、乳梨醇、25%25%硫酸镁等口服硫酸镁等口服o生理盐水或弱酸液（如稀醋酸）清洁灌肠生理盐水或弱酸液（如稀醋酸）清洁灌肠o及时控制感染及时控制感染n迅速强效抗菌素迅速强效抗菌素o防治便秘防治便秘o避免大量蛋白质饮食避免大量蛋白质饮食n门体分流不耐受蛋白者门体分流不耐受蛋白者o其他其他2 2、减少肠内氨及其他氮源性毒物的生成和吸收、减少肠内氨及其他氮源性毒物的生成和吸收o饮食饮食n开始数日禁食蛋白质，以碳水化合物为主，加用必需氨基
20、酸开始数日禁食蛋白质，以碳水化合物为主，加用必需氨基酸n神清后从神清后从20g/d20g/d逐步增加蛋白质至逐步增加蛋白质至404060g/d60g/d，以植物蛋白最好。，以植物蛋白最好。o灌肠或导泻：灌肠或导泻：n乳果糖药理乳果糖药理o抑制产尿素酶细菌生长：抑制产尿素酶细菌生长：n抗生素应用抗生素应用n益生菌益生菌3 3、促进体内氨代谢、促进体内氨代谢oL-L-鸟氨酸鸟氨酸-L-L-门冬氨酸门冬氨酸n促进尿素循环降血氨促进尿素循环降血氨n疗效较确切，疗效较确切，20g/d20g/do鸟氨酸鸟氨酸-同戊二酸同戊二酸o谷氨酸钾谷氨酸钾/钠钠o精氨酸精氨酸 4 4、调节神经递质、调节神经递质oGA
21、BA/BZGABA/BZ复合体受体拮抗药复合体受体拮抗药n氟马西尼氟马西尼o减少或拮抗假性递质减少或拮抗假性递质n支键氨基酸支键氨基酸o竞争性抑制芳香族氨基酸入脑竞争性抑制芳香族氨基酸入脑o分子吸附剂再循环系统分子吸附剂再循环系统(MARS)(MARS)n清除部分有毒物质、降低胆红素、改善凝血酶原时间清除部分有毒物质、降低胆红素、改善凝血酶原时间n有暂时一定疗效，赢取时间，尤适用于急性肝功能衰竭有暂时一定疗效，赢取时间，尤适用于急性肝功能衰竭o生物人工肝生物人工肝n近年有一定进展，期望可在体外代替肝的部分生物功能近年有一定进展，期望可在体外代替肝的部分生物功能o肝移植肝移植5 5、人工肝及肝移植、人工肝及肝移植6 6、重症监护、重症监护o维持内环境维持内环境o保护脑细胞功能保护脑细胞功能o保持呼吸道通畅保持呼吸道通畅o防治脑水肿防治脑水肿o诱因明确且易消除者预后较好诱因明确且易消除者预后较好o肝功能较好的门体性脑病预后较好肝功能较好的门体性脑病预后较好o肝功能差者预后较差肝功能差者预后较差o暴发性肝功衰所致的暴发性肝功衰所致的HEHE预后最差预后最差预 后讲授目的和要求o掌握肝性脑病发病机制及临床表现掌握肝性脑病发病机制及临床表现o熟悉肝性脑病诱因熟悉肝性脑病诱因o了解肝性脑病的治疗了解肝性脑病的治疗
