1、西安丙肝医院西安华西肝病医院西安华西肝病医院肝脏的主要生理功能(1)一、造血功能一、造血功能二、营养物质代谢功能二、营养物质代谢功能三、合成胆汁三、合成胆汁四、免疫功能四、免疫功能 胎儿时期：免疫系统形成的场所胎儿时期：免疫系统形成的场所 免疫细胞：枯否细胞、内皮细胞、储脂细胞、免疫细胞：枯否细胞、内皮细胞、储脂细胞、抗体分泌：抗体分泌：IgAIgA、IgGIgG、IgMIgM的分泌的分泌肝脏的主要生理功能肝脏的主要生理功能(2)(2)五五、内分泌功能内分泌功能APUDAPUD细胞细胞生长介素（生长介素（SMSM）的合成）的合成 其它调节因子的合成：其它调节因子的合成：5-5-羟色胺前体、血管
2、紧张素原等羟色胺前体、血管紧张素原等六、生物合成功能六、生物合成功能 血浆蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、转铁蛋白等血浆蛋白：白蛋白、脂蛋白、球蛋白、转铁蛋白等 凝血因子（凝血因子（I I、IIII、V V、VIIVII、VIIIVIII、IXIX、X X、XIIXII）及抗凝物质）及抗凝物质七、生物转化功能（解毒功能）七、生物转化功能（解毒功能）肝脏生理功能的调节一、肝功能的神经调节一、肝功能的神经调节 交感神经交感神经 分布：肝动脉、胆囊和胆管分布：肝动脉、胆囊和胆管 功能：调节肝血流量；调节胆汁生成；兴奋时促功能：调节肝血流量；调节胆汁生成；兴奋时促 进糖原分解引起血糖升高。进糖原分解引起
3、血糖升高。迷走神经迷走神经 分布：门静脉、胆囊及胆管分布：门静脉、胆囊及胆管 功能：促进胆汁的生成和分泌；促进肝糖原合成功能：促进胆汁的生成和分泌；促进肝糖原合成。二、肝功能的体液调节：通过激素完成二、肝功能的体液调节：通过激素完成调节胆汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰岛素、生长抑素等调节胆汁分泌：促胰液素、胰高血糖素、胰岛素、生长抑素等影响肝脏处理胆红素的能力：促胰液素、胰多肽等影响肝脏处理胆红素的能力：促胰液素、胰多肽等调节肝脏的物质代谢功能：胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等调节肝脏的物质代谢功能：胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素等肝脏的代谢学肝脏的代谢学(1)(1)一、一、肝脏是糖、脂肪、蛋白
4、质三大物质代谢，三者相互肝脏是糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢，三者相互转化及维持正常血糖水平保证各组织正常生理功能的转化及维持正常血糖水平保证各组织正常生理功能的重要场所重要场所 糖代谢糖代谢 糖原的合成与分解糖原的合成与分解 糖异生糖异生 转化为脂肪储存能量转化为脂肪储存能量 脂肪代谢脂肪代谢 甘油三酯、脂肪酸的合成与分解代谢甘油三酯、脂肪酸的合成与分解代谢 肝脏的代谢学肝脏的代谢学(2)(2)蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质合成：血浆蛋白、蛋白酶等蛋白质合成：血浆蛋白、蛋白酶等氨基酸代谢：脱氨基作用氨基酸代谢：脱氨基作用谷胱甘肽的合成与消耗：抗自由基损伤谷胱甘肽的合成与消耗：抗自由基损伤二、胆汁酸
5、代谢二、胆汁酸代谢 胆汁酸的合成：胆汁酸的合成：胆汁酸的肝肠循环胆汁酸的肝肠循环三、微量元素的代谢三、微量元素的代谢 铁、铜、锌、锰的代谢铁、铜、锌、锰的代谢 调节钾、钠的分布调节钾、钠的分布肝脏的代谢学肝脏的代谢学(3)四、生物转化生物转化 氨转化为尿素：鸟氨酸循环 其它有害物质的转化步骤：1.氧化、还原、水解等反应2.各种结合反应 鸟氨酸瓜氨酸精氨酸NH3+CO2 NH3H2OH2O 尿素核酸核酸 DNADNA病毒：病毒：B B RNA RNA病毒：病毒：C C，D D，E E，F F，G G传播传播 肠道外传播：肠道外传播：B B，C C，D D，G G 肠道传播：肠道传播：A A，E
6、E肝炎病毒肝炎病毒5 5种病毒性肝炎特点比较种病毒性肝炎特点比较A AB BC CD DE E病原病原小小RNARNA病毒病毒嗜 肝嗜 肝 DNADNA病毒病毒黄病毒科黄病毒科RNARNA缺 损缺 损 RNARNA病毒病毒RNARNA传播途经传播途经 粪口粪口母婴血液母婴血液 血液血液血液血液粪口粪口好发年龄好发年龄 儿童儿童成人儿童成人儿童 成人成人成人成人青壮年青壮年流行性流行性散发散发流行流行散发散发散发散发散发散发散发散发流行流行季节性季节性秋冬秋冬无无无无无无无无起病起病急急缓缓缓缓缓缓急急临床临床黄疸多黄疸多无黄疸多无黄疸多 无黄疸多无黄疸多 无黄疸多无黄疸多 黄疸多黄疸多慢化携带
7、慢化携带 无无有有有有有有无无预防预防管粪便管粪便个人卫生个人卫生疫苗疫苗HBIGHBIG控制医源控制医源性传播性传播控制医源控制医源性传播性传播管粪便管粪便个人卫生个人卫生什么是乙型肝炎？由乙肝病毒由乙肝病毒(HBV)引起的感染性疾病。是世界上最常见的感引起的感染性疾病。是世界上最常见的感染性疾病之一，具全球死因的第九位。染性疾病之一，具全球死因的第九位。乙肝的流行病学全球有超过全球有超过20亿人口，曾感染过亿人口，曾感染过HBV目前约有目前约有3.5亿为亿为HBV携带者携带者我国我国HBV携带者约有携带者约有1.3亿亿 HBVHBV全球流行情况全球流行情况 我国我国HBVHBV流行状况流行
8、状况全国，HBV流行率为50%60%全国，全国，HBsAg阳性率阳性率 9.75%广东广东,HBsAg阳性率阳性率 17%)HBeAg阳性率 31.94%乙型肝炎病人 约2800万HBV相关疾病年死亡人数 27.3万母婴传播母婴传播同性同性医源性：针刺意外医源性：针刺意外经血和血制品经血和血制品静脉药瘾静脉药瘾HBVHBV、HCV HCV 传播途径传播途径医源性：器官移植乙型肝炎的病因乙型肝炎的病因HBVHBVHBV颗粒，又称颗粒，又称Dane颗粒，直径颗粒，直径42nm。抵抗力：抵抗力：耐受耐受604小时及一般消毒小时及一般消毒剂；剂；10010分钟，分钟，6510小时可灭小时可灭活。活。3
9、032可保存可保存6个月，个月，-20可保存可保存15年。年。HBV HBV 复制和致病机理复制和致病机理HBV是如何致病的？HBV通过刺激宿主免疫系统攻击肝细胞而间接造成肝脏受损。通过刺激宿主免疫系统攻击肝细胞而间接造成肝脏受损。免疫系统对肝细胞持续攻击可导致肝细胞的损坏及死亡免疫系统对肝细胞持续攻击可导致肝细胞的损坏及死亡乙型肝炎的自然病程乙型肝炎的自然病程乙肝的临床表现早期：无任何临床症状；或有不适、厌食、黄疸、肌肉及关早期：无任何临床症状；或有不适、厌食、黄疸、肌肉及关节疼痛等非特异性症状节疼痛等非特异性症状疾病晚期：黄疸、厌食、乏力、恶心、呕吐以及右上腹疼痛疾病晚期：黄疸、厌食、乏力
10、、恶心、呕吐以及右上腹疼痛等经典表现等经典表现哪些病毒学指标可提示慢性哪些病毒学指标可提示慢性HBVHBV感染？感染？慢性慢性HBV感染可通过血液中感染可通过血液中HbsAg存在达存在达6个月以上而获得个月以上而获得确诊。确诊。血清血清HBV DNA与与HBeAg可用以评价病毒复制的程度可用以评价病毒复制的程度乙肝病毒血清标志物（HBVM）抗抗 原原 抗抗 体体 现症感染现症感染 现无感染，保护性现无感染，保护性 病毒高复制病毒高复制 病毒低或无复制病毒低或无复制 IgM 近期感染近期感染 IgG 现在或既往感染现在或既往感染 大三阳大三阳病毒标志物检测结果：病毒标志物检测结果：HbsAg(+
11、)、HBeAg(+)、HBcAb(+)疾病情况疾病情况:HBV现症感染、病毒高复制现症感染、病毒高复制小三阳小三阳病毒标志物检测结果：病毒标志物检测结果：HbsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)疾病情况疾病情况:HBV现症感染、病毒低或无复制现症感染、病毒低或无复制注意与前注意与前C区变异区分区变异区分严格的定义严格的定义 HBeAg由由(+)转为转为(-)，HBeAb出现出现(+)，同时同时HBV DNA为为(-)通常通常(80%)HBV DNA得到持久抑制得到持久抑制(血清中测不到血清中测不到HBV DNA)HBsAg可能阴转可能阴转ALT正常化；炎症坏死指数下降正常化；炎症坏
12、死指数下降肝功能改善；显著降低肝功能衰竭或肝移植肝功能改善；显著降低肝功能衰竭或肝移植的危险性的危险性对发生肝癌的风险的影响尚不明确对发生肝癌的风险的影响尚不明确如何诊断慢性乙肝？病毒学检测病毒学检测-评估感染的程度评估感染的程度HBVDNA(+)HBeAg(+)肝功能检查肝功能检查-判断肝脏损害的程度判断肝脏损害的程度ALT、AST碱性磷酸酶碱性磷酸酶肝组织学肝组织学超声超声其他对肝病评估的重要指标对肝细胞受损的检测对肝细胞受损的检测白蛋白白蛋白胆红素胆红素凝血酶原时间凝血酶原时间什么是HBV变异？在在HBV感染过程中，有时会因为自发的病毒基因突变而出现感染过程中，有时会因为自发的病毒基因突
13、变而出现病毒变异，也可由于药物的自然选择作用而出现变异。部病毒变异，也可由于药物的自然选择作用而出现变异。部分变异没有临床意义，但某些类型的分变异没有临床意义，但某些类型的HBV变异可影响药物变异可影响药物的疗效与疾病的进程的疗效与疾病的进程前C区变异的慢性乙型肝炎乙肝病毒前乙肝病毒前C区发生变异，产生区发生变异，产生HBeAg(-)的慢的慢 性乙型肝炎性乙型肝炎临床特点：不能产生临床特点：不能产生e抗原，即抗原，即HBeAg(-);但但HBV DNA仍为阳性仍为阳性干扰素对于前干扰素对于前C区变异患者的疗效不佳区变异患者的疗效不佳但贺普丁对前但贺普丁对前C区变异患者仍有疗效区变异患者仍有疗效
14、 YMDD变异在乙肝的慢性感染过程中，在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些天然变异的亚种，会出现一些天然变异的亚种，YMDD就是其中一种，变异株多聚酶催化活性部位对贺普就是其中一种，变异株多聚酶催化活性部位对贺普丁的亲和力减低。丁的亲和力减低。此变异并非直接由贺普丁造成此变异并非直接由贺普丁造成变异株不象野生株那样有效地复制，毒力较野生株弱变异株不象野生株那样有效地复制，毒力较野生株弱Y=酪氨酸M=蛋氨酸V=缬氨酸D=天冬氨酸YMDD变异株的临床结局如何？YMDD变异株的出现并非总与药物失效相关，绝大多数出现变异株的出现并非总与药物失效相关，绝大多数出现YMDD变异的病人坚持贺普丁的治疗仍
15、可获益，部分病人变异的病人坚持贺普丁的治疗仍可获益，部分病人仍可出现肝病的改善和仍可出现肝病的改善和HBeAg的血清转换。的血清转换。在某些病人中，这些益处会降低在某些病人中，这些益处会降低总 结肝脏的生理功能肝脏的生理功能乙肝的流行病学及传播途径乙肝的流行病学及传播途径乙肝病毒血清标志物乙肝病毒血清标志物慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的诊断乙型肝炎病毒变异乙型肝炎病毒变异前前C区变异区变异YMDD变异变异2 适应证及给药途径 适应症适应症拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成
16、年慢性乙型肝炎患者的治疗偿的成年慢性乙型肝炎患者的治疗 剂量和给药途径剂量和给药途径每日一次每日一次每次每次100100mgmg，口服，口服3 疗效评价评价指标及检测方法（1）生化生化学指学指标标lALTALTl总胆红素等其他生物化学指标总胆红素等其他生物化学指标病毒病毒核酸核酸测定测定lHBV DNAHBV DNASFDASFDA批准的试剂和检测方法批准的试剂和检测方法治疗前后在同一实验室采用同一检测治疗前后在同一实验室采用同一检测方法方法3 疗效评价评价指标及检测方法(2)病毒血病毒血清标志清标志物指标物指标组织组织学指学指标标l按按20002000年病毒性肝炎防治方案制订年病毒性肝炎防治
17、方案制订的标准的标准l参照参照KnodellKnodell的的HAIHAI指数指数l治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分治疗前后的肝脏炎症活动度和纤维化分级分期级分期lHBsAgHBsAg、抗、抗-HBsHBslHBeAgHBeAg、抗、抗-HBeHBel抗抗-HBc HBc REF:中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324-3293 疗效评价生化学应答完全应答完全应答:2 2次监测次监测ALTALT均复常均复常(间隔间隔1 1个月个月)无应答：无应答：ALTALT未复常未复常应排除其他药物或疾病对应排除其他药物或疾病对ALTALT升
18、高或下降的影响升高或下降的影响3 疗效评价病毒学应答完全应答完全应答:HBV DNA10HBV DNA105 5拷贝拷贝/mlml或斑点杂交法阴性或斑点杂交法阴性部分应答部分应答:为未达完全应答标准但为未达完全应答标准但HBV DNAHBV DNA载量下降大载量下降大于于2 2个对数级个对数级无应答无应答:未达上述标准未达上述标准3 疗效评价血清免疫学应答完全应答完全应答:HBeAg/HBeAg/抗抗-HBeHBe血清转换；血清转换；部分应答部分应答:HBeAgHBeAg阴转但未出现抗阴转但未出现抗-HBeHBe；无应答：为未达上述标准。无应答：为未达上述标准。应血清免疫学应答时应考虑是否为不
19、能产生应血清免疫学应答时应考虑是否为不能产生HBeAgHBeAg的的HBVHBV变异株；变异株；有条件进行有条件进行HBeAgHBeAg定量检测，观察治疗前后动定量检测，观察治疗前后动态变化；态变化；HBeAgHBeAg阴性的患者不进行血清免疫学应答评价阴性的患者不进行血清免疫学应答评价4 疗程疗程至少疗程至少1 1年，应根据患者的年，应根据患者的治疗应答形式不同确定个体治疗应答形式不同确定个体化疗程化疗程REF：1.Lok AS,et al.Chronic hepatitis B.Hepatology 2001;34(6):1225-12412.Liaw YF,et al.Asian-Pac
20、ific consensus update on“The management of chronic hepatitis B”.(in press)3 疗效评价综合疗效评价完全应答：完全应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫学所有指标均达到完全应答；疫学所有指标均达到完全应答；部分应答：为疗程结束时，部分应答：为疗程结束时，生化学、病毒学和血清生化学、病毒学和血清免疫学指标介于完全应答和无应答之间；免疫学指标介于完全应答和无应答之间；无应答：疗程结束时，无应答：疗程结束时，生化学、病毒学和血清免疫生化学、病毒学和血清免疫学指标均为无应答。学指标均为无应答。
21、HBeAgHBeAg阴性伴阴性伴HBV DNAHBV DNA活跃复制的慢性乙型肝炎患活跃复制的慢性乙型肝炎患者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学者不进行血清免疫学应答评价，但应进行生化学和病毒学指标的疗效评价。和病毒学指标的疗效评价。4 疗程治疗前HBeAg阳性患者治疗治疗1 1年时综合疗效达到完全应答者年时综合疗效达到完全应答者建议至少继续用药建议至少继续用药6 6个月个月期间每期间每3 3个月个月1 1次复查次复查ALTALT、HBV DNAHBV DNA、HBeAg/HBeAg/抗抗-HBeHBe，仍持续完全应答者可停药观察仍持续完全应答者可停药观察治疗治疗1 1年时综合疗效达到部
22、分应答者年时综合疗效达到部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后建议继续用药直至达到完全应答后,再继续用药至少再继续用药至少6 6个个月月期间每期间每3 3个月个月1 1次复查次复查ALTALT、HBV DNAHBV DNA、HBeAg/HBeAg/抗抗-HBeHBe，仍持续完全应答者可停药观察仍持续完全应答者可停药观察治疗治疗1 1年时综合疗效仍无应答年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗可停药观察，或改用其他有效的抗病毒药治疗病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停病情进展合并肝功能失代偿或肝硬化患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗药，并应加强对症保肝治疗
23、4 疗程HBeAg阴性伴HBV DNA活跃复制综合疗效完全应答者疗程至少综合疗效完全应答者疗程至少2 2年；年；对于完成对于完成1 1年治疗仍无应答者可改用或年治疗仍无应答者可改用或加用其他有效加用其他有效 治治 疗方案。疗方案。5 监测和随访无论是治疗过程中还是治疗结束后，定期监测和随访是不无论是治疗过程中还是治疗结束后，定期监测和随访是不可缺少的重要组成部分；可缺少的重要组成部分；监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确监测和随访的时间应根据病情的严重程度不同和变化来确定。定。REF：Liaw YF,et al.Asian-Pacific consensus update on“
24、The management of chronic hepatitis B”.(in press)肝肝功功能能l包括包括ALTALT、ASTAST、胆红素、白蛋白、胆红素、白蛋白l治疗开始前应测定基线水平治疗开始前应测定基线水平l治疗开始后每月治疗开始后每月1 1次、连续次、连续3 3次次l以后随改善情况延长到每以后随改善情况延长到每3 3个月个月1 1次次5 监测和随访治疗过程中的监测和随访（一）病病毒毒学学标标志志l治疗开始前测定治疗开始前测定HBeAgHBeAg和和HBV DNAHBV DNA的基线状态或水的基线状态或水平；平；l治疗开始后每治疗开始后每3 3个月个月1 1次监测次监测H
25、BsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、抗、抗HBeHBe和和HBV DNAHBV DNA；l尽可能做到在治疗开始后每月尽可能做到在治疗开始后每月1 1次、连续次、连续3 3次定量次定量检测检测HBV DNAHBV DNA。5 监测和随访治疗过程中的监测和随访（二）5 监测和随访治疗过程中的监测和随访（三）根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指标；血肌酐等指标；肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组肝组织学：有条件的单位治疗前和治疗后各行肝组织检查织检查1 1次；次；观察临床表现和不良反应；观察临床表现和不良反应；了解患者
26、用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用了解患者用药顺应性，督促患者配合治疗和正规用药，告诫患者不能擅自停药。药，告诫患者不能擅自停药。5 监测和随访治疗结束后随访无论有否治疗应答，都应对患者定期随访无论有否治疗应答，都应对患者定期随访停药后前停药后前3 3个月每月个月每月1 1次、以后每次、以后每3-63-6个月个月1 1次次检测检测ALTALT、ASTAST、HBVHBV血清标志物和血清标志物和HBV DNAHBV DNA检测以及临床表现和不良反应检测以及临床表现和不良反应随访至少随访至少6-126-12个月个月如随访中复发，按以下如随访中复发，按以下“停药停药-复发复发-再治疗再治疗”方法处
27、理方法处理6 疗效影响因素机体的免疫状态是重要因素之一，机体的免疫状态是重要因素之一，ALTALT水平高水平高低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗前低是反映机体免疫状态的重要指标，治疗前ALTALT水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好水平越高患者对抗病毒治疗的应答越好REF：1.Chien RN,et al.Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic
28、 hepatitis B.Asian Hepatitis Lanivudine Trial Group.Hepatology.1999;30:770-774 2.Perrilo RP,et al.Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine(abstract).Hepatology 1999;30:317A评价基线评价基线ALTALT水平时要排除药物等因素的影响，基水平时要排除药物等因素的影响，基线线ALTALT水平以近水平以近1 1个月内检测的最高水平为准个
29、月内检测的最高水平为准7 治疗过程中ALT升高的处理查找ALT升高原因有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝有无合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒病毒有无合并细菌感染有无合并细菌感染有无酗酒有无酗酒有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无合并酒精性或非酒精性脂肪肝有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品有无同时使用其他导致肝脏损害的药物或食品及伪劣药物及伪劣药物是否按规定服药、有无非正规用药是否按规定服药、有无非正规用药是否是疾病本身的波动或正处是否是疾病本身的波动或正处HBeAgHBeAg血清转换期血清转换期如排除以上原因，疗程如排除以上原因，疗程6 6个月以上则应注意是否个月以上则应注意
30、是否出现出现YMDDYMDD变异变异7 治疗过程中ALT升高的处理ALT升高处理（代偿性肝病）55ULNULN低于治疗前水平低于治疗前水平 可继续使用拉米夫定，可继续使用拉米夫定，并密切观察病情变化，并密切观察病情变化，加强保肝治疗加强保肝治疗 55mg/dL（85.5mol/L）血清白蛋白血清白蛋白35g/L凝血酶原活动度凝血酶原活动度60%（或较正常对照延长（或较正常对照延长4秒）秒）明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性细菌性腹膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性膜炎、黄疸进行性加深、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑
31、病及上消化道出血等。缩小、肝性脑病及上消化道出血等。8 停药-复发-再治疗l慢性乙型肝炎治疗困难，持续应答率低、复发慢性乙型肝炎治疗困难，持续应答率低、复发率较高，常需率较高，常需“再治疗再治疗”l拉米夫定治疗有效的患者停药复发后再次治疗拉米夫定治疗有效的患者停药复发后再次治疗仍然有效仍然有效l建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治建议对停药后复发的患者可使用拉米夫定再治疗，也可改用其他有效治疗方法疗，也可改用其他有效治疗方法 8 停药-复发-再治疗HBeAg阴性患者停药复发的处理l对于对于HBeAgHBeAg阴性的患者，经拉米夫定治疗阴性的患者，经拉米夫定治疗2 2年后年后HBV DNAH
32、BV DNA阴转和阴转和ALTALT复常，可继续治疗复常，可继续治疗l如果患者由于各种原因要求停药，应按上如果患者由于各种原因要求停药，应按上述原则同样处理述原则同样处理9 治疗期间YMDD变异株的出现、临床表现及处理l发生率：常发生在治疗发生率：常发生在治疗6 6个月以后，个月以后，1 1年时发生率为年时发生率为14%-32%14%-32%，并随治疗时，并随治疗时间延长逐渐增高间延长逐渐增高l临床表现：临床表现：HBV DNAHBV DNA水平升高，或伴水平升高，或伴ALTALT水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继水平轻度升高，但常低于治疗前水平，继续拉米夫定治疗大多数仍可获益续拉米夫定治疗
33、大多数仍可获益YMDDYMDD变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果变异株出现后发生的肝炎加重偶有报道，应引起重视，但其因果关系尚不明确关系尚不明确l处理：可参照本共识处理：可参照本共识“治疗过程中治疗过程中ALTALT升高的处理升高的处理”REF：1.Kobayashi S,et al.Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers.J Hepatol 2001;34:584-586 2.Dienstag JL,et
34、al.Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States.N Eng J Med 1999;341:1256-1263 3.Lai CL,et al.A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B.Asia Hepatitis Lamivudine Study Group.N Eng J Med 1998;339:61-68 4.Schalm WE,et al.Lamivudine and alpha interferon comb
35、ination treatment of patients with chronic hepatitis B infection:a randomised trial.Gut 2000;46:562-568 5.Liaw YF,et al.Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology 2000;119:172-180 6.Melegari M,et al.Hepatitis B virus mutants associated with 3TC
36、 and famciclovir administration are replication defective.Hepatology 1998;27:628-633 7.Chayama K,et al.Emergence and takeover of YMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine therapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy.Hepatology.1998;27:1711-17169 治疗期间YMDD变异株的出
37、现、临床表现及处理YMDD变异株与耐药l实验证实变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与对拉米夫定亲和力下降实验证实变异株对拉米夫定的耐药性增强，可能与对拉米夫定亲和力下降有关，但并不一定等同于临床耐药有关，但并不一定等同于临床耐药l发生发生YMDDYMDD变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与变异后继续拉米夫定治疗，部分患者病情仍可继续改善，可能与拉米夫定抑制残余野生病毒株有关拉米夫定抑制残余野生病毒株有关l某些核苷类似物，如阿德福韦某些核苷类似物，如阿德福韦(Adefovir)Adefovir)、恩替卡韦、恩替卡韦(Entacvir)Entacvir)等对等对YMDDYMDD
38、变异株有抑制作用变异株有抑制作用l美国美国FDAFDA和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎，国和欧洲已经批准阿德福韦治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎，国内正在进行临床试验内正在进行临床试验 关于关于YMDD变异的诊断，目前检测方法较多，以国家变异的诊断，目前检测方法较多，以国家SFDA批准的检批准的检测方法为准。测方法为准。11 联合治疗（一）拉米夫定干扰素拉米夫定干扰素拉米夫定其他核苷类似物拉米夫定其他核苷类似物拉米夫定胸腺肽拉米夫定胸腺肽11国外用阿德福韦或恩替卡韦治疗国外用阿德福韦或恩替卡韦治疗YMDDYMDD变异患者变异患者REF:1.Schalm SW,et al.La
39、mivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection:a randomised trial.Gut 2000;46:562-568 2.Schiff ER,et al.A placebo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who previously failed interferon therapy(a
40、bstr).Hepatology 1998;28:388A 3.Barbaro G,et al.Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B.An Italian multicenter,randomized trial.J Hepatol 2001;35:406-411 4.Leung YK,et al.Treatment of chronic hepa
41、titis B using thymosin alpha 1 and c combination of two nucleoside analogs,lamivudine and famciclovir Abstr.Hepatology 1998;28:216A 11 联合治疗（二）联合治疗是值得进一步研究的课题；联合治疗是值得进一步研究的课题；阿德福韦阿德福韦(Adefovir)Adefovir)和恩替卡韦和恩替卡韦(Entacvir)Entacvir)，正在，正在国内进行临床试验，尚未批准上市；国内进行临床试验，尚未批准上市；应有组织地遵照应有组织地遵照GCPGCP的原则按照循证医学进行设
42、计，的原则按照循证医学进行设计，操作和评估，以作出确切评价。操作和评估，以作出确切评价。10.4 儿童患者的治疗治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道；治疗经验有限，尚无治疗后长期随访的报道；有临床研究证实，疗效与成年人相似；有临床研究证实，疗效与成年人相似；美国美国FDAFDA已经批准，已经批准，“亚太共识亚太共识”（新版）也提出（新版）也提出可用于治疗儿童慢性乙型肝炎可用于治疗儿童慢性乙型肝炎 拉米夫定溶液尚未被拉米夫定溶液尚未被SFDASFDA批准在国内上批准在国内上市，对儿童患者治疗目前不宜实行。市，对儿童患者治疗目前不宜实行。REF:1.Sokal EM,et al.An inter
43、national double-blind placebo-controlled trial of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B(CHB).J Hepatol 2001;34(suppl):23A 2.Jonas MM,et al.Clinic trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B.N Eng J Med 2002；346:1706-1713 3.Sokal EM.Drug treatment of pediatric chronic hepat
44、itis B.Paediatr Drugs 2002;4:361-369中医药的整体观辨治病位病位在肝，伤于脾肾，兼及在肝，伤于脾肾，兼及 心肺心肺病邪特点病邪特点毒、湿、热、瘀毒、湿、热、瘀治疗原则治疗原则祛湿解毒，健脾益肾祛湿解毒，健脾益肾解毒祛湿法之应用（一）白花蛇舌草、虎杖、土茯苓白花蛇舌草、虎杖、土茯苓垂盆草、鸡骨草垂盆草、鸡骨草旱莲草、蚤休旱莲草、蚤休鱼腥草鱼腥草苦参苦参穿心莲穿心莲山豆根山豆根解毒祛湿法之应用（二）苦参碱注射液苦参碱注射液肝炎灵注射液肝炎灵注射液乙肝解毒胶囊乙肝解毒胶囊复方穿心莲片复方穿心莲片肝病健脾法之应用（一）理论理论见肝之病，知肝传脾，当先实脾见肝之病，知肝
45、传脾，当先实脾代表药代表药党参、黄芪、白术、山药、茯苓党参、黄芪、白术、山药、茯苓健脾益气健脾益气增强机体吞噬细胞吞噬活性，提高增强机体吞噬细胞吞噬活性，提高T细胞免疫水平细胞免疫水平肝病健脾法之应用（二）陈夏六君丸陈夏六君丸乌鸡白风丸乌鸡白风丸玉屏风散颗粒玉屏风散颗粒小柴胡片小柴胡片灵芝胶囊灵芝胶囊乙肝补肾法之应用（一）理论理论肝肾同源，精血互生，荣枯共存肝肾同源，精血互生，荣枯共存治则治则助肾化气，调阴补阳助肾化气，调阴补阳机理研究机理研究增强机体免疫反应，增强机体免疫反应，促进体内病毒清除促进体内病毒清除 扩张肝毛细血管改善微循环扩张肝毛细血管改善微循环 促进肝细胞再生促进肝细胞再生 抗
46、肝纤维化抗肝纤维化乙肝补肾法之应用（二）桑寄生、何首乌、桑椹桑寄生、何首乌、桑椹对对HBsAg有较强抑制作用有较强抑制作用生地、何首乌、枸杞子、女贞子、黄精生地、何首乌、枸杞子、女贞子、黄精作用于核酸作用于核酸cAMP改善免疫功能，增强单核细胞吞噬功改善免疫功能，增强单核细胞吞噬功能，促进肝细胞再生能，促进肝细胞再生肉桂、仙茅、菟丝子、锁阳肉桂、仙茅、菟丝子、锁阳促进抗体形成促进抗体形成乙肝病毒携带者（ASC）认识细胞活体穿刺证实细胞活体穿刺证实SAC：90%以上肝内存在炎症活动以上肝内存在炎症活动自然发展部分患者直接进入纤维化自然发展部分患者直接进入纤维化正气不足可直接转化为乙型肝炎正气不足
47、可直接转化为乙型肝炎患肝硬化、肝癌的机会大大增多患肝硬化、肝癌的机会大大增多及时干预及时干预ASC，有效清除或有力抑制，有效清除或有力抑制HBV，尽早阻断肝脏功，尽早阻断肝脏功能与结构损害能与结构损害ASC体质壮实型龙虎汤稍有口渴，尿黄，舌偏红苔薄黄稍有口渴，尿黄，舌偏红苔薄黄清热解毒，佐以健运脾胃清热解毒，佐以健运脾胃方药：方药：龙胆草、虎杖、白花蛇舌草龙胆草、虎杖、白花蛇舌草、黄柏、半枝莲，山豆根，、黄柏、半枝莲，山豆根，重楼，金银花、绞股蓝、板蓝根、薏苡仁，白术，山楂，重楼，金银花、绞股蓝、板蓝根、薏苡仁，白术，山楂，甘草甘草ASC偏肝郁气滞型舒肝理气，辅以燥湿解毒舒肝理气，辅以燥湿解毒
48、柴胡疏肝散加减。柴胡疏肝散加减。方药：柴胡，枳壳，佛手，郁金，陈皮，川芎，白芍，栀子，方药：柴胡，枳壳，佛手，郁金，陈皮，川芎，白芍，栀子，连翘，茵陈，田基黄，野菊花，麦芽，连翘，茵陈，田基黄，野菊花，麦芽，甘草甘草ASC偏肝胆湿热型清热祛湿，疏肝利胆清热祛湿，疏肝利胆茵陈四苓汤合茵陈蒿汤加减茵陈四苓汤合茵陈蒿汤加减方药：方药：基本方加基本方加白花蛇舌草，金钱草，薏苡仁，龙胆草，赤芍白花蛇舌草，金钱草，薏苡仁，龙胆草，赤芍。ASC偏脾胃气虚型补中益气，佐以祛湿解毒补中益气，佐以祛湿解毒参苓白术散加减参苓白术散加减方药：方药：土茯苓，白花蛇舌草（苦参）土茯苓，白花蛇舌草（苦参），ASC偏肝肾阴虚
49、型舌质偏红少苔，脉沉细微数舌质偏红少苔，脉沉细微数治则治则滋养肝肾滋养肝肾一贯煎合龟鹿二仙丹加减一贯煎合龟鹿二仙丹加减方药：方药：枸杞子，麦冬，沙参，熟地，当归，白芍，山茱萸，何枸杞子，麦冬，沙参，熟地，当归，白芍，山茱萸，何首乌，女贞子，酸枣仁，龟胶，鳖甲，鹿角霜，旱莲草，首乌，女贞子，酸枣仁，龟胶，鳖甲，鹿角霜，旱莲草，五味子，甘草五味子，甘草ASC偏肾阳虚型温肾通阳温肾通阳右归丸加减右归丸加减药物：杜仲，肉苁蓉，巴戟天，肉桂，鹿角霜，当归，附子，药物：杜仲，肉苁蓉，巴戟天，肉桂，鹿角霜，当归，附子，淫羊藿，菟丝子，紫河车，锁阳，五味子，枸杞子，熟地，淫羊藿，菟丝子，紫河车，锁阳，五味子，
50、枸杞子，熟地，鸡内金，甘草。鸡内金，甘草。ASC从湿热疫毒伏邪论治祛邪解毒，疏肝利胆，健脾补肾祛邪解毒，疏肝利胆，健脾补肾基本方基本方龙蛇汤龙蛇汤药物：药物：龙胆草，白花蛇舌草，重楼，薏苡仁，虎杖，龙胆草，白花蛇舌草，重楼，薏苡仁，虎杖，鸡骨草，土茯苓鸡骨草，土茯苓柴胡，郁金，柴胡，郁金，白术，灵芝，黄芪，党参，甘草白术，灵芝，黄芪，党参，甘草鹿角霜，龟甲鹿角霜，龟甲HBV感染的疾病与治疗学特征之一HBV是较稳定的共价闭合环状是较稳定的共价闭合环状DNA结构结构一般中西药不易完全将它清除一般中西药不易完全将它清除一旦停止抗一旦停止抗HBV治疗，治疗，HBV又可以重新复制又可以重新复制HBV感染
