1、病因及其推断病因及其推断(CAUSATION AND CAUSAL INFERENCE)复旦大学公共卫生学院学习目的掌握病因的相关概念掌握因果关联推断的标准熟悉形成病因假设的原则熟悉统计关联和因果关联的差别了解病因的分类唯唯心心主主义义论论阴阴阳阳五五行行学学说说疾病与特异的污染物有关疾病与特异的污染物有关单因素学说单因素学说特异病因学说特异病因学说多多因因论论公元前公元前5世纪世纪公元公元16世纪末世纪末公元公元19世纪世纪公元公元20世纪世纪时间时间病因论病因论微生物学微生物学的发展的发展科学科学 Henle-Koch学说（学说（1882）-单因论 Henle（1809-1885）Koch
2、(1843-1910）Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家，1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生,证实了Henle微生物学上的假设Koch法则每一例病人体内都可以通过纯培养分离到改病原体在其他疾病患者中没有发现该病原体该病原体能够使实验动物引发统一的疾病被实验感染的动物中也能分离到该病原体分子Koch 法则宿主宿主动因动因环境环境 流行病学三角流行病学三角生物环境生物环境社会环境社会环境理化环境理化环境宿主宿主遗传内核遗传内核 轮状模型轮状模型病因论多因论病因论
3、多因论生生 态态 学学 模模 型型慢性病病因链模型慢性病病因链模型7 病病 因因 网网 络络 模模 型型 按生态学模型或疾病因素模型提供的框按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网。错联接起来就形成一张病因网。寻找病因的指南清单寻找病因的指南清单A宿主病因1.先天的 基因、染色体、性别差异2.后天的 年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史B环境病因1.生物的 病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植
4、物等2.化学的 营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属等3.物理的 气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪声、振动等4.社会的 社会/人口、经济（收入、财产）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣、教育文化、医疗保健、职业、政治、宗教等病因分类充分病因充分病因(sufficient)此因素必定会引起疾病的发生必要病因必要病因(necessary)缺乏此因素疾病就不会发生促成病因促成病因(contributory)某因素的存在，可能导致某病的概率增加，但该病的发生并非一定具有该因素。现代病因观 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个
5、或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学Lilienfeld:the author of“Foundation of Epidemiology”病因的定义病因的定义目前流行病学的病因定义是目前流行病学的病因定义是：“在其他因素固定不变的条件下，如果某因素在人群中增加或减少后，某疾病在该人群中的发生率也相应地增加或减少，则该因素是该病的一个病因。”这种对病因的定义与认识是建立在概率论因果观的基础上的，在疾病防制上有重大的实际意义。流行因素研究和病因研究证明某因子是某病病因的必经过程证明某因子是某病病因的必经过程 描述性研究 (
6、三间分布，常规资料，临床)形成假设 检验假设 (分析性研究和实验性研究)病因推断 14病因研究案例例 澳大利亚风疹与新生儿白内障（1941年），1943年阿里格医生描述78例病例，提出病因假设；斯万医生用队列研究证实假设；风疹病毒分离后，用风疹疫苗实验证实了该病因假设。描述流行病学描述流行病学形成假设形成假设分析流行病学分析流行病学病因推断病因推断实验流行病学实验流行病学横断面研究横断面研究纵向研究纵向研究生态学研究生态学研究疾病监测疾病监测临床资料临床资料病理资料等病理资料等假设演绎假设演绎Mills 法则法则病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究（干预实验）（干预实验）病因推断标准病因推
7、断标准检验、验证假设检验、验证假设流行病学病因研究方法与步骤1.如何形成假设 求同法 求异法 共变法 类推法 排除法求同法(method of agreement)举例：在肝癌病例中发现均有或相当部分有乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必要性的条件。求异法(method of difference)举例：如在非肝癌病例（对照）中发现均无或相当部分无乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性条件。AFB1摄入量与肝癌死亡率的关系地 区1974-1980年肝癌死亡率AFB1摄入量1/10万相对比mg/年/人相对比高发大队131.49.36.0169.4中发
8、大队30.72.21.1971.9低发大队14.11.00.6381.0共变法(method of concomitant variation)因素出现频率波动时疾病频率或强度也发因素出现频率波动时疾病频率或强度也发生变化生变化举例：吸烟与肺癌的研究中，随着吸烟剂量（等级）的增加，肺癌的OR或RR也增加。共共变变法法共共变变法法Tampon与TSS1979年美国威斯康星州公共卫生署接到一起罕见的病例报告：3位女性突然发热，呕吐、腹泻、低血压、弥散性出疹、脱变、多发性器官损害。中毒性休克综合症（回忆3年前有7例报道）。（金葡菌感染）1980年建立TSS监测系统，当年共12例(威州)，其中11例发
9、生于月经期1980年CDC共接到50例病例报道，40人发生于月经期，38人在经期5天内发病，病死率13%Tampon与TSS(续)CDC进行了第一次调查，结果显示病例组使用Tampon的比例明显高于对照组(OR=16，P0.05），提示与连续使用Tampon有关。70年代中期投放市场的一些高吸收度的Tampon(Rely)可能是TSS的原因。第二次调查(1:3)，用Rely的OR为5.67-7.67。市场中Rely只占13%，但病人中有1/3的人用了RelyP&G公司撤回Rely。1985年FDA禁售聚丙烯酸盐类Tampon，1990年FDA规定市售吸收度1-15g，并需贴上吸收度标志。建议：
10、低吸收度，间断使用，体内滞留30小时。类推法(method of analogy)疾病分布与病因已明的疾病的分布特疾病分布与病因已明的疾病的分布特征相似，推测两者有共同的病因征相似，推测两者有共同的病因举例：非洲的Burkitt淋巴瘤的地区分布与黄热病相似，因而推测两者的病因有可能一致。（埃及伊蚊所传播的病毒性疾病）排除法(method of exclusion)产生几个假设，逐一排除（最难排除者作为该产生几个假设，逐一排除（最难排除者作为该病病因假设的可能性最大）病病因假设的可能性最大）举例：上海地区1972年发生一起大量市民患皮炎的事件，排除法最后认为桑毛虫毒毛是该病致病因素的可能性最大，
11、后来得到进一步证实。混杂与偏倚LOGO30偏倚 偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。偏倚是一种系统误差。LOGO31偏倚种类很多，可以发生在对象的选择、研究变量的测量过程中，也可因为对混杂因素的控制不全所致。一般可分为:选择偏倚信息偏倚混杂偏倚 LOGO32选择偏倚 选择偏倚是由被选入到研究中的研究对象与没有被选入者在暴露或疾病有关的特征上的差异所造成的系统误差。选择偏倚有多种，因研究对象的纳入方式和条件而异，包括：发现偏倚、诊断和报告偏倚、入院率偏倚、奈曼偏倚、无应答偏倚、失访、志愿者偏倚和健康工人效应
12、等。LOGO33信息偏倚 又称观察偏倚，或错分偏倚，指在研究的实施阶段从研究对象获取研究所需信息时所产生的系统误差。常见的信息偏倚包括：回忆偏倚、报告偏倚、诊断怀疑偏倚、暴露怀疑偏倚、测量偏倚和发表偏倚等LOGO34混杂(confounding)流行病学研究中，由于一个或多个外来因素（又称第三因子）的存在，掩盖或夸大了研究因素与疾病（或事件）的联系，从而部分或全部地歪曲了两者之间的真实联系，称为混杂偏倚或混杂(confounding),引起混杂偏倚的外来因素称为混杂因素(confounder)。LOGO35混杂 混杂因素具有下述三项特点：（1）混杂因素必须与所研究疾病的发生有关，是该疾病的危险
13、因素之一。（2）混杂因素必须与所研究因素有关。（3）混杂因素必须不是研究因素与疾病病因链上的中间环节或中间步骤。如何进行病因推断结果解释结果解释研究发现研究发现可能可能不太可能不太可能排除排除是是否否是是否否成立成立不成立不成立随机误差随机误差虚假关联虚假关联间接关联间接关联因果关联因果关联因果推断因果推断混杂偏倚混杂偏倚选择选择/信息偏倚信息偏倚机机 遇遇关联关联关联的解释关联的解释 关联金字塔RS Bhopal病因病因非病因非病因混杂混杂人为人为机遇机遇冠状动脉硬化患者的食糖量级 别人 数平均年龄每日食糖(克)冠心病组2056.4132对 照 组2556.077冠心病患者吸烟情况与食糖量关
14、系吸烟情况食少量糖食中量糖食大量糖不吸或已戒64%23%13%吸烟者20%37%43%病因推断过程中常用的标准（Hills 法则）联系的强度 联系的重复性 联系的特异性 时间顺序剂量反应关系 联系的合理性(生物学)联系的一致性(自然史)实验证据 相似性 Hills Postulates1、Consistency of the Observed Association has the association been observed by different persons,in different places,circumstances,and times?(similar to the
15、replication of laboratory experiments)关联的可重复性关联的可重复性 是否由不同学者进行的、不同是否由不同学者进行的、不同时间、地点和环境的研究也发现了同样的联系？时间、地点和环境的研究也发现了同样的联系？（类似于实验室里的重复试验）（类似于实验室里的重复试验）Hills Postulates2、Strength of Association the stronger the association,the less likely the relationship is due to chance or a confounding variable。联系强度
16、越大，那么因素之间的联系是由联系强度越大，那么因素之间的联系是由于机遇或混杂因素造成的可能性就越小。于机遇或混杂因素造成的可能性就越小。Hills Postulates3.Specificity if an association is limited to specific persons,sites and types of disease,and if there is no association between the exposure and other modes of dying,then the relationship supports causation 关联的特异性关联
17、的特异性指病因与疾病之间有严格的对指病因与疾病之间有严格的对应关系。（对大多数非传染病而言，特异性应关系。（对大多数非传染病而言，特异性并不明显）并不明显）Hills Postulates4.Temporality the exposure of interest must precede the outcome by a period of time consistent with any proposed biologic mechanism 关联的时序性关联的时序性 研究的暴露因素研究的暴露因素必须必须先于结果先于结果（疾病）一定时间，这段时间的长短要符合疾（疾病）一定时间，这段时间的长
18、短要符合疾病的生物学发生机制。病的生物学发生机制。Hills Postulates5.Biologic Gradient there is a gradient of risk associated with the degree of exposure(dose-response relationship)暴露的程度和疾病的发生之间存在剂量反应关系。Hills Postulates(cont)6.Biologic Plausibility there is a known or postulated mechanism by which the exposure might reasonab
19、ly alter the risk of developing the disease 生物学上的合理性生物学上的合理性科学上科学上“言之有理言之有理”Hills Postulates(cont)7.Coherence the observed data should not conflict with known facts about the natural history and biology of the disease 关联的一致性关联的一致性研究的结果和疾病已知的自然史研究的结果和疾病已知的自然史和生物学特征不冲突。和生物学特征不冲突。Hills Postulates(cont)
20、8.Experiment evidence the strongest support for causation may be obtained through controlled experiments(clinical trials,intervention studies,animal experiments)实验证据实验证据 如果有实验研究（如临床试验研究、如果有实验研究（如临床试验研究、干预试验或动物实验研究）的证据，那么病因推干预试验或动物实验研究）的证据，那么病因推断的说服力大大加强。断的说服力大大加强。Hills Postulates(cont)9.Analogy in s
21、ome cases,it is fair to judge cause-effect relationships by analogy “With the effects of thalidomide and rubella before us,it is fair to accept slighter but similar evidence with another drug or another viral disease in pregnancy”相似性相似性 如果有相似的研究得出因果关系，那如果有相似的研究得出因果关系，那么么.流行病学研究实例 “反反 应应 停停”灾灾 难难 20
22、20世纪世纪5050年代，科学家推出一种新药，据说它能年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫作用。这药名叫“反应停反应停”（沙利度胺、沙利度胺、酞胺哌啶酮、酞胺哌啶酮、ThalidomideThalidomide），），19571957年首次被用处方。年首次被用处方。到了到了19601960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应反应停停”。该药在。该药在19611961年被禁用，
23、但当时全世界约有年被禁用，但当时全世界约有80008000名婴儿已经受害。名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停儿童反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。疾疾 病病 病病 因因 和和 危危 险险 因因 素素 的的 研研 究究分子式分子式反应停反应停主要畸形主要畸形个人观察个人观察信访信访例数例数%例数例数%手臂手臂434352.452.41
24、0310350.750.7手臂与腿手臂与腿232328.128.1606029.629.6手臂、腿、耳手臂、腿、耳2 22.42.47 73.43.4手臂与耳手臂与耳3 33.73.710104.94.9耳耳7 78.58.514146.96.9腿腿1 11.21.24 42.02.0其他畸形其他畸形3 33.73.75 52.52.5合合 计计4242203203反应停引起的主要畸形的构成比反应停引起的主要畸形的构成比合并畸形合并畸形例数例数合并畸形合并畸形例数例数幽门幽门2 2无脑无脑2 2十二指肠狭窄十二指肠狭窄3 3心脏心脏1717十二指肠闭锁十二指肠闭锁3 3小脑小脑3 3食道闭锁食
25、道闭锁2 2眼眼1 1肛门闭锁肛门闭锁1717鼻鼻1 1203个短肢畸形病例中合并其他畸形个短肢畸形病例中合并其他畸形反应停销售量与短肢畸形数的关系反应停销售量与短肢畸形数的关系国家国家反应停销售量（公斤）反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数短肢畸形病例数奥地利奥地利2072078 8比利时比利时2582582626英国英国57695769349349荷兰荷兰1401402525挪威挪威60601111葡萄牙葡萄牙37372 2瑞士瑞士1131136 6西德西德300993009950005000美国美国252510+710+7*反应停从国外购来反应停从国外购来地区地区1949-19591949
26、-1959195919591960196019611961三年总计三年总计波恩波恩2 2191950507171不来梅不来梅4 420202424法兰克福法兰克福1 14 411111616格廷根格廷根3 31 110101414汉堡汉堡1 13030154154185185梅德尔堡梅德尔堡2 24 426263232明亨明亨3 34 4141444446060蒙斯特蒙斯特3 327279696126126伯明翰伯明翰4 413131717利物浦利物浦8 825253333斯特林斯特林1010不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数反应停销售量（
27、占销售总量的比例）反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年 50100150短肢畸形例数短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布服用反应停史服用反应停史病例组的母亲病例组的母亲 对照组对照组有有34342 2无无16168888合计合计50509090服用反应停史比例服用反应停史比例68.0%68.0%2.2%2.2%反应停与短肢畸形的回顾性研究反应停与短肢畸形的回顾性研究2=69.40,P0.001,OR=93.50分组分组儿童数儿童数肢体缺肢体缺陷发病陷发
28、病率率%有肢有肢体缺体缺陷者陷者无肢体无肢体缺陷者缺陷者共计共计孕后孕后8 8周内有周内有服用反应停史服用反应停史10101414242442.0042.00早期无服用早期无服用反应停史反应停史5151214342143421485214850.240.24反应停与短肢畸形的队列研究反应停与短肢畸形的队列研究RR=175.53,AR=41.76%1961年12月后西德市场停止出售反应停，从1962年中出生的儿童便很少发生这种畸形。这亦可看作“干预研究”的例子 反应停灾难事件反生后，不少国家建立了先天性畸形监测系统，加强了药物流行病学研究，改进药物筛选方案，生产与管理方法THANKS FOR YOUR ATTENTION!
