1、编辑版ppt1精准医学时代基因检测指导临床疾病诊疗编辑版ppt2基因检测相关背景和国家政策2检验科已开展的基因检测项目介绍1目目 录录3其他基因检测项目的临床应用编辑版ppt3精准医疗精准医疗编辑版ppt4精准医学精准医学个体化医学个体化医学2016年度年度“精准医学研究精准医学研究”重点专项重点专项高地行动计划高地行动计划31611工程工程6个科技创新品台个科技创新品台编辑版ppt5精准医学精准医学个体化医学个体化医学编辑版ppt6精准医学的两个方面编辑版ppt7CFDA监测网络收到药品不良反应/事件报告呈上升趋势编辑版ppt8编辑版ppt9个体化治疗个体化治疗传统治疗传统治疗基因检测的作用
2、经验型名医技术型名医编辑版ppt10截止2014年3月美国FDA已公布100余种涉及药物基因组学内容的药品说明书编号DrugTherapeutic AreaHUGO Symbol1AbacavirAntiviralsHLA-B2Ado-Trastuzumab EmtansineOncologyERBB2(HER2)3AripiprazolePsychiatryCYP2D64Arsenic TrioxideOncologyPML/RAR5AtomoxetinePsychiatryCYP2D66AtorvastatinMetabolic and Endocrinology LDL receptor
3、7AzathioprineRheumatologyTPMT8BoceprevirAntiviralsIL28B9Brentuximab VedotinOncologyCD3010BusulfanOncologyPh Chromosome11CapecitabineOncologyDPD12CarbamazepineNeurologyHLA-B*150213Carisoprodol（肌安宁）MusculoskeletalCYP2C1914CarvedilolCardiovascularCYP2D615CelecoxibAnalgesicsCYP2C916Cetuximab(1)OncologyE
4、GFR17Cetuximab(2)OncologyKRAS18CevimelineDermatology and DentalCYP2D619Chlordiazepoxide and AmitriptylinePsychiatryCYP2D6编号DrugTherapeutic AreaHUGO Symbol107TetrabenazineNeurologyCYP2D6108ThioguanineOncologyTPMT109ThioridazinePsychiatryCYP2D6110Ticagrelor（替卡格雷）CardiovascularCYP2C19111TolterodineRepr
5、oductive and UrologicCYP2D6112TositumomabOncologyCD20 antigen113T r a m a d o l a n d AcetaminophenAnalgesicsCYP2D6114TrastuzumabOncologyERBB2(HER2)115TretinoinOncologyPML/RAR116TrimipraminePsychiatryCYP2D6117Valproic AcidPsychiatryUCD(NAGS;CPS;ASS;OTC;ASL;ARG)118VemurafenibOncologyBRAF119Venlafaxin
6、ePsychiatryCYP2D6120Voriconazole（伏立康唑）AntifungalsCYP2C19121Warfarin(1)HematologyCYP2C9122Warfarin(2)HematologyVKORC1FDA要求在药品说明书中注释的药物基因多态性编辑版ppt11产品名称产品名称临床用途临床用途FDA批准时间批准时间申报企业申报企业采用采用技术技术备注备注P450（2D6，2C19）基因型检测试剂盒基因型检测试剂盒30种药物的剂种药物的剂量确定量确定2005-01Roche基因芯片基因芯片样本须样本须PCR扩增扩增UGT1A1基因型检测基因型检测试剂盒试剂盒“依利替
7、康依利替康”的适用人群的适用人群2005-08Third WaveInvader样本须样本须PCR扩增扩增细胞因子细胞因子F2、F5及及MTHFR基因型检测基因型检测试剂盒试剂盒指导个体化抗指导个体化抗凝治疗凝治疗2007-09Nanosphere基因芯片基因芯片采用信号放大，样本采用信号放大，样本不需不需PCRCYP2C9、VKORC1基因型检测试剂盒基因型检测试剂盒指导长效抗凝指导长效抗凝药物华发林的药物华发林的使用剂量。使用剂量。2007-09Nanosphere基因芯片基因芯片采用信号放大，样本采用信号放大，样本不需不需PCR2008-01Autogenomics基因芯片基因芯片样本须
8、样本须PCR扩增扩增2008-04PARAGONDX基因芯片基因芯片样本须样本须PCR扩增扩增2008-07OSMETECH 电传感器电传感器样本须样本须PCR扩增扩增美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表http:/www.fda.gov/编辑版ppt12基因基因药物（具有相似剂量调整的药物）药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、伏立康唑、奥美拉唑奥美拉唑,泮托拉唑泮托拉唑、艾美拉唑艾美拉唑、雷贝拉唑雷贝拉唑、地西泮地西泮、那非那韦那非那韦CYP2C9塞来考昔塞来考昔、华法林华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮
9、、塞托溴胺吸入、他莫昔芬他莫昔芬、噻吗洛尔、噻吗洛尔、氟西汀、氟西汀、奥氮平奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多曲马多、氯氮平、氯氮平、阿立哌唑、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因替林、可待因 DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤巯基嘌呤UGT1
10、A1(*28)依立替康依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林华法林药品说明书FDA确认的与基因多态性相关的药物编辑版ppt13 基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉米夫定用药指导 的 基 因 检 测2、结核病用药指导的基 因 检 测 3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测 用于化学药物用药指导的基因检测1、硝酸甘油硝酸甘油用药指导 的 基 因 检 测 2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测2007年国家卫生部明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，同时国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂.编
11、辑版ppt14医疗机构临床检验项目目录（2013版）2013年8月发布化学药物用药指导的基因检测化学药物用药指导的基因检测CYP2C19基因多态性检测基因多态性检测CYP2C9和和VKORC1基因多态性检测基因多态性检测MTHFR（C677T）基因检测）基因检测CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1（1165GC）、）、AGTR1（1166AC）、）、ACE（I/D）检测）检测乙型肝炎耐药基因检测乙型肝炎耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测结核分歧杆菌耐药基因检测万古霉素耐药基因检测万古霉素耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测耐甲氧西林葡萄球菌耐药基因检测病原体用药指导的基因检
12、测病原体用药指导的基因检测五五.临床分子生物学及细胞遗传学临床分子生物学及细胞遗传学检验检验1.感染性疾病分子生物学检验感染性疾病分子生物学检验2、疾病相关分子生物学及细胞遗、疾病相关分子生物学及细胞遗传学检验传学检验3、肿瘤分子生物学检验、肿瘤分子生物学检验4、用药指导的分子生物学检验、用药指导的分子生物学检验 5、其它、其它编辑版ppt15药物代谢酶和药物作用靶点药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南基因检测技术指南(试行试行)(2015版)编辑版ppt16检验科已开展的基因检测项目介绍编辑版ppt17CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药基因检测指导氯吡格雷用药ADP受体受体(P2RY
13、12,ITGB3)ABCB1调控调控药物吸收分布药物吸收分布肝脏细胞色素肝脏细胞色素P450代代谢酶谢酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)Taken from Simon et al.NEJM 2009;360:363-75氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19CYP2C19代谢活化代谢活化活性氯吡格雷活性氯吡格雷诺菲的波立维诺菲的波立维深圳信立泰的泰嘉深圳信立泰的泰嘉乐普的新帅克乐普的新帅克编辑版ppt18氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高m1.J Intern Med,2002,252(3):233-238 4.Eur Heart
14、J,2003,24:193m2.Circulation,2003,107(23):2908-13 5.Circulation,2004,109:3171m3.Thromb Haemost,2003,89(5):783-7试验试验n病人病人剂量剂量发生率发生率Jaremo 118PCI300/7528%Gurble 292PCI300/7531-35%Mueller 3105PCI600/755-11%Kesmarkey 4226CVD7531%Matezky 560AMI/PCI300/7525%总计总计5015-35%早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：
15、编辑版ppt192013年临床药物基因组学实施联盟年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)编辑版ppt20氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南 2015年发布年发布编辑版ppt21CYP2C19基因检测快代谢(*1/*1)，45%中间代谢(*1/*2、*1/*3)，40%慢代谢(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心血管事件；优先考虑换用新药替格瑞洛（已在国内上市）或普拉格雷PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，或换用阿司匹林加西洛他唑方案。高血栓风险病人可考虑增加剂量；PCI术后一定时间内使用双倍
16、氯吡格雷剂量（150mg/d)，之后改为75mg/d常规剂量；或考虑使用阿司匹林加氯吡格雷双联疗法；换用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响；ACS及 PCI术后使用常规 氯 吡 格 雷 剂 量（75mg/d)CYP2C19基因检测影响氯吡格雷用药方式编辑版ppt22编辑版ppt23临床上常用的经由临床上常用的经由CYP2C19CYP2C19代谢的药物代谢的药物 质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗抑郁药抗抑郁药抗癫痫类抗癫痫类其他其他OmeprazeolFluoxetineImipramineValproic acidVoriconazole奥美拉唑奥美拉唑氟西汀（百忧解）氟西汀（
17、百忧解）丙咪嗪丙戊酸丙戊酸伏立康唑（抗真菌药）伏立康唑（抗真菌药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰西酞普兰吗氯贝胺苯妥英黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneRifampicin泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥利福平（抗菌药物）RabeprazoleAmitriptylineEtizolamDiazepamClopidogrel雷贝拉唑阿米替林依替唑仑安定安定氯吡格雷氯吡格雷（抗血小板聚集抑制剂）（抗血小板聚集抑制剂）C
18、lomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Cyclophosphamide环磷酰胺（抗肿瘤药）编辑版ppt24CYP2C19不同基因型相关药物反应药物给药剂量(mg)方式参数患者患者CYP2C19的基因型（表现型）的基因型（表现型）*1/*1（纯合快代谢）*1/*2,*1/*3（杂合快代谢）*2/*2,*2/*3,*3/*3（慢代谢）参考文献奥美拉唑40SAUC1.1 mgh/L3.0 mgh/L8.2 mgh/L6兰索拉唑30SAUC3.0 mgh/L5.2 mgh/L119 mgh/L6泮托拉唑40SA
19、UC5.6 mgh/L8.1 mgh/L24.9 mgh/L8氟西汀40SAUC42ugL-1h244 ugL-1h492 ugL-1h9西酞普兰20SAUCs#37ugh(Lmg)-158ugh(Lmg)104 ugh(Lmg)10阿米替林50SAUC1.6 ugh/L2.2 ugh/L11氯米帕明100SAUC3.2 mMh4.5 mMh12丙咪嗪100SAUC2.4 mMh3.3 mMh12吗氯贝胺300SAUC25.8 mMh69.3 mMh12曲米帕明300MCss39 mM114 mM12安定5SAUC/13.1 ugh/L32.4 ugh/L13苯妥因钠正常MCsss#3.1ug
20、Kg/mLmg5.7 ugKg/mLmg14丙戊酸正常MCsss#3.8mgKg/Lmg4.8 mgKg/Lmg15利福平100S尿代谢物203%69%/16编辑版ppt25S-华法林的活性为R-华法林的3倍以上。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。华法林主要是抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC1），阻碍外源性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。消旋混合物，由同分异构体R型和S型构成CYP2C9&VKORC1基因检测基因检测指导华法林用药指导华法林用药编辑版ppt26编辑版ppt27编辑版ppt28其他基因检测项目的临床应用编辑版ppt29apoEapoE的表型的
21、表型(蛋白蛋白)与基因型与基因型(基因基因)关系关系mApo E2(表型)7%(2/2,2/3)mApo E3(表型)78%(3/3;2/4)mApo E4(表型)15%(3/4;4/4)mApo E1(表型)罕见即即3个不同的等位基因决定了个不同的等位基因决定了6个基因型和个基因型和3个表型个表型每个表型每个表型,可由可由1个纯合子或个纯合子或1个杂合子的遗传决定个杂合子的遗传决定ApoE基因分型检测基因分型检测编辑版ppt30E2E2型型m易患疾病：黄斑变性;m不易患：老年痴呆，冠心，脑梗等m血脂表现：甘油三脂高，LDH-C低;HDL不确定m载脂蛋白E浓度：最高m需要的保健饮食：需要的保健
22、饮食：饮食鱼油效果最好饮食鱼油效果最好；适量饮酒适量饮酒，有助于降脂;低脂饮食不确定m宜用药物：宜用药物：阿托伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀m不能用降脂药物：不能用降脂药物：普罗布考;辛伐他汀ApoE基因分型检测基因分型检测编辑版ppt31 E4E4型型m易患疾病：老年痴呆，冠心病，脑梗塞、视网膜色素变性m血脂表现：甘油三脂不高，LDH-C高;HDL低,载脂蛋白E浓度：最低m保健饮食：保健饮食：低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒低脂饮食最好，忌鱼油；忌饮酒m宜用降脂药物（与E2相反）：普罗布考，辛伐他汀m不能用降脂药物：阿托伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀ApoE基因分型检测基因分型检测编辑版ppt32MTH
23、FRMTHFR基因型基因型酶活性酶活性高高HcyHcy血症风险血症风险比例比例CCCC100%100%低低27%27%CTCT65-70%65-70%中等中等44%44%TTTT30-35%30-35%高高29%29%m它可以使它可以使5,10-5,10-亚甲基四氢叶酸还原为亚甲基四氢叶酸还原为5-5-甲基四氢叶酸，甲基四氢叶酸，维持体内维持体内正常的同型半胱氨酸水平正常的同型半胱氨酸水平m指导孕妇合理补充叶酸指导孕妇合理补充叶酸m揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义揭示脑卒中和冠心病发病风险，对风险人群具有预防意义编辑版ppt33 高高HcyHcy血症是中国心血管危险因素之一血
24、症是中国心血管危险因素之一中华心血管病杂志中华心血管病杂志20112011，7 7：586586 2006年，美国AHA/ASA指南，H Hcycy是导致卒中的独立危险因素是导致卒中的独立危险因素 2008年，欧洲卒中指南：HcyHcy是是动脉粥样硬化和脑卒中动脉粥样硬化和脑卒中/TIA/TIA的独的独立危险因素立危险因素 20102010年，中国高血压防治指南年，中国高血压防治指南（20102010年版）：年版）：同型半胱氨酸升高同型半胱氨酸升高是心血管危险因素之一编辑版ppt34叶酸补充叶酸补充剂量过多剂量过多带来毒副带来毒副性作用性作用掩盖VitB12缺乏，增加缺乏造成永久神经损害的危险
25、01增加多胎妊娠的危险性对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗促进有病灶的癌细胞分裂增殖 0403掩盖VitB12缺乏，引发巨幼红细胞贫血05干扰抗叶酸药物的药效0602过量补充叶酸的危害编辑版ppt35MTHFR 基因检测指导孕妇个体化的叶酸补充方案 传统传统的补充方式的补充方式 个体化合理补充个体化合理补充评估评估孕产史、家族史、饮食孕产史、家族史、饮食结构结构u 叶酸利用能力评估叶酸利用能力评估u 孕产史和家族史评孕产史和家族史评估估u 饮食结构评估饮食结构评估补充补充400g/d,qd叶酸叶酸u 合理的补充剂量合理的补充剂量u 合理的补充方式合理的补充方式建议：多次多量或直接建议：多次多量
26、或直接服用同等剂量的服用同等剂量的5-甲基四氢叶酸）甲基四氢叶酸）时间时间多数孕后补充多数孕后补充 孕前孕前3个月到孕后个月到孕后3个月个月MTHFR C677T基因基因型型新生儿发育缺新生儿发育缺陷风险陷风险叶酸补充剂量（叶酸补充剂量（g）孕前孕前3个月个月孕早期孕早期3个月个月孕中后期孕中后期CC型型低低400400400CT型型中中400800400TT型型高高800800-1200400妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编，第六卷妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编，第六卷.临床应用指南之二十一叶酸临床应用指南之二十一叶酸 利用能力利用能力 编辑版ppt36Septin 9基因甲基化检
27、测基因甲基化检测-大肠癌筛查大肠癌筛查编辑版ppt37 结直肠癌诊断方法现状结直肠癌诊断方法现状人群筛查人群筛查肠镜检查肠镜检查检测名检测名称称CEA检检测测便潜血检便潜血检测测（化学法）（化学法）便潜血检便潜血检测测（免疫法）（免疫法）样本类样本类型型外周血外周血粪便粪便粪便粪便敏感度敏感度51.8%45.8%52.9%特异性特异性85.2%70.6%86.1%便潜血检测便潜血检测肠镜检查缺点肠镜检查缺点现现状状受检者比例低受检者比例低于于3%CEA检测检测有有/无症状的适龄就诊、无症状的适龄就诊、体检人群体检人群无症状适龄人无症状适龄人群群危险分层危险分层uu结直肠癌筛查风结直肠癌筛查风险
28、评分险评分低危人群（低危人群（0-2分）分）粪便隐血试验粪便隐血试验和和/或或甲基化甲基化SEPT9检测检测定期复查定期复查粪便隐血粪便隐血试验试验阴阴性性阳阳性性高危人高危人群（群（3-6分）分）肠镜检肠镜检查查普通内镜普通内镜共聚焦激光显微共聚焦激光显微内镜内镜放大内镜放大内镜自发荧光内镜自发荧光内镜色素内镜色素内镜蓝激光内镜蓝激光内镜电子染色内镜电子染色内镜编辑版ppt38全球临床研究结果综合分析全球临床研究结果综合分析研究Tnzer 2010Warren 2011Tth 2012Johnson 2014Jin 2014研究研究类型类型回顾回顾回顾回顾回顾回顾回顾回顾回顾回顾例数例数34
29、例正例正常常33例癌例癌症症50例正例正常常94例癌例癌症症92例正例正常常92例癌例癌症症199例正例正常常102例癌例癌症症27例例正常正常69例例癌症癌症病理病理分期分期I-IV期期I-IV期期I-IV期期0-IV期期I-IV期期灵敏灵敏度度72.7%90.0%79.3%73.3%76.8%特异特异性性91.2%88.3%98.9%81.5%96.3%检测灵敏度左侧结肠右侧结肠S9检测96.4%94.4%便潜血检测83.3%50.0%Tth et al.,2012 PLOS One结肠镜右侧大肠癌的检结肠镜右侧大肠癌的检出率较低，易造成右侧出率较低，易造成右侧大肠癌漏检。大肠癌漏检。S9
30、检测可检测可以完全弥补此缺陷。以完全弥补此缺陷。Jin et al.,2014 J.Gastroenterol.Hepatol.Johnson et al.,2014 PLOS OneTth et al.,2012 PLOS OneWarren et al.,2011 BMC MedicinenTnzer et al.,2010 PLOS One结果：结果：Septin 9检测对于结直肠检测对于结直肠癌的灵敏度为癌的灵敏度为72.7-95.6%，特，特异性为异性为84.8%-100%Biomarkers Med，2014左，右左，右CRC无显著差异无显著差异编辑版ppt39Septin9已纳入中国已纳入中国结直肠癌诊治指南结直肠癌诊治指南中国早期结直肠中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治癌筛查及内镜诊治指南指南明确指出：明确指出：“目前目前Septin9 DNA甲基化检测甲基化检测已获得国家食品药已获得国家食品药品监督管理总局品监督管理总局（CFDA）的批准）的批准（敏感度（敏感度 74.8%，特异度特异度97.5%），），可用于结直肠癌早可用于结直肠癌早期诊断的临床检期诊断的临床检测。测。”中华消化内镜杂志中华消化内镜杂志2015，32（6）：）：345346编辑版ppt40感谢您的聆听感谢您的聆听欢迎交流指点欢迎交流指点
