1、他汀类药物的临床药学与他汀类药物的临床药学与匹伐他汀匹伐他汀（力清之（力清之）的临床地位的临床地位黄仲义上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科Source:American Society of Health Systems Pharmacists:Patient Concerns National Survey Research Report,1999.N=1008表示关心一个在繁忙一个在繁忙的临床工作的临床工作中经常被忽中经常被忽视的问题！视的问题！17.地高辛地高辛+伊曲康唑伊曲康唑18.地高辛地高辛+喹尼丁喹尼丁19.布洛芬布洛芬+锂盐锂盐20.氨甲喋呤氨甲喋呤+复方新诺明复方新诺明
2、21.美托洛尔美托洛尔+氟西汀氟西汀22.咪达唑仑咪达唑仑+舒芬太尼舒芬太尼23.硝苯地平硝苯地平+镁镁24.诺氟沙星诺氟沙星+茶碱茶碱25.苯妥英苯妥英+胺碘酮胺碘酮26.苯妥英苯妥英+氯霉素氯霉素27.苯妥英苯妥英+西咪替丁西咪替丁28.普萘洛尔普萘洛尔+氟西汀氟西汀29.罗红霉素罗红霉素+地高辛地高辛30.索他洛尔索他洛尔+地尔硫卓地尔硫卓31.链霉素链霉素+泮库溴铵泮库溴铵32.布洛芬布洛芬+芬太尼芬太尼*Spencer et al,American Heart Journal 2005,150(4):838-84270%70%以上的病人同时合用两种以上的药物以上的病人同时合用两种以上
3、的药物0 02525505075751001002 24 48 8正在应用药物数正在应用药物数发生相互作用比例发生相互作用比例(%)(%)18%18%50%50%90%90%7 7在吸收，分布，代谢，排泄中，在吸收，分布，代谢，排泄中，药物浓度的变化药物浓度的变化药效学的拮抗和协同药效学的拮抗和协同增强或减弱作用增强或减弱作用药效学药效学35%35%细胞色素细胞色素P450P450（CYPCYP）96%96%抑制抑制70%70%其他其他4%4%其他其他7%7%NO HH OC O2N aOFO HH OC O2N aH OOOOOH OOONO HH OC O2N aFNO HH OC O2-
4、H NOF2Ca2+NO HH OC O2-F2Ca2+NNNSOOO HH OC O2-F2Ca2+Medical Consultation&New Remedies 2003;40(5):351J Clin Pharmacol.2002;42(8):835,J Clin Pharmacol.2003;43(9):1015*：用首过代谢模型的推断值1010（共轭体）（共轭体）F FN NOHOHOHOHCOOHCOOHCOOHCOOHN NF FCYP2C9CYP2C9UGTUGT*F FCOOHCOOHOHOHOHOHN NHOHOOHOHF FN NO OO O*UGT:UDP(Urid
5、ine diphosphate)glucuronosyl transferase11匹伐他汀的体内动态匹伐他汀的体内动态（略图）（略图）十二指肠十二指肠主要主要粪便排泄粪便排泄口服口服再吸收再吸收肝摄取匹伐他汀肝摄取匹伐他汀90%以上是经过以上是经过一种特异性分布于肝细胞基底膜一种特异性分布于肝细胞基底膜上的转运蛋白有机阴离子转运多上的转运蛋白有机阴离子转运多肽肽1B1(SLCO1B1)转运的转运的CYP3ACYP3ACYP2C9CYP2C9硫酸化为无活性产物硫酸化为无活性产物从肾排出从肾排出洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀西立伐他汀体内体内60%60%以上的药
6、物以上的药物氟伐他汀氟伐他汀匹伐他汀匹伐他汀 仅仅2%2%普伐他汀普伐他汀活性或活性或非活性代谢产物通非活性代谢产物通过胆汁过胆汁或尿液排出或尿液排出瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀CYP2C8CYP2C8P-P-糖蛋白水平相互作用糖蛋白水平相互作用CYP 450 CYP 450 酶水平相互作用酶水平相互作用98%98%原型肠道排出原型肠道排出Alexandra E.Ratz Bravo,et al Drug Safety 2005;28(3):263-275相互作用的发生率超级他汀 全能冠军卓越的卓越的疗效疗效+良好的良好的安全性安全性LIVES Study 今回報告部分今回報告部分PMSlong te
7、rm special study03m1year2year方法方法-观观察口服察口服药药物物3月内的情况作月内的情况作为为上市后的再上市后的再评评价价-观观察口服察口服药药物物2年内的情况作年内的情况作为长为长期期专项专项研究研究 Objectives-未知的不良反应（未知的不良反应（ADRADR）和实际临床不良反应发生率）和实际临床不良反应发生率-匹伐匹伐他汀主要安全性与有效性因素他汀主要安全性与有效性因素 Major Investigational Items-肌疾病肌疾病(incl.CK(incl.CK升高升高),),肝功能障碍，肝功能障碍，白内障和伴随药白内障和伴随药物反应的出现物反应
8、的出现Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007KOWA house data50MeanS.D.、（）：No.of patients250200100（mg/dL）0164.837.6（12,401）0111.430.9（5,474）111.030.2（3,704）111.929.6（3,686）110.828.7（2,867）122852104150p0.001p0.001p0.001p0.001t 检验（vs.治疗前）-29.126.9（2,424）-28.225.0（3,213）-29.224.3（3,237）-29.424.9（4,927）%变化(wks)LDL-C值的
9、变化值的变化*:p0.001（vs.治疗前）MeanS.D.mg/dLJpn Pharmacol Ther 36（8）：709,2008One-sample t-检验HDL-C 和和TG值的变化值的变化(mg/dL)+19.9%*40383603441.835.042治疗前治疗后Baseline 150mg/dL248.2181.0 他汀药物在日本参加参与研究的患者的数量他汀药物在日本参加参与研究的患者的数量 -PMS in Japan-No.of Patients investigated普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀1 1)瑞苏伐他汀瑞苏伐他汀2)2)
10、匹伐他汀匹伐他汀3)3)25,00020,00015,00010,0005,0000Date form IF of each statin9,4438,1234,8814,8058,79519,9211)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007各种他汀的不良反应发生率各种他汀的不良反应发生率1510506.112.011.1匹伐他汀3)阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀发发生生率率（）（）576 4,805 978 8,795 1,206 19,9210.30.20.100.03
11、0.170.34匹伐他汀3)阿托伐他汀阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2）发发生生率率（）（）0.48 4,805308,7956 19,921不良反应（累计）不良反应（重症病例）1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007乳酸脱乳酸脱氢氢酶酶増加増加肌肌红红素素増加増加20.501.51ALP増加増加ALT増加増加AST増加増加-GTP増加増加1.040.410.180.670.190.090.15 0.180.051.830.690.901.140.530.711.940.590
12、.52阿托伐他汀阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2）匹伐他汀匹伐他汀3）:LIVES Study不良反不良反应应发发生生率（）率（）与肝病相关的不良反应发生率与肝病相关的不良反应发生率1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007与糖代谢相关的不良反应发生率0.40.100.30.2阿托伐他汀阿托伐他汀1)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2)匹伐他汀匹伐他汀3)Glucose increasedHbA1c increased观查例数4,8058,79519,9210.370.01 0.010.01
13、0.020.25(%)1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007 他汀用于他汀用于糖尿病患者糖尿病患者的注意事项的注意事项普伐他汀商品名阿托伐他汀.没有记载没有记载氟伐他汀.辛伐他汀力清之HbA1C升高（）血糖值升高（）.高血糖、糖尿病慎重给药不良反应重度不良反应使用注意各社最新添付文書承認時瑞舒伐他汀00.10.20.30.050.120.39不良反不良反应应发发生率生率（）（）0.4匹伐他汀匹伐他汀3）19,9219阿托伐他汀阿托伐他汀1）4,8056瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2）8,
14、79534调查调查病例病例数数不良反不良反应应发发生病例生病例肾脏及肾脏及尿路尿路疾病疾病不良反应不良反应发生发生率率1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007肾功能障碍肾功能障碍3件件着色尿着色尿1件件血尿血尿1件件肾障碍肾障碍1件件蛋白尿蛋白尿10件件肾功能障碍肾功能障碍6件件着色尿着色尿5件件血尿血尿4件件肾障碍肾障碍3件件尿尿频频2件件肌红蛋白肌红蛋白尿尿1件件腎結石症腎結石症1件件肾病综合症肾病综合症1件件急性急性肾功能不肾功能不全全1件件糖尿病性糖尿病性肾病肾病1件件蛋白
15、尿蛋白尿4件件着色尿着色尿2件件尿尿频频2件件排尿排尿困难困难1件件匹伐他汀匹伐他汀6 4,805348,7959 19,921（0.05%）（0.12%）（0.39%）肾脏肾脏及及尿路尿路疾病疾病不良反不良反应应发发生明生明细细1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007Topol EJ Topol EJ，2004 2004 新英格兰医学杂志述评：新英格兰医学杂志述评：In the management of atherosclerotic vascular disease,stat
16、in drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of death,heart attack,and stroke.在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。类的药物。美国心脏病学杂志主编美国心脏病学杂志主编RobertsRoberts教授教授
17、 对对他汀类药物评价：他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。国际心血管专家如何评价？国际心血管专家如何评价？他汀在动脉粥样硬化治疗中的价值他汀在动脉粥样硬化治疗中的价值强强弱弱Pitavastatin力清之力清之（匹伐他汀）（匹伐他汀）CYP极少代谢型极少代谢型Pravastatin（普伐他汀）（普伐他汀）SimvastatinFluvastatin（辛伐他汀（辛伐他汀/氟伐他汀）氟伐他汀）Atorvastatin（阿托伐他汀）（阿托伐他汀）*CYP:Cytochrome P450(药物代谢酶药物代谢酶)Rosuvastatin（瑞舒伐他汀）（瑞舒伐他汀）CYP*代谢型代谢型强强轻微轻微药物相互作用药物相互作用少少多多降低降低LDL的效应的效应
