1、聚焦左右：肿瘤部位对mCRC临床治疗决策有何影响？何为精准医疗?Francis S.Collins,M.D.,Ph.D.,and Harold Varmus,M.D.Similar disease,different mechanism and treatment相同的疾病，不同的机制，不同的治疗基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，也更有效率，因而称为精准医学ROS-1EGFRALK上段中段下段胃体远端全胃近端食管鳞癌胃癌MET肺癌右半结肠左半结肠胚胎起源不同中原肠后原肠主要血供不同肠系膜上动脉肠系膜下动脉功能不同利用有效的袋状往返运动吸收消化物中的大部分剩余水分主要运动特点为
2、蠕动，随着剩余废料向直肠推进变得更加固化，对其起润滑作用基因谱不同在基因表达方面方面，成人左右半结肠165种基因呈2倍、49种基因呈3倍的差异Carethers JM.Gastroenterology.2011;141(2):411-442.Lee GH,et al.Eur J Surg Oncol.2015;41(3):300-308.左右半结肠虽同为结肠但为两个脏器早在1990年Bufill就提出近端和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤左右半结直肠癌是否也应为“两脏器疾病”？Bufill JA.Ann Intern Med.1990;113(10):779-788.“Dif
3、ferences were noted in the epidemiologic,pathologic,cytogenetic,and molecular features of proximal and distal colorectal cancer.”“近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异。”Dr.Jose A.Bufill内科肿瘤学专家圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任如何划分左右半结/直肠癌？1.Benedix F,et al.Dis Colon Rectum.2010;53(1):57-64.2.Bufill JA.Ann Intern M
4、ed.1990;113(10):779-788.3.Cheng L,et al.Am J Clin Oncol.2011;34(6):573-580.4.Wang F,et al.Chin J Cancer.2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG 80405.updated data present at 2016 ASCO meeting.6.Missiaglia E,et al.Ann Oncol.2014;25(10):1995-2001.右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3 左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2 右半结肠癌：盲肠、升
5、结肠、横结肠 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠 1-4 右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界 右半结肠癌 左半结直肠癌胚胎起源中原肠后原肠血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉组织学类型低分化较多见低分化较少见血管受侵较常见较少见生物学特性BRAF突变较多见，MSI，锯齿状通路BRAF突变较少见，染色体不稳定，EGFR或HER2扩增，更频繁地表达表皮调节素（EREG，EGFR配体）分子通路信号传导通路突变频率较高信号传导通路突变频率较低左右半结直肠癌是同一疾病的不同表现还是不同的两种疾病？1.Lee GH,et a
6、l.Eur J Surg Oncol.2015;41(3):300-308.2.Price TJ,et al.Cancer.2015;121(6):830-8353.Snaebjornsson P,et al.Int J Cancer.2010;127(11):2645-2653.4.Missiaglia E,et al.Ann Oncol.2014;25(10):1995-2001.MSI：微卫星不稳定结直肠癌分子分型（Guinney et al.）2016 ASCO SEER数据库：左右半结直肠癌的分子分型情况2016年SEER分析显示：在/期患者中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结肠癌，
7、而左半结肠癌与直肠癌预后相似Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting（abstract 3505)右半结肠癌左半结肠癌直肠癌差值右半 vs 左半2000-2012年所有期患者的中位OS（月）9.515.515.56右半结肠癌左半结肠癌直肠癌差值右半 vs 左半2000-2012年所有期患者的中位OS（月）62.593.585.531左半mCRC患者的生存显著优于右半mCRC患者，无论是接受化疗，西妥昔单抗还是贝伐珠单抗治疗研究研究*病例数病例数分子状态分子状态治疗方案治疗方案OS:右半右半 vs.左半左半 (月月)ODwye
8、r JCO,2001N=1120(E2290)NONE5FU VARIATIONS 10.9 v.15.8 Stinzing,ESMO 2016N=333(FIRE-3)ALL RAS wtBRAFFOLFIRI+BEV vs.FOLFIRI+CET 23.0 v.28.0 18.3 v.38.3Von Einem,J Res Clin Oncol,2014N=146(AIO)KRAS wt(95)KRAS mut(51)CAPIRI/CAPOX/CETWt:13.0 v.29.0Mt:18.9 v.19.7Loupakis,JNCI,2015N=2053NONEFOLFIRI/BEV(200
9、)FuOX/BEV(1268)IFL/BEV(559)24.8 v.42.0 18.0 v.23.0 14.6 v.24.0LENZ,ESMO2016N=1137（CALGB 80405）RAS wt CT+BEV vs.CT+CETAll 29.2 v.32.7 13.7 v.39.3 Prognosis MarkerYes!荟萃分析结果进一步证实：左半mCRC患者的生存显著优于右半mCRC患者Arnold D.Presented at 2016 ESMO.肿瘤部位影响治疗决策？分子分型右半肠癌左半肠癌临床适合肿瘤缩小疾病控制治疗目标患者的临床分类以肿瘤缩小为治疗目标的患者，肿瘤部位是否影响
10、治疗决策？Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf转化成可切除或可接受局部治疗延长生存ORR29%43%41%41%62%49%64%64%69%69%70%69%73%0%10%20%30%40%50%60%70%80%左半结直肠癌无论晚期左半或右半直结
11、肠癌，西妥昔单抗联合化疗有较高的ORR，缩瘤效果显著1.Wang F,et al.Chin J Cancer.2015;34(9):384-393.2.Modest DP,et al.Anticancer Drugs.2014;25(2):212-218.3.Lu HJ,et al.Asia Pac J Clin Oncol.2016 Mar 3.Epub ahead of print 4.FIRE-3 Presented at 2016 ESMO meeting.5.von Einem JC,et al.J Cancer Res Clin Oncol.2014;140(9):1607-161
12、4.6.Sunakawa Y,et al.2016 ASCO GI Abstract 613.7.Peeters,et al.2016 ESMO缓解率（ORR）26%33%37%17%50%33%36%42%43%44%50%53%55%0%10%20%30%40%50%60%右半结肠癌缓解率（ORR）化疗1FuFIRI/mIROX2贝伐珠单抗+化疗3贝伐珠单抗+FOlFIRI4西妥昔单抗+CAPIRI/CAPOX5西妥昔单抗+SOX6西妥昔单抗+化疗3西妥昔单抗+FOLFOX6西妥昔单抗+FOLFOX/SOX6西妥昔单抗+FOlFIRI7ITTITTKRAS WTRAS WTKRAS WTK
13、RAS WTKRAS WTKRAS WTKRAS WTRAS WT化疗1FOLFIRI7贝伐珠单抗+化疗3贝伐珠单抗+FOlFIRI4西妥昔单抗+化疗3西妥昔单抗+CAPIRI/CAPOX5西妥昔单抗+FOlFIRI4西妥昔单抗+FOLFOX6西妥昔单抗+FOLFOX/SOX6西妥昔单抗+SOX6ITTRAS WTKRAS WTRAS WTITTKRAS WTKRAS WTKRAS WTRAS WTKRAS WT单独化疗贝伐珠单抗+化疗西妥昔单抗+化疗RAS WTFOLFIRI7ITT西妥昔单抗+化疗1FuFIRI/mIROX2ITT西妥昔单抗+化疗1KRAS WT西妥昔单抗+FOlFIRI4
14、RAS WT西妥昔单抗+FOlFIRI7RAS WT荟萃分析进一步证实：抗EGFR单抗联合化疗，均可为左半，右半患者带来显著的缩瘤效果Arnold D.Presented at 2016 ESMO.Favours CT(BEV)西妥昔单抗手术相关的安全性较好，贝伐珠单抗增加胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症及出血风险1.Pinto C,et al.Oncologist.2011;16(2):228-238.2.Ye LC,et al.J Clin Oncol.2013;31(16):1931-19383.Nasti G,et al.Cancer Chemother Pharmacol.2010;
15、66(2):209-218.4.Pessaux P,et al.World J Surg.2010;34(11):2765-2772.5.Hurwitz H,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-2342.6.Ranpura V,et al.JAMA.2011;305(5):487-494.7.Hapani S,Chu D,Wu S.Lancet Oncol.2009;10(6):559-568.8.Hang XF,et al.Eur J Clin Pharmacol.2011;67(6):613-623.9.Eveno C,et al.Ann Surg O
16、ncol.2014;21(6):1792-800.10.贝伐珠单抗注射液说明书.核准日期：2010年02月26日.修改日期:2015年11月25日.最常见的毒性反应是皮肤反应，见于60%-80%的患者，程度通常是轻至中度（80%）1,2，且皮疹与疗效呈正相关2 目前没有发现西妥昔单抗影响创面愈合、肝脏再生或增加肝脏毒性的证据2,3 西妥昔单抗不增加术后并发症发生率4 显著增加3/4级不良事件发生率及致死性不良事件发生风险5,6 显著增加胃肠道穿孔风险，显著增加3级出血风险7,8 显著增加术后并发症发生率，且明显延迟伤口愈合9 贝伐珠单抗说明书中就“胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症、出血”增加了
17、黑框警示10贝伐珠单抗西妥昔单抗临床适合肿瘤缩小疾病控制疾病控制治疗目标2015 ESMO指南指南:临床分类分子标志物BRAF mtRAS mtRAS wt三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体?两药/三药化疗+贝伐珠单抗两药化疗+抗EGFR单抗对以肿瘤缩小为治疗目标者，RAS野生型患者无论肿瘤部位，可首选CT+西妥昔单抗Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_lay
18、out/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf.临床适合肿瘤缩小疾病控制治疗目标患者的临床分类以疾病控制为治疗目标的患者，肿瘤部位是否影响治疗决策？Van Cutsem E,et al.The ESMO consensus on metastatic CRC 2015(presented at WCGC 2015);available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf
19、转化成可切除或可接受局部治疗延长生存OS80405&FIRE-3最新数据证实：左半mCRC是西妥昔单抗的预测因子80405RAS野生型N=474右1 N=293中位OS（月）左1 N=732中位OS（月）Log Rank p（校正*）西妥昔单抗13.639.3P0.001贝伐珠单抗29.232.6P=0.017FIRE-3RAS野生型N=333右1 N=88中位OS（月）左1 N=306中位OS（月）Log Rank p（校正*）西妥昔单抗18.338.3 P 0.001贝伐珠单抗2328.0 P=0.034*已对生物制剂、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别进行校正1.FIRE-3
20、Presented at 2016 ESMO meeting.2.CALGB 80405 Presented at 2016 ESMO meeting.6.7mP=0.04*10.3mP=0.002*1820.121.72224.224.7252832.632.935.836.238.339.341.142.8051015202530354045多项研究证实：西妥昔单抗能为左半(K)RAS野生型mCRC患者带来大于3年的总生存期1.Loupakis F,et al.J Natl Cancer Inst.2015 Feb 24;107(3).2.Wang F,et al.Chin J Cance
21、r.2015;34(9):384-393.3.Internal data,used internal only.4.Lu HJ,et al.Asia Pac J Clin Oncol.2016 Mar 3.doi:10.1111/ajco.12469.Epub ahead of print5.FIRE-3 Presented at 2014 ASCO meeting.6.CALGB 80405 Presented at 2016 ESMO meeting.7.Sunakawa Y,et al.J Clin Oncol 34,2016(suppl 4S;abstr 613).8.Houts AC
22、,et al.J Clin Oncol 34,2016(suppl 4S;abstr 550).中位OS（月）AVF2107g 回顾性研究CRYSTALNO16966AVF2107gNO16966 病例对照研究FIRE-3CALGB 80405真实世界研究病例对照研究JACCRO CC 05/06CALGB80405FIRE-3真实世界研究JACCRO CC 05/06研究：ITT1ITT2RAS wt3ITT1ITT1ITT1KRAS wt4RAS wt5RAS wt6KRAS wt8KRAS wt4KRAS wt7RAS wt5RAS wt6KRAS wt8KRAS wt7人群：单独化疗贝
23、伐珠单抗+化疗西妥昔单抗+化疗相比化疗约有16-17个月OS获益相比贝伐珠单抗约有6-10个月OS获益Arnold D.Presented at 2016 ESMO.荟萃分析进一步证实：化疗+抗EGFR单抗为左半患者带来更长的OS交互检验的异质性：交互检验的异质性：P=0.53交互检验的交互检验的HR=1.53;95%CI:1.21-1.93;P3年年 3药？3药？总 结 肿瘤部位是mCRC患者的预后因素，是影响个体化治疗决策的因素之一；RAS野生型左半mCRC患者接受西妥昔单抗联合化疗可带来更好的缩瘤；更长的OS3年，左半患者不论缩小肿瘤还是延长生存，均应首选西妥昔单抗联合化疗；右半结肠患者预后较差，有效治疗方案仍需进一步研究，西妥昔单抗联合化疗可为右半患者带来更好的缩瘤效果，以缩瘤为目的的RAS野生型患者，可以选择西妥昔单抗联合化疗；左右半mCRC在胚胎期源，组织学类型，临床表现，分子分型等方面存在明显差异；在制定治疗决策时应予充分考虑；
