1、1抗结核治疗和药物不良反应处置吴琍敏杭州市疾控中心结防所2WHO WHO 抗结核药物分组抗结核药物分组3推荐标准化抗结核治疗45治疗方案及其调整规律治疗方案及其调整规律1、初治为6个月方案，复治为8个月方案，胸膜炎为9-12个月方案；初治方案及胸膜炎方案中没有链霉素。2、初治方案的继续期为2药，复治方案及胸膜炎方案的继续期为3药；3、复治方案中，如果不能用链霉素，则延长1个月强化期；4、初治失败的情况：初治涂阳者第5个月末仍痰菌阳性；初治初治涂阴涂阴2 2、5 5、6 6月末任何月末任何1 1次复查痰菌转阳；次复查痰菌转阳；5、初治判断为治疗失败者，启用复治方案；复治判断为治疗失败者，不再进行
2、免费治疗；6、不论初治、复治，强化期治疗结束时，如果痰菌不阴转，均延长1个月强化期治疗，且在强化期结束时查痰；7、必须查痰的月份：2个月末、5个月末、6/8-10个月末（疗程结束时）；增加查痰的月份：3个月末（凡2个月末痰菌阳性者）。6中断治疗或返回患者的治疗中断治疗或返回患者的治疗1 1、初治活动性肺结核患者（包括结核性胸膜炎）中断、初治活动性肺结核患者（包括结核性胸膜炎）中断治疗后的继续治疗治疗后的继续治疗中断治疗中断治疗2 2个月的初治活动性肺结核病例的治疗个月的初治活动性肺结核病例的治疗治疗长度治疗长度中断治疗长度中断治疗长度是否需做是否需做涂片检查涂片检查涂片结果涂片结果方案选择方案
3、选择1 1个月个月2 2周周否否继续原始初治方案继续原始初治方案*2 28 8周周否否重新开始初治方案重新开始初治方案*1 12 2个月个月2 2周周否否继续原始初治方案继续原始初治方案2 28 8周周是是涂（涂（+）原初治方案增加一个月强化期原初治方案增加一个月强化期涂（涂（-）继续原始初治方案继续原始初治方案2 2个月个月2 2周周否否继续原始初治方案继续原始初治方案2 28 8周周是是涂（涂（+）开始复治涂阳方案开始复治涂阳方案涂（涂（-）继续原始初治方案继续原始初治方案7复治涂阳肺结核患者中断治疗后的继续治疗复治涂阳肺结核患者中断治疗后的继续治疗中断治疗中断治疗2 2个月的复治涂阳病例
4、的治疗个月的复治涂阳病例的治疗治疗长度治疗长度中断治疗长度中断治疗长度是否需做是否需做涂片检查涂片检查涂片结果涂片结果方案选择方案选择1 1个月个月2 2周周否否继续复治涂阳方案继续复治涂阳方案*2 28 8周周否否重新开始复治涂阳方案重新开始复治涂阳方案1 12 2个月个月2 2周周否否继续复治涂阳方案继续复治涂阳方案2 28 8周周是是涂（涂（+）原复治涂阳方案增加一个月原复治涂阳方案增加一个月强化期强化期涂（涂（-）继续复治涂阳方案继续复治涂阳方案2 2个月个月2 2周周否否继续复治涂阳方案继续复治涂阳方案2 28 8周周是是涂（涂（+）重新开始复治涂阳方案重新开始复治涂阳方案涂（涂（-
5、）继续复治涂阳方案继续复治涂阳方案8 疗程一般6个月（复治8个月）。对于病情严重或存在影响预后的合并症的患者，可适当延长疗程。特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制以及发生药物不良反应等）可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。根据患者存在的并发症或合并症进行对症治疗。9耐药结核病推荐化疗方案10耐药结核病推荐化疗方案耐药类别已耐药物方案备注耐1种药H3RZSE/6RZE病变广泛或复治加氟喹诺酮R3HZSE/6HEZ病变广泛或复治加氟喹诺酮耐2种药含H耐药3ROAEZ/9ROEZ病变广泛延长治疗时间含R耐药3HOAEZ/9HOEZ病变广泛延长治疗时间耐3-4种药非同时耐HR6R(H)Of
6、xAmZP/12R（H）OZP病变广泛延长注射治疗时间耐多药至少耐HR6AmOfxP(Cs)ZPto/18OfxP(Cs)ZPto注：组成耐药结核病有效化疗方案有困难时，可考虑应用注：组成耐药结核病有效化疗方案有困难时，可考虑应用PaPa加入组成方案或大剂量异烟肼。加入组成方案或大剂量异烟肼。组成有效方案有困难而对组成有效方案有困难而对R R低浓度耐药时可考虑低浓度耐药时可考虑RftRft（RfbRfb）加入方案。）加入方案。11 不选已耐药的药物。不选已耐药的药物。全部全程用全部全程用PZAPZA。耐耐1 1种药（种药（H H或或R R），疗程不少于），疗程不少于9 9个月；注射期个月；注射
7、期3 3个月；个月；病变广泛或复治可加氟喹诺酮。病变广泛或复治可加氟喹诺酮。耐耐2 2种药（不同时耐种药（不同时耐H H和和R R），疗程不少于），疗程不少于1 1年；注射年；注射期期3 3个月；加氟喹诺酮；个月；加氟喹诺酮；病变广泛延长治疗时间。病变广泛延长治疗时间。耐耐3 3种药（不同时耐种药（不同时耐H H和和R R），加氟喹诺酮；），加氟喹诺酮；注射期注射期6 6个月；总疗程不少于个月；总疗程不少于1 1年半。年半。耐多药（同时耐耐多药（同时耐HRHR），以氟喹诺酮、二线注射药、），以氟喹诺酮、二线注射药、PTOPTO、PZAPZA加加CSCS或或PASPAS；注射器；注射器6-86-
8、8个月；总疗程不少个月；总疗程不少于于1818个月，一般个月，一般21-2421-24个月。个月。12p注意事项注意事项复治肺结核、耐药结核病患者复治肺结核、耐药结核病患者有药敏试验结果有药敏试验结果-根据药敏试验结果以及既往用药史制订根据药敏试验结果以及既往用药史制订治疗方案。治疗方案。无药敏试验结果无药敏试验结果-根据患者既往治疗史制订经验性治疗方根据患者既往治疗史制订经验性治疗方案，获得药敏试验结果后及时调整治疗方案。案，获得药敏试验结果后及时调整治疗方案。病情严重或存在影响预后的合并症的患者病情严重或存在影响预后的合并症的患者-适当延长疗程。适当延长疗程。特殊患者（如儿童、老年人、孕妇
9、、使用免疫抑制剂以及特殊患者（如儿童、老年人、孕妇、使用免疫抑制剂以及发生药物不良反应等）发生药物不良反应等）-可以在上述方案基础上调整药物可以在上述方案基础上调整药物剂量或药物。剂量或药物。13 耐多药结核病化学治疗方案设计原则二线注射剂二线注射剂氟喹诺酮类氟喹诺酮类有效药物有效药物数量数量 注射剂注射剂使用时间使用时间使用第使用第5 5组组药物的时机药物的时机14药物选择原则避免选择同类药物避免选择同类药物交叉耐药性交叉耐药性氟喹诺酮类氟喹诺酮类利福类利福类注射用药注射用药15第IV组药物的选择顺序与组合A+BorB+CA+B+C16各类药品交叉耐药性 所有利福类药品之间有高度的交叉耐药；
10、氟喹诺酮类药品之间具有程度不等的交叉耐药，体外实验显示对上一代氟喹诺酮类药物耐药情况下，对新一代氟喹诺酮类药物仍然敏感。在此情况下，新一代氟喹诺酮类药品是否在临床上有效尚未确定。丁胺卡那霉素和卡那霉素之间有极高的交叉耐药；卷曲霉素和紫霉素之间有极高的交叉耐药；其他氨基糖苷类药品和多肽类药品之间有低水平的交叉耐药；丙硫异烟胺和乙硫异烟胺之间100%交叉耐药；如果inhA突变，乙硫异烟胺与异烟肼之间交叉耐药；有报道氨硫脲与异烟肼、乙胺丁醇和对氨基水杨酸之间交叉耐药，但程度较低。17环丙沙星（Cfx）氧氟沙星（Ofx）左氧氟沙星（Lfx）莫西沙星（Mfx）加替沙星（Gfx）同等剂量时药效从高到低排序
11、：莫西沙星加替沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星 18广泛耐药治疗方案 首选莫西沙星，全程使用 选择一种相对敏感的注射剂，注射时间可根据病情延长至12个月 使用可能有效的一组或四组药物和第5组药物组成方案 如果对低浓度INH耐药，也可采用大剂量INH（16-20/）。19s 合并症及并发症治疗：对MDRTB 必须详细检查有无合并症及并发症，及时诊治，如积极治疗肺内继发感染，控制血糖、保肝等。治疗HIV感染s 免疫治疗：微卡等s 辅助治疗：营养、支持、中药等等s 其它治疗：雾化，介入。s 心理治疗：增强病人战胜疾病的信心。提供综合监测和全程依从性支持s 手术治疗：在化疗同时可酌情考虑手术治疗
12、，一般在化疗3-4个月后痰菌未阴转者对有手术条件的切除病灶可提高治愈率，在手术前后必须进行有效的化疗。s 研制新抗结核药s 确保强有力的感染控制措施的实施；2021治疗期间方案的调整指征：对药物不能耐受 严重不良反应 药敏试验结果提示方案有缺陷 方案调整必须最终符合化疗原则，必须经过集体讨论22肺结核的治疗流程肺结核的治疗流程确诊病例、临床诊断病例确诊病例、临床诊断病例治疗前检查治疗前检查常规检查：涂片、血液、胸片常规检查：涂片、血液、胸片特殊检查特殊检查制定治疗方案制定治疗方案治疗中监测治疗中监测疗效疗效病原学：涂片、培养病原学：涂片、培养影像学影像学不良反应不良反应常规：血液常规：血液特殊
13、检查特殊检查转归判断转归判断报告转归报告转归23常规检测项目常规检测项目特殊检测项目特殊检测项目血液检查：血常规、血液检查：血常规、肝肾功能（含胆红素）肝肾功能（含胆红素）病原学检查：痰抗酸病原学检查：痰抗酸杆菌涂片镜检杆菌涂片镜检影像学：胸片影像学：胸片使用注射剂者使用注射剂者-尿常规、听力尿常规、听力使用乙胺丁醇者使用乙胺丁醇者-视力、视野视力、视野使用氟喹诺酮类者使用氟喹诺酮类者-心电图心电图使用卷曲霉素者使用卷曲霉素者-血电解质血电解质育龄期妇女育龄期妇女-尿妊娠试验尿妊娠试验（一）治疗前检查（一）治疗前检查24（三）治疗中监测（三）治疗中监测监测项目监测项目对象对象监测时间监测时间备
14、注备注 疗疗效效痰抗酸杆菌痰抗酸杆菌涂片镜检涂片镜检（培养）（培养）所有患者所有患者治疗第治疗第2 2月、月、5 5月、月、6 6月（复治患者第月（复治患者第8 8月）各检查月）各检查1 1次；次；MDR-TBMDR-TB患者注射期患者注射期每月检查每月检查1 1次，以后每次，以后每2 2个月检查个月检查1 1次。次。胸片胸片所有患者所有患者治疗第治疗第4 4周检查周检查1 1次，以后每次，以后每3-63-6个月检个月检查查1 1次，治疗结束时检查次，治疗结束时检查1 1次。次。不不 良良反反应应血常规、肝血常规、肝肾功能（含肾功能（含胆红素）胆红素）所有患者所有患者治疗第治疗第2-42-4周
15、检查周检查1 1次，以后每次，以后每1-21-2个月个月检查检查1 1次；次；结果异常结果异常者检查频者检查频率可适当率可适当增加。增加。尿常规尿常规应用注射剂者应用注射剂者每每1-21-2个月检查个月检查1 1次；次；电解质电解质应用卷曲霉素者应用卷曲霉素者每月检查每月检查1 1次次听力听力应用注射剂者应用注射剂者治疗开始后第治疗开始后第2-42-4周检查周检查1 1次，以后每次，以后每1-21-2个月检查个月检查1 1次。次。视力、视野视力、视野应用乙胺丁醇应用乙胺丁醇心电图心电图应用氟喹诺酮者应用氟喹诺酮者每每1-21-2个月检查个月检查1 1次。次。25肺结核的治疗肺结核的治疗（四）治
16、疗效果（转归）判断（四）治疗效果（转归）判断p初、复治肺结核初、复治肺结核治愈治愈-涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2 2次痰涂片结果次痰涂片结果阴性，其中阴性，其中1 1次是治疗末。次是治疗末。完成疗程完成疗程-涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。结核死亡结核死亡-活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性活动性肺
17、结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。非结核死亡非结核死亡-结核病患者因结核病以外的原因死亡结核病患者因结核病以外的原因死亡。26肺结核的治疗肺结核的治疗（四）治疗效果（转归）判断（四）治疗效果（转归）判断p初、复治肺结核初、复治肺结核 失败失败-涂阳肺结核患者治疗至第涂阳肺结核患者治疗至第5 5个月末或疗程结束时痰个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性。涂片检查阳性。丢失丢失-肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或由结防机构转出后，虽经医生努力追访，由结防机构转出
18、后，虽经医生努力追访，2 2个月内仍无信个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。息或已在其他地区重新登记治疗。27耐多药结核病治疗评价耐多药结核病治疗评价治愈治愈治愈治愈失败失败失败失败治疗后治疗后12月月治疗中止治疗中止失败失败完成治疗完成治疗28治疗转归 丢失丢失：由于任何原因治疗中断连续：由于任何原因治疗中断连续2 2个月或以上。个月或以上。迁出迁出：病人转诊到另一个登记报告的机构。：病人转诊到另一个登记报告的机构。拒治拒治：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人。：确诊后拒绝服用抗结核病药物的病人。死亡死亡：在治疗过程中病人由于任何原因发生的死：在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。亡。
19、29抗结核药物不良反应发生率概率 十分常见：10%常见：1%发生率 10%偶见：0.1%发生率 1%罕见：0.01%发生率0.1%十分罕见：发生率 0.01%WHO资料表明，抗结核药品不良反应发生率一般为5%-20%。30不良反应的预防 重视药品质量 正确使用（合理选用、剂量、方法和疗程）对特殊患者严密观察 全程监测不良反应31 对存在以下状况的患者更应该积极进行不良反对存在以下状况的患者更应该积极进行不良反应监测和管理：应监测和管理：特殊疾病家族史;眼病眼病;怀孕和哺乳期；糖尿病；糖尿病；肾功能不全；急性或慢性肝病急性或慢性肝病；甲状腺疾病；精神疾病；精神疾病；药品或酒精滥用；HIV感染感染
20、。32抗结核药物331利福布丁对各型分枝杆菌的作用均强于利福平作用均强于利福平，尤其对尤其对鸟型复合分枝杆菌鸟型复合分枝杆菌(MAC)有较强的抗菌活性。由于艾滋病的流行，鸟型分枝杆菌病已成为第二位最多发的分枝杆菌病。在美国利福布丁被广泛用于艾滋病合并分枝杆菌广泛用于艾滋病合并分枝杆菌病的治疗病的治疗。2利福布丁对耐利福平菌仍有抗菌活性。有报道未发现利福布丁与利福平间的完全交叉耐药，也有报道对耐利福平菌需提高利福布丁的浓度。3、抗菌机制同利福平，口服在胃肠道吸收很快4对肝的毒性以及诱导肝药酶作用均低于利福平对肝的毒性以及诱导肝药酶作用均低于利福平34利福平与其他利福霉素类之间的交叉耐药利福平与其
21、他利福霉素类之间的交叉耐药 利福平耐药菌株中有15-20可能对利福布丁敏感，100对利福喷丁耐药 无法在客观评价利福布丁敏感性 在绝大多数实验室很难开展利福布丁药敏试 成本高 许多国家不具备开展药敏的条件 利福平和其他利福霉素类不建议应用于耐多药结核病治疗35（1）吡嗪酰胺抗菌活性：对牛型结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌一般无抗菌作用，对人型结核分枝杆菌有抑制或对人型结核分枝杆菌有抑制或杀灭作用。杀灭作用。在体外抗结核活性很弱且受pH影响很大，酸性环境增强其抗菌作用。主要是在细胞内抗菌主要是在细胞内抗菌。（2）耐药性结核分枝杆菌对吡嗪酰胺产生耐药性迅速，单用时约单用时约6周即可产生耐药，周即可产生
22、耐药，与其它抗结核药并用可延缓耐药性的产生。吡嗪酰胺与其它抗结核药无交叉耐药吡嗪酰胺与其它抗结核药无交叉耐药。现有数据显示大约有现有数据显示大约有50%的耐多药结核病病例对吡嗪酰胺的耐多药结核病病例对吡嗪酰胺具有耐药性，但频率不一。具有耐药性，但频率不一。36（3）药代动力学特点：吡嗪酰胺口服经胃肠道吸收口服经胃肠道吸收迅速迅速，广泛分布于全身组织中。脑脊液中药物浓脑脊液中药物浓度与血药浓度相近度与血药浓度相近。如果没有不良反应，可以在耐多药结核病治疗方如果没有不良反应，可以在耐多药结核病治疗方案中加入吡嗪酰胺。案中加入吡嗪酰胺。37（1）抗菌作用特点 对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌中的勘萨斯
23、和鸟等分枝杆菌有抑菌作用 在pH中性环境中作用最强 仅对生长繁殖期的结核分枝杆菌有作用，对静止期细菌几乎无影响（2）耐药特点 106个细菌中存在一个突变耐药菌 临床用药3-4个月可出现现耐药 结核分枝杆菌对乙胺丁醇的耐药性与embB基因突变有关38乙胺丁醇在耐多药结核病治疗中的应用乙胺丁醇在耐多药结核病治疗中的应用 可能会出现过度诊断乙胺丁醇耐药性的现象出现耐药的速度非常慢及早处理耐多药结核病时更少见 能延缓其他抗结核药物耐药39 对链霉素获得性耐药链霉素获得性耐药的分离株通常对卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素敏感；对卷曲霉素获得性耐药对卷曲霉素获得性耐药的分离株通常对卡那霉素和丁胺卡那霉素敏
24、感 对丁胺卡那霉素获得性耐药对丁胺卡那霉素获得性耐药的分离株基本上都对卡那霉素和卷曲霉素耐药对卡那霉素获得性耐药对卡那霉素获得性耐药的分离株显示对丁胺卡那霉素和卷曲霉素具有不同水平的交叉耐药。40耐药逻辑顺序：Sm Cm Km AkSM不推荐用于耐多药结核病治疗不推荐用于耐多药结核病治疗41在检测氟喹诺酮类药物灭菌活性的体外模型中，加替沙星和加替沙星和莫西沙星具有最大的杀菌活性莫西沙星具有最大的杀菌活性在多药联合治疗耐多药结核病的方案中，左氧氟沙星左氧氟沙星的疗效比氧氟沙星好不推荐在结核病治疗中使用环丙沙星在治疗结核病中的疗效，没有发现司帕沙星与氧氟沙星在耐药结核病治疗中存在差异莫西沙星对治疗
25、氧氟沙星耐药患者有帮助作用氧氟沙星与左氧氟沙星之间可能存在较高的交叉耐药42（四）其他二线药物Et/Pth,Cs,PAS按疗效、不良事件发生率和价格，逻辑顺序为：1）Eth/Pth2）Cs3）PAS43、酰胺类 药物 乙硫异烟胺 丙硫异烟胺 耐药机制 inhA结构基因突变和inhA启动子基因突变 katG（尤其是密码子315）突变会导致对异烟肼耐药，但不会导致对乙硫异烟胺耐药44）乙硫异烟胺（丙硫异烟胺）硫酰胺的作用机制还没有完整的阐述，认为能抑制分枝菌酸合成 如果单独使用，很快就会产生耐药性 乙硫异烟胺与丙硫异烟胺之间存在完全交叉耐药 乙硫异烟胺在肝脏中完成代谢，可以广泛代谢为活性亚砜和其他
26、非活性代谢物45 服药后可出现严重的胃肠不耐受 口服吸收良好-脑脊液穿透力良好 通过inhA启动子突变对异烟肼和乙硫异烟胺产生交叉耐药 乙硫异烟胺药敏试验开展起来很困难，结果容易不一致46）环丝氨酸特立齐酮 有效阻止相关酶将丙胺酸结合到二肽丙氨酰丙氨酸中，二肽丙氨酰丙氨酸是分支杆菌细胞壁的基本成分。与其他抗结核药物不存在交叉耐药与其他抗结核药物不存在交叉耐药。6070未经改变即通过肾小球滤过在尿液中排出；少量在粪便中排出；少量被代谢。特立齐酮的分子大小是环丝氨酸的两倍，而且不良事件更特立齐酮的分子大小是环丝氨酸的两倍，而且不良事件更少少 只具备中度抗结核活性只具备中度抗结核活性 抑制细胞壁成分
27、的合成抑制细胞壁成分的合成 口服吸收良好。脑脊液穿透力中等 对于耐药结核病的治疗很重要。主要通过肾脏排出。47环丝氨酸环丝氨酸 机理：细胞内和细胞外抑菌，阻止在细胞壁中形成肽脂糖 用法：口服每天10-20 mg/kg（最多不超过1g）可以每天服用2到3次 不良反应：精神异常（自杀倾向）、抽搐、皮疹 注意事项：精神病学和心理学试验48功用作用 抗生素类药物，除抗结核杆菌外，对革兰氏阳性抗生素类药物，除抗结核杆菌外，对革兰氏阳性菌、阴性菌，立克次菌也有抑制作用。临床上主菌、阴性菌，立克次菌也有抑制作用。临床上主要用于治耐药结核杆菌的感染。但抗结核杆菌作要用于治耐药结核杆菌的感染。但抗结核杆菌作用比
28、链霉素弱。不易产生耐药性为其特点，用比链霉素弱。不易产生耐药性为其特点，单用可产生耐药性，但耐药性比其他抗结核药发生缓慢，与其它抗结核药之间无交叉耐药性。49环丝氨酸(CS)结核分枝杆菌（H37Rv株）在体外最低抑菌浓度（MIC）：25 ug/ml 250-500毫克剂量在1-2小时后可产生峰血药水平（Cmax）为20-35 ug/ml 半衰期为10小时（8-25小时，肾功能受损患者可延长）非常低的蛋白结合率 主要在肾脏排泄，12小时内50%以原型排出，24小时内70%以原型排出 口服吸收：（高脂肪）食物减少并延缓药物吸收Global Alliance for TB Drug Developm
29、ent.Tuberculosis 2008;88:100101WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 2008 Peloquin CA.Clinical pharmacology of the anti-TB drugs 200350禁食、高脂肪餐、橙汁和抗酸剂下环丝氨酸的药代动力学 高脂肪餐下环丝氨酸的最大浓度（Cmax）明显降低（P=0.02）高脂肪餐显著延迟达到最高浓度的时间比对照（1.1小时）延长4.7倍。（P0.0001）橙汁和制酸剂对环丝氨酸的药代动力学影响非常小Zhu M,et al.Pharmacotherapy
30、2001;21:89189751禁食、高脂肪餐、橙汁和抗酸剂下环丝氨酸的药代动力学Zhu M,et al.Pharmacotherapy 2001;21:89189752用法用量 片剂：0.25g。小儿每日10mg/kg 成人10-20mg/kg，常用剂量常用剂量0.5g-0.75g/日，分2-3次口服。首剂量常用250mg，每日剂量不能超过1g。有胃肠道不适及发热反应，主要对神经系统毒性较大。53 口服吸收较快，3-4小时血液浓度达到广泛分布到身体组织和体液之中，脑髓液中的药物浓度与血液中近似。大部分以原型从尿液中排出，约35%被代谢。最低抑菌浓度为25mg/L。54环丝氨酸(CS)分布：广
31、泛分布于人体组织和体液，如肺、胆、腹水、胸腔积液、滑膜液、淋巴、痰 脑脊液渗透：良好的脑脊液渗透（脑脊液中可达到80-100的血药浓度，脑膜炎时水平更高）妊娠/哺乳：C级安全水平 对堪萨斯分支杆菌,M intracelluare 和鸟分枝杆菌菌株同样有活性 贮存：常温（15-25），密闭容器Global Alliance for TB Drug Development.Tuberculosis 2008;88:100101WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 200855环丝氨酸(CS)高剂量可导致更大的中枢神经系统毒性 主要中
32、枢神经系统毒性副作用 常见：神经和精神障碍，包括头痛、烦躁不安、睡眠障碍、攻击性、震颤、牙龈炎、皮肤苍白、抑郁、精神错乱、头晕、烦躁、焦虑、恶梦、剧烈头痛、嗜睡 偶见：视觉变化，皮疹，麻木，刺痛或手足烧灼感；黄疸；眼痛 罕见：癫痫发作，自杀念头WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 2008Peloquin CA.Clinical pharmacology of the anti-TB drugs 200356由于不良反应退出治疗方案Chiang C-Y,et al.Int J Tuberc Lung Dis 2010;14:67
33、2-682氯苯吩嗪 环丝氨酸 乙硫异烟胺/丙硫异烟胺 对氨基基水杨酸57环丝氨酸(CS)禁忌症 环丝氨酸过敏 癫痫 抑郁、严重焦虑或精神病 严重肾功能不全 酗酒WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 200858临床情况 主要用于对一线抗结核药有耐药性结核杆菌的感染和对其它抗结核药不能耐受的患者。是主要的二线药物之一，通常采用联合用药。二线药疗效相对弱，通常治疗时间多于2年。59环丝氨酸(CS)监测：有条件时进行血药监测，以确定最佳剂量（不高于30 g/ml）报警症状-惊厥-摇摆或说话困难-抑郁症或自我伤害的念头-焦虑、意识模糊或
34、记忆丧失-性格改变，如攻击行为-皮疹或荨麻疹-头痛 WHO Guidelines for programmatic management of DR-TB 200860）对氨水杨酸（PAS）将水杨酸添加到结核分支杆菌培养中可以促进其生长 具有相似结构的合成物可能会争夺此途径 1944年开始用于结核病患者比链霉素早个月 胃肠不良事件 与酸奶与酸奶/桔汁同服，每天服用桔汁同服，每天服用2到到3次次 现在用于耐多药和广泛耐药结核病治疗方案中61 机理:细胞外抑菌 与水杨酸盐类似，抑制分支杆菌生长素合成，抑制叶酸合成 用法：口服每天150 mg/kg（最多不超过12g），可以每天服用2到3剂 不良反应
35、：胃肠疾病、高钠血症、肝中毒、过敏 注意事项：转氨酶升高、高钠血症患者慎用62（五）疗效不确切的抗结核药品 氯法齐明 阿莫西林/克拉维酸 克拉霉素 利奈唑胺631、氯苯吩嗪（吩嗪衍生物）抑制麻风分支杆菌、体外具有抑制结核分支杆菌的活性。尚不了解对结核分支杆菌的临床有效性。氯苯吩嗪倾向于与分支杆菌DNA结合（主要是含鸟嘌呤的碱基顺序），抑制分支杆菌复制和生长。通过胆汁清除后在粪便中作为未吸收药物排出。很少在尿液中排出642、阿莫西林/克拉维酸 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂3、克拉霉素 大环内酯类654、利奈唑胺 为合成的抗G+菌药，抑制细菌蛋白质合成 绝大多数患者都出现了严重不良事件（18/24,7
36、5）（45.8）神经病变（周边和/或视觉）（41.7）贫血，血小板减少66抗结核药品不良反应表现及相关药品抗结核药品不良反应表现及相关药品药名药名主要不良反应主要不良反应罕见不良反应罕见不良反应异烟肼异烟肼肝毒性、末梢神经炎肝毒性、末梢神经炎惊厥、糙皮病、关节痛、粒细胞缺惊厥、糙皮病、关节痛、粒细胞缺乏症、类狼疮反应、皮疹、急性精乏症、类狼疮反应、皮疹、急性精神病、癫痫发作、男性乳房发育神病、癫痫发作、男性乳房发育链霉素链霉素听力障碍、眩晕、过敏反应听力障碍、眩晕、过敏反应皮疹、肾功能障碍、休克皮疹、肾功能障碍、休克利福平利福平利福喷丁利福喷丁肝毒性、胃肠反应、过敏反肝毒性、胃肠反应、过敏反应
37、应急性肾功能衰竭、休克、血小板减急性肾功能衰竭、休克、血小板减少症、皮疹、少症、皮疹、“流感样综合症流感样综合症”、伪膜性结肠炎、伪肾上腺危象、骨伪膜性结肠炎、伪肾上腺危象、骨质软化症、溶血性贫血质软化症、溶血性贫血乙胺丁醇乙胺丁醇 视力障碍、视野缩小视力障碍、视野缩小皮疹、关节痛、周围神经病变皮疹、关节痛、周围神经病变吡嗪酰胺吡嗪酰胺肝毒性、胃肠反应、痛风样肝毒性、胃肠反应、痛风样关节炎关节炎皮疹、铁粒幼红细胞贫血皮疹、铁粒幼红细胞贫血67不良反应名称不良反应名称可疑药品可疑药品恶心、呕吐、腹泻恶心、呕吐、腹泻丙硫异烟胺，对氨基水杨酸，乙胺丁醇，吡嗪酰胺等丙硫异烟胺，对氨基水杨酸，乙胺丁醇，
38、吡嗪酰胺等胃炎胃炎 对氨基水杨酸，丙硫异烟胺对氨基水杨酸，丙硫异烟胺电解质紊乱电解质紊乱卷曲霉素，丁胺卡那霉素，链霉素卷曲霉素，丁胺卡那霉素，链霉素外周神经炎外周神经炎环丝环丝氨酸，异烟肼，氟喹诺酮类，链霉素，丁胺卡那霉氨酸，异烟肼，氟喹诺酮类，链霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素，乙胺丁醇，丙硫异烟胺素，卷曲霉素，乙胺丁醇，丙硫异烟胺耳聋耳聋 链霉素，丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素链霉素，丁胺卡那霉素，卡那霉素，卷曲霉素精神症状精神症状 环丝环丝氨酸，异烟肼，氟喹诺酮类，丙硫异烟胺氨酸，异烟肼，氟喹诺酮类，丙硫异烟胺抑郁抑郁环丝环丝氨酸，氟喹诺酮类，丙硫异烟胺氨酸，氟喹诺酮类，丙硫异烟胺甲状腺功
39、能减退症甲状腺功能减退症对氨基水杨酸，丙硫异烟胺对氨基水杨酸，丙硫异烟胺惊厥惊厥环丝环丝氨酸，异烟肼，氟喹诺酮类氨酸，异烟肼，氟喹诺酮类肝炎肝炎 吡嗪酰胺，利福平，异烟肼，对氨基水杨酸，丙硫异烟吡嗪酰胺，利福平，异烟肼，对氨基水杨酸，丙硫异烟胺，乙胺丁醇，氟喹诺酮类胺，乙胺丁醇，氟喹诺酮类肾功能衰竭肾功能衰竭 链霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素链霉素，丁胺卡那霉素，卷曲霉素视神经炎视神经炎 乙胺丁醇乙胺丁醇关节痛关节痛 吡嗪酰胺，氟喹诺酮类，乙胺丁醇吡嗪酰胺，氟喹诺酮类，乙胺丁醇过敏过敏链霉素，卷曲霉素，利福平等链霉素，卷曲霉素，利福平等68不良反应程度 轻度：指轻微的反应，症状无发展或有好转，无
40、需特殊处理。中度：指有较明显药品不良反应症状，重要器官或系统功能损害，需要治疗处理或停药。69 重度：严重药品不良反应，引起以下损害之一的：引起死亡。致癌、致畸、致出生缺陷。对生命有危险并能够导致人体永久的 或显著的伤残。对器官功能产生永久损伤。导致住院或住院时间延长。70不良反应处理原则去除可能的诱因 针对药品不良反应的症状，去除可能引起药品不良反应的因素 严重过敏反应或不能判明时，应立即停用所有正在服用的药品（既往长期服用的赖以维持正常生理功能的药品除外）及可能引起过敏的食物完善实验室检查 不论出现何种药品不良反应，都应进行辅助检查，以便及时发现药品不良反应所累及道的系统及其严重程度71药
41、品不良反应处理药品不良反应处理 不良反应的正确处理始于治疗前对患者的健康教育，包括详细告知患者所用治疗药品可能带来的不良反应，以及若有发生应该何时告知医护人员。及时、积极的处理不良反应非常重要，否则可能导致死亡和持续发病，患者依从性降低。即使不良反应并不特别严重，及时的干预也非常重要。如果患者不了解发生不良反应的原因，可能感到非常焦虑，这些情感因素反过来又可能加重不良反应，如恶心和呕吐。72 不良反应处理基本原则：大多数非处方药品和一般处方药品都可以治疗不良反应。如果不良反应较轻或没有危险，最好的选择是继续治疗，必要时使用辅助药品。部分不良反应会随着时间推移逐渐消失或减轻，应该鼓励患者继续坚持
42、治疗。心理支持是处理不良反应的重要组成部分。73发生药品不良反应后抗结核药品使用原则 头痛、周围神经炎、癫痫及精神异常 症状轻微可对症治疗，较重时、癫痫、精分症停用有关药品。听力下降、耳鸣、眩晕停用氨基甙类药品。谷丙转氨酶升高 超过正常值2倍应注意观察，适当辅助治疗。超过正常值3倍，停用部分或全部抗结核药品，判断何种药品引起。有急、慢性肝坏死情况，即停用全部抗结核药品，并住院及抢救。74 过敏反应 轻微过敏，可严密观察并判断何种药品引起，必要时调换药品。中、重过敏，停用全部药品，重症住院。较重胃肠道反应 可将药品分次服或对症治疗，仍不缓解者停相关药品更改治疗方案。视神经炎停乙胺丁醇，更换药品。
43、关节痛 经对症治疗无好转或症状重者停用，更换药品。引起严重不良反应的药品，一般不重新使用。75临床对策肝功能异常1ULNALT 2ULN无症状和体征继续原方案治疗，每周检查一次肝功能轻度肝功能损害2ULNALT 3ULN或（和）2ULNTBIL 3ULN无症状和体征或有轻微症状停用RFP、PZA，每周检查一次肝功能中、重度肝功能损害及肝衰竭ALT 3ULN或（和）TBIL 3ULN有或无症状和体征或明显症状和体征停用所有可能引起的药品，积极保肝治疗76血液系统损害处理 粒细胞受损白细胞数抗结核治疗监测检查对症3109/L-4109/L原方案治疗严密监测每周1-2次复查血常规1109/L-310
44、9/L停可能抑制骨髓的药品每周2次复查血常规升白药1109/L停所有抗结核药集落刺激因子恢复4109/L且中性粒细胞2109/L选择避免引起骨髓抑制抗结核药每周2次复查血常规升白药77 血小板受损血小板抗结核监测检查对症80-100109/L原方案严密监测每周1-2次复查血常规30-80109/L停用可疑药品每周1-2次复查血常规升血小板药30109/L停用可疑药品密切监测出凝血时间,有出血倾向输注血小板或新鲜全血78肾功能衰竭用药问题 血透的慢性肾衰患者，一旦感染，其发展为结核病的风险高10-25倍。对通过肾脏排泄的抗结核药，一般原则是延长用药的间隔时间，而不是减少用药剂量。用注射剂、EMB
45、或环丝氨酸要监测血药浓度79 除非不能耐受，一般用标准剂量 血透后用药 血清药物浓度监测 密切监测神经毒性的临床表现 腹透患者用药剂量同血透患者 肥胖患者注射剂、吡嗪酰胺和乙胺丁醇剂量应通过理想体重计算确定而不根据实际体重计算。80肾功能降低以及血透患者的推荐用药剂量肾功能降低以及血透患者的推荐用药剂量药物用药频率变化推荐的剂量和用药次数（清除率30ml/min或接受血透患者）异烟肼不变300mg,1次/日 或900mg,3次/周利福平不变600mg,1次/日 或600mg,3次/周吡嗪酰胺改变25-35mg/kg,3次/周，非每日用药乙胺丁醇改变15-25mg/kg,3次/周，非每日用药左氧
46、氟沙星改变750-1000mg/kg,3次/周，非每日用药莫西沙星不变400mg,1次/日 环丝氨酸改变2500mg,1次/日 或500mg,3次/周丙硫异烟胺不变15-20mg/kg/日,可分次服药对氨基水杨酸不变4g/次，2次/日链霉素改变12-15mg/kg/次,2-3次/周，非每日用药卷曲霉素改变12-15mg/kg/次,2-3次/周，非每日用药卡那霉素改变12-15mg/kg/次,2-3次/周，非每日用药丁胺卡那霉素改变12-15mg/kg/次,2-3次/周，非每日用药81甲状腺功能减退问题 TSH高于正常1.5-2倍以上，开始用促甲状腺素（优甲乐）替代治疗。大多数成年人需要100-
47、150mcg/日的左甲状腺素钠治疗。青年人从75-100mcg/日开始治疗。老年人应从50mcg/日开始。严重心血管疾病患者从25mcg/日开始，缓慢提高甲状腺激素水平。治疗1-2个月复查TSH。继续替代治疗直到患者TSH处于正常范围。完成结核病治疗后停止替代治疗。82出现药品不良反应后化疗方案调整原则：确保更改方案的有效性和患者可接受性 原则上在一线抗结核药品范围内调整，必要时可使用二线抗结核药品 新调整的方案中不含H、R、Z三种药中的一种，疗程应适当延长。方案的更改必须经过专家组讨论决定。83脱敏疗法 因病情需要，又无替代药品，可采用脱敏疗法：从非常小剂量开始，有监护和抢救设备。脱敏治疗成
48、功后中断者，如需继续用药，则必须重新进行脱敏 当过敏反应换届后重新加用抗结核药品时，应从最不可能引起过敏的药品开始，逐一增加，用药后观察2-3天无反应，再加另一种药。84非过敏性变态反应下推荐的药物重新使用剂量药物第一天剂量第二天剂量第三天剂量异烟肼50mg300mg利福平75mg300mg600mg吡嗪酰胺250mg1000mg全剂量丙硫异烟胺125mg375mg500-750mg环丝氨酸125mg250mg500-750mg乙胺丁醇100mg500mg全剂量对氨基水杨酸1g4g8g氟喹诺酮类50mg200-250mg全剂量85非过敏性变态反应下推荐的药物重新使用剂量药物第一天剂量第二天剂量
49、第三天剂量链霉素125mg500mg全剂量丁胺卡那霉素125mg500mg全剂量卷曲霉素125mg500mg全剂量86注意 脱敏需住院观察，具备监测和处理过敏反应的医院。可以使用激素脱敏，2-3周内逐渐减量。一旦脱敏成功，应每天服药。如出现严重过敏反应，就不要在尝试脱敏。如期间有停药，必须重新脱敏。87结防医护人员的职责 通过督导(DOT)确保患者完成治疗。对患者及其周围人员进行关于耐药结核病、传播、治疗的健康教育健康教育。确保患者进行所需的医疗评估，包括临床及不良反应监测。对传染源的接触者、疑似患者进行追踪到位、评估，必要时进行治疗管理。定期对治疗结果进行评价，如果与预期不一致，进一步进行评价。8888Courtesy Professor Enarson DA由服务质量所决定的由服务质量所决定的结核病人转归结果结核病人转归结果89有效的化学治疗和有效的管理源头90谢谢大家为结核病防治所做的卓越贡献！
