1、.肝炎病毒不是病毒分类学上的名称肝炎病毒不是病毒分类学上的名称 是以肝脏作为靶器官，在肝细胞内增殖，引起是以肝脏作为靶器官，在肝细胞内增殖，引起病毒性肝炎的病原体病毒性肝炎的病原体 目前认为病毒性肝炎病原体至少有五种目前认为病毒性肝炎病原体至少有五种:甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（HDV）戌型肝炎病毒（戌型肝炎病毒（HEV）此外还有：己型、庚型和输血传播肝炎病毒此外还有：己型、庚型和输血传播肝炎病毒（HFV、HGV&TTV）.WHO报告全球报告全球 每年约有每年约有140万甲型肝炎新发病例
2、万甲型肝炎新发病例 现有超过现有超过3.5亿人为乙型肝炎病毒携带者亿人为乙型肝炎病毒携带者 约约1.7亿人为丙型肝炎病毒携带者亿人为丙型肝炎病毒携带者 每年仅死于乙型肝炎及其相关慢性肝病的人数达每年仅死于乙型肝炎及其相关慢性肝病的人数达到到100万，其中万，其中1/3发生在中国发生在中国 在治疗方面，现有药物很难实现乙肝病毒转阴，在治疗方面，现有药物很难实现乙肝病毒转阴，但每年约有但每年约有12的病毒携带者可自行转阴的病毒携带者可自行转阴.根据有关流行病学资料研究表明根据有关流行病学资料研究表明我国是我国是甲、乙、丙、戊等型肝炎高度流行区甲、乙、丙、戊等型肝炎高度流行区 在法定报告的传染病中，
3、肝炎的发病率和死在法定报告的传染病中，肝炎的发病率和死亡率均占前位亡率均占前位 平均年发病率为平均年发病率为100/10万左右万左右 每年发生急性病毒性肝炎约每年发生急性病毒性肝炎约130万例万例 有有10亿人感染过甲型肝炎亿人感染过甲型肝炎 有超过有超过1.2亿人为乙型肝炎病毒携带者亿人为乙型肝炎病毒携带者 近年来，一些地区小范围人群调查的资料显近年来，一些地区小范围人群调查的资料显示，丁型肝炎也呈高度流行态势示，丁型肝炎也呈高度流行态势.2000例肝脏异常患者中肝炎确诊的比率例肝脏异常患者中肝炎确诊的比率.summary of the hepatitis viruses.Viral Hep
4、atitisHepatitis AHepatitis BHepatitis CHepatitis DHepatitis ESource of virusfecesblood/blood-derived body fluidsblood/blood-derived body fluidsblood/blood-derived body fluidsfecesRoute of transmissionfecal-oralPercutaneous permucosalPercutaneous permucosalPercutaneous permucosalfecal-oralChronic inf
5、ectionnoyesyesyesnoPreventionpre/post-exposure immunizationpre/post-exposure immunizationblood donor screening;risk behavior modificationpre/post-exposure immunization;risk behavior modificationensure safe drinking water.甲型肝炎病毒引起甲型肝炎甲型肝炎病毒引起甲型肝炎（传染性肝炎）的病原体（传染性肝炎）的病原体 属属微小微小RNA病毒科，肝病毒属病毒科，肝病毒属 1973年年
6、Feinstone 首先用免疫电首先用免疫电镜技术在急性期患者的粪便中发镜技术在急性期患者的粪便中发现甲型肝炎病毒现甲型肝炎病毒(Hepatitis A virus,HAV)Stephen Feinstone.Hepatitis A virus.形态与结构形态与结构 病毒呈球形，直径约为病毒呈球形，直径约为27nm。无囊膜。无囊膜 由由60个壳微粒组成衣壳，呈个壳微粒组成衣壳，呈20面体立体对称，面体立体对称，为为HAV的特异性抗原的特异性抗原(HAVAg)每一壳微粒由每一壳微粒由4种种不同的多肽即不同的多肽即VP1、VP2、VP3和和VP4所组成所组成.在病毒的核心部位，在病毒的核心部位，为
7、单股正链为单股正链RNA 除决定病毒的遗传特除决定病毒的遗传特性外性外 兼具信使兼具信使RNA的功能，的功能，并有传染性并有传染性 HAV的单股的单股RNA，其长度，其长度7478个核苷酸个核苷酸 在在RNA的的3末端有多聚的腺苷序列末端有多聚的腺苷序列 在在5末端以共价形式连接一由病毒基因编码的细小末端以共价形式连接一由病毒基因编码的细小蛋白质，称病毒基因组蛋白（蛋白质，称病毒基因组蛋白（Viral protein,genomic,VPg）.Hepatitis A virus-a picornavirus.HAV is the causative agent of infectious he
8、patitis.Picornaviruses have a single strand,3-polyadeny-lated,positive sense RNA genome surrounded by a naked(unenveloped)icosahedral capsid that is around 28 nm in diameter At the 5 end of the RNA strand is a viral protein called VPg.There is only one serotype of HAV.培养特性培养特性 易感动物：易感动物：黑猩猩、狨猴、（红面猴）
9、黑猩猩、狨猴、（红面猴）细胞培养：非洲绿猴肾、细胞培养：非洲绿猴肾、肝细胞等，但不引起明显肝细胞等，但不引起明显的细胞病变的细胞病变 增殖缓慢增殖缓慢 不释放不释放 无无CPE 无血凝无血凝 我国研制我国研制HAV减毒活疫苗减毒活疫苗（H2株）为宿主适应性突株）为宿主适应性突变株，抗原性优于国外变株，抗原性优于国外F减毒株减毒株.抵抗力抵抗力 对热、消毒剂抵抗力强对热、消毒剂抵抗力强 HAV对乙醚、对乙醚、60加热加热1小时及小时及pH3的作用的作用均有相对的抵抗力（在均有相对的抵抗力（在4可存活数月）可存活数月）但加热但加热1005分钟或用甲醛溶液、氯等分钟或用甲醛溶液、氯等处理，可使之灭活
10、，对处理，可使之灭活，对UV 敏感敏感 非离子型去垢剂不破坏病毒的传染性非离子型去垢剂不破坏病毒的传染性.传染源与传播途径传染源与传播途径 甲型肝炎病毒主要通过粪甲型肝炎病毒主要通过粪口途径传播口途径传播 传染源多为病人传染源多为病人 HAV随患者粪便排出体外，通过污染水源、食物、海随患者粪便排出体外，通过污染水源、食物、海产品（如毛蚶等）、食具等的传播可造成散发性流行产品（如毛蚶等）、食具等的传播可造成散发性流行或大流行或大流行 也可通过输血或注射方式传播，但由于也可通过输血或注射方式传播，但由于HAV在患者血在患者血液中持续时间远较乙型肝炎病毒为短，故此种传播方液中持续时间远较乙型肝炎病毒
11、为短，故此种传播方式较为少见式较为少见.RISK FACTORS ASSOCIATED WITY REPORTED HEPATITIS A,1990-2000,UNITED STATES.HEPATITIS A RATE,BY AGE AND GENDERUNITED STATES,2001.GEOGRAPHIC DISTRIBUTION OF HAV INFECTION.HAVHAV的致病性的致病性 甲型肝炎的潜伏期为甲型肝炎的潜伏期为1545天（天（30天）天）入血并形成入血并形成病毒血症病毒血症肝脏为最终靶肝脏为最终靶器官（病毒直器官（病毒直接损伤或免疫接损伤或免疫病理作用）病理作用）粪
12、口途径传播粪口途径传播口咽部或唾液口咽部或唾液腺中早期增殖腺中早期增殖肠道与局部肠道与局部淋巴结中大淋巴结中大量增殖量增殖通过胆汁随粪通过胆汁随粪便排出体外便排出体外.HEPATITIS A RATE,BY AGE AND GENDER UNITED STATES,2001 临床表现临床表现 主要见于儿童、青少年，多为隐性感染主要见于儿童、青少年，多为隐性感染.临床类型：临床类型：急性黄疸性肝炎急性黄疸性肝炎 急性无黄疸性肝炎急性无黄疸性肝炎 重型肝炎（急性肝坏死）少见重型肝炎（急性肝坏死）少见病程病程4848周，自限性，周，自限性，预后好，不转为慢性，预后好，不转为慢性，无肝硬化等无肝硬化等
13、.HAV的免疫性的免疫性 HAV仅为单一的抗原仅为单一的抗原抗体系统抗体系统，即，即HAVAg和抗和抗-HAV 无论显性感染还是隐无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高性感染均能诱生出高效价抗效价抗-HAV 抗抗-HAVIgM阳性是甲肝的确诊依据阳性是甲肝的确诊依据 IgM型抗体在感染后仅持续存于型抗体在感染后仅持续存于3-6个月个月 IgG型抗体则可存在多年型抗体则可存在多年.发病发病23周后，随周后，随着血清中特异性抗着血清中特异性抗体的产生，血液和体的产生，血液和粪便的传染性也逐粪便的传染性也逐渐消失渐消失 长期携带病毒者极长期携带病毒者极罕见罕见.微生物学诊断微生物学诊断 目前对甲型肝炎
14、的微生物学检查，以目前对甲型肝炎的微生物学检查，以HAV的抗的抗原和抗体为主原和抗体为主 应用的方法包括应用的方法包括 免疫电镜免疫电镜 补体结合试验补体结合试验 免疫粘附血凝试验免疫粘附血凝试验 固相放射免疫和酶联免疫吸附试验固相放射免疫和酶联免疫吸附试验 多聚酶链反应多聚酶链反应 cDNA-RNA分子杂交技术等分子杂交技术等.检查检查 测抗原测抗原甲型肝炎的潜伏期为甲型肝炎的潜伏期为1545天天 病毒常在患者转氨酸升高前的病毒常在患者转氨酸升高前的56天就存在于患者的血液天就存在于患者的血液和粪便中和粪便中 及早，发病及早，发病1W后只有半数（后只有半数（+）测抗体测抗体 HAV-IgM新
15、近感染新近感染 HAV-IgG既往感染既往感染及流行病学调查及流行病学调查 中和型抗中和型抗HAV疫苗疫苗效果效果.免疫预防免疫预防 被动免疫可用丙种球蛋白被动免疫可用丙种球蛋白 免疫预防对象是未感染者，主要为儿童免疫预防对象是未感染者，主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者和与肝炎病人有密切接触者 减毒活疫苗（减毒活疫苗（0，12）或灭活疫苗（）或灭活疫苗（0，1，6）.Hepatitis B virus infection Virus discovered in 1966 Infects 350400 million people worldwide Affects 1.25 million
16、people in the US1 1 million people die annually of HBV-related chronic liver disease Approximately 15-40%who develop CHBprogress to cirrhosis,end-stage liver disease or HCC.乙型肝炎病毒是引起乙型肝炎（血清性肝炎）乙型肝炎病毒是引起乙型肝炎（血清性肝炎）的病原体，此病毒对人类危害最大的病原体，此病毒对人类危害最大 我国约有我国约有40%-60%人群曾受到过人群曾受到过HBV的感染的感染 表现急性乙肝的仅占表现急性乙肝的仅占0
17、.1%-1%亚临床亚临床30%-75%慢性乙肝慢性乙肝1%-5%乙肝病毒携带乙肝病毒携带7%-20%急性乙肝如治疗不彻底，急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性患者可转为慢性乙肝乙肝.Acute Viral Hepatitis.Khmer woman who died of hepatoma,four months after arriving in a refugee camp in Thailand.Global Distribution of ChronicHepatitis B Infection.Baruch S.Blumberg1925-1963年年Blumberg在两名多次接
18、受输在两名多次接受输血治疗的病人血清中，发现一种异血治疗的病人血清中，发现一种异常的抗体，它能与一名澳大利亚土常的抗体，它能与一名澳大利亚土著人的血清起沉淀反应著人的血清起沉淀反应 称为澳大利亚抗原称为澳大利亚抗原(Australia antigen)for the discoveries concerning new mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases.1967年年Bayer明确这种明确这种抗原与血清肝炎型有抗原与血清肝炎型有关关,也称也称hepatitis associated antigen
19、,HAA 1970年年Dane在电子显微镜下观察到与在电子显微镜下观察到与HBV相关的形态相关的形态 1986年将其归为年将其归为嗜肝嗜肝DNA病毒科病毒科(Hepadnavirus).形态与结构形态与结构.大球形颗粒：亦称大球形颗粒：亦称Dane颗粒颗粒(42nm)小形球颗粒小形球颗粒(27nm)管形颗粒管形颗粒.Dane颗粒颗粒 完整的完整的HBV颗粒（颗粒（Dane颗颗粒），呈球形，粒），呈球形，42nm，具有双，具有双层衣壳层衣壳1.外衣壳（相当于包膜）：由脂质外衣壳（相当于包膜）：由脂质双层与蛋白质组成，含有双层与蛋白质组成，含有 乙型肝炎表面抗原（乙型肝炎表面抗原（HBsAg）多聚
20、人血清白蛋白受体（多聚人血清白蛋白受体（PHSAr）即吸附位点即吸附位点 前前S抗原（抗原（Pre-S1.2）2.内衣壳内衣壳：20面体，含有面体，含有 乙型肝炎核心抗原（乙型肝炎核心抗原（HBcAg）乙型肝炎乙型肝炎e抗原（抗原（HBeAg）3.核心：核心：DNA及及DNA聚合酶聚合酶.Transmission electron micrograph of hepatitis B virions,also known as Dane particles.Hepatitis B virus.Hepatitis B virus CDC.基因结构与复制基因结构与复制 基因结构基因结构 HBV的的D
21、NA为不完全双链环状为不完全双链环状DNA（未闭（未闭合环状双链合环状双链DNA）长链（长链（L）负链负链O为模板，编码病为模板，编码病毒蛋白，含有毒蛋白，含有4个开放读个开放读码框架（码框架（OPF）短链短链正链（正链（S+）.HBV基因组含约基因组含约3182个核苷酸个核苷酸 负链负链DNA含有含有4个开放读框个开放读框（ORF），分别称为），分别称为S、C、P和和X区区 S区：编码区：编码HBV的外衣壳蛋白的外衣壳蛋白 S基因基因编码编码HBsAg PreS1.2基因基因编码编码PreS1.2 C区：区：C基因基因编码编码HBcAg Pre-C基因基因编码编码Pre-C 蛋白经切割蛋白经
22、切割HBeAg P区：区：编码编码DNA多聚酶（逆转录酶功能）多聚酶（逆转录酶功能）X区：区：编码编码x蛋白（蛋白（HBxAg）激活原癌基因，与激活原癌基因，与肝癌发生发展有关肝癌发生发展有关.Hepatitis B virus genotypes 7 HBV genotypes(based on complete HBV genome)A.HBV的抗原、抗体组成的抗原、抗体组成 主要有三对抗原、抗体系统：主要有三对抗原、抗体系统：表面抗原与相应抗体表面抗原与相应抗体（HBsAg&HBsAb）核心抗原与相应抗体（核心抗原与相应抗体（HBcAg&HBcAb）e抗原与相应抗体（抗原与相应抗体（HB
23、eAg&HBeAb）.1.表面抗原（表面抗原（HBsAg）三种颗粒上均有三种颗粒上均有 大量存在于患者血中，是大量存在于患者血中，是HBV感染的主要标志感染的主要标志 具有抗原性（弱）具有抗原性（弱）其抗体其抗体HBsAb为中和抗体，为中和抗体，建立免疫标志建立免疫标志 是制备疫苗的最主要成分是制备疫苗的最主要成分.已知已知HBsAg有不同的亚型，各亚型均有有不同的亚型，各亚型均有共同抗原表位（称为共同抗原表位（称为a抗原），抗原），此外还有此外还有二组互相排斥的亚型抗原表位二组互相排斥的亚型抗原表位（d/y和和w/r）按不同的组合形式，按不同的组合形式，构成构成HBsAg四个基本四个基本亚型
24、，即亚型，即adr、adw、ayr、aywHBsAg亚型的分布有明显的地区差异，我亚型的分布有明显的地区差异，我国汉族以国汉族以adr多见，少数民族多为多见，少数民族多为ayw因有共同的因有共同的a抗原，故制备疫苗时各亚型间抗原，故制备疫苗时各亚型间有交叉保护作用有交叉保护作用.Pre S1及及Pre S2抗原抗原 具有吸附于肝细胞受体的表位具有吸附于肝细胞受体的表位 其抗原性其抗原性比比HBsAg更强更强 抗抗-Pre S2及抗及抗-Pre S1能通过阻断能通过阻断HBV与肝细胞与肝细胞结合而起抗病毒作用结合而起抗病毒作用.核心抗原核心抗原HBcAg 核心抗原核心抗原（HBcAg）存在于存在
25、于Dane颗粒核心颗粒核心结构的表面结构的表面为内衣壳成分，其外被为内衣壳成分，其外被HBsAg所覆盖，故不所覆盖，故不易在血循环中检出易在血循环中检出.HBcAg的抗原性强，能剌激机体产生抗的抗原性强，能剌激机体产生抗-HBc抗抗-HBc（IgM、IgG）抗抗-HBc IgM的存在常提示的存在常提示HBV处于复制状态处于复制状态 抗抗-HBc IgG在血中持续时间较长，为非保护性在血中持续时间较长，为非保护性抗体抗体 HBcAg可在感染的肝细胞表面存在，能可在感染的肝细胞表面存在，能被杀伤性被杀伤性T细胞识别，在清除细胞识别，在清除HBV感染细感染细胞中有重要作用胞中有重要作用.e抗原抗原H
26、BeAg e抗原（抗原（HBeAg）是由是由Pre C及及C基因编码，基因编码，整体转录及转译后成为整体转录及转译后成为e抗原抗原（如仅由（如仅由C基因转录、转译则为基因转录、转译则为HBcAg）HBeAg为可溶性蛋白质为可溶性蛋白质 游离存在于血中游离存在于血中 与病毒体及与病毒体及DNA多聚酶的消多聚酶的消长基本一致长基本一致 可作为可作为HBV复制及具有强感复制及具有强感染性的一个指标染性的一个指标.HBeAg可刺激机体产生抗可刺激机体产生抗-HBe 抗抗-HBe能与受染肝细胞表面的能与受染肝细胞表面的HBeAg结合，结合，通过补体介导破坏受染的肝细胞，故对通过补体介导破坏受染的肝细胞，
27、故对HBV感染有一定的保护作用感染有一定的保护作用 抗抗-HBe的出现是预后良好的征象的出现是预后良好的征象.HBeAg and precore mutation 近年发现近年发现HBV的的Pre C区突区突变株变株 在在Pre C区出现终止密码子区出现终止密码子 使使Pre C基因不能与基因不能与C基因共基因共同转译出同转译出HBeAg 受染细胞常不能被抗受染细胞常不能被抗-HBe及相应的细胞免疫所识别而清除及相应的细胞免疫所识别而清除 从而使变异株在抗从而使变异株在抗-HBe阳性的情况下仍大量增殖阳性的情况下仍大量增殖 因此，对抗因此，对抗-HBe阳性的患者也应注意检测其血中的阳性的患者也
28、应注意检测其血中的病毒病毒DNA，以全面了解病情判断预后，以全面了解病情判断预后.HBV的其它生物学性状的其它生物学性状 培养培养 黑猩猩动物模型、鸭动物模型黑猩猩动物模型、鸭动物模型 用分子生物学技术的细胞培养成功用分子生物学技术的细胞培养成功 抵抗力抵抗力 抵抗力强于抵抗力强于HAV 对低温干燥紫外线耐受对低温干燥紫外线耐受 不被不被70乙醇灭活乙醇灭活 100 10分钟可灭活分钟可灭活.传染源传染源 主要传染源是患者或无症状主要传染源是患者或无症状HBsAg携带者携带者 乙型肝炎的潜伏期较长（乙型肝炎的潜伏期较长（30160天），不论天），不论在潜伏期、急性期或慢性活动初期，病人血清在潜
29、伏期、急性期或慢性活动初期，病人血清都有传染性都有传染性 HBsAg携带者因无症状，不易被察觉，其作为携带者因无症状，不易被察觉，其作为传染源的危害性比患者更甚传染源的危害性比患者更甚.传播途径传播途径 输血或注射：是重要的传染途径（据报输血或注射：是重要的传染途径（据报道，接种道，接种0.00004ml含病毒的血液足以使含病毒的血液足以使人发生感染）人发生感染）母婴（垂直）传播：孕妇在妊娠后期患母婴（垂直）传播：孕妇在妊娠后期患急性乙型肝炎，其新生儿容易感染急性乙型肝炎，其新生儿容易感染 唾液、精液、阴道分泌物唾液、精液、阴道分泌物 通过吸血昆虫传染乙型肝炎亦有报道通过吸血昆虫传染乙型肝炎亦
30、有报道.HBV的致病机制的致病机制 免疫低下：免疫低下：HBsAg无症状携带者无症状携带者 病毒变异：逃逸免疫病毒变异：逃逸免疫 细胞介导的免疫损伤：为主细胞介导的免疫损伤：为主 免疫复合物性的免疫损伤：肝外损伤免疫复合物性的免疫损伤：肝外损伤 自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂自身免疫反应的免疫损伤：肝特异性脂蛋白抗原蛋白抗原(Liver specific protein,LSP).Acute Hepatitis B Virus Infection with RecoveryTypical Serologic Course.HBeAg and precore mutation.乙肝五项及乙肝
31、五项及HBV DNA的临床意义的临床意义 HBsAg、抗、抗HBs HBeAg、抗、抗HBe 抗抗HBc（HBcAg）HBV DNA.HBVHBV抗原抗体系统检测结果分析抗原抗体系统检测结果分析.HBV血清阳性指标组合与常见临床意义血清阳性指标组合与常见临床意义.HBV与原发性肝癌的关系与原发性肝癌的关系 HBV患者及携带者肝癌发生率比未感染人群高患者及携带者肝癌发生率比未感染人群高217倍倍 肝癌患者肝癌患者HBV感染标志比自然人群高感染标志比自然人群高 HBV-DNA与肝癌细胞与肝癌细胞DNA分子杂交（分子杂交（+）土拨鼠试验土拨鼠试验 出生即感染肝炎病毒出生即感染肝炎病毒3年年100%肝
32、癌肝癌 未感染者未感染者无一只发生无一只发生 HBxAg与肝癌发生有关与肝癌发生有关.A model of the natural historyof chronic viral hepatitis.Immunohistochemistry-Hepatitis B antigen positive.1974年年Goidfiele首先报告输血后非甲非乙首先报告输血后非甲非乙肝炎肝炎 用乙型肝炎放射免疫试验法检测用乙型肝炎放射免疫试验法检测19681974年美国新泽西洲输血后肝炎，发现多数病例年美国新泽西洲输血后肝炎，发现多数病例无乙型肝炎病毒（无乙型肝炎病毒（HBV）标志，排除乙型肝）标志，排除
33、乙型肝炎病毒感染炎病毒感染 后来又用甲型肝炎放射免疫试验法检测这些后来又用甲型肝炎放射免疫试验法检测这些人的血清，结果甲型肝炎感染标志也为阴性，人的血清，结果甲型肝炎感染标志也为阴性，因而称之为输血后非甲非乙型肝炎因而称之为输血后非甲非乙型肝炎.直到直到1989年，美国年，美国Choo等人应用分子免等人应用分子免疫学技术，获得了该病毒的基因，才将疫学技术，获得了该病毒的基因，才将本病及其病毒分别命名为丙型肝炎和丙本病及其病毒分别命名为丙型肝炎和丙型肝炎病毒（型肝炎病毒（HCV）由于本病主要是经血或血制品（血白蛋由于本病主要是经血或血制品（血白蛋白、血浆、丙种球蛋白）输入而传播，白、血浆、丙种球
34、蛋白）输入而传播，故又称肠道外传播的非甲非乙型肝炎故又称肠道外传播的非甲非乙型肝炎.我国丙肝病毒携带者的比例在我国丙肝病毒携带者的比例在2%-5%随着年龄的增长，丙肝病毒携带率亦增随着年龄的增长，丙肝病毒携带率亦增高高 易感人群感染易感人群感染HCV后，慢性化的比例高后，慢性化的比例高达达50%以上以上 乙肝患者容易重叠乙肝患者容易重叠HCV感染感染.HCV呈球形，呈球形，50nm，单正链，单正链RNA，有包，有包膜膜 黑猩猩为唯一易感动物，细胞培养不成黑猩猩为唯一易感动物，细胞培养不成功功 包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，病毒持续存在，为感染易于慢性
35、逃逸，病毒持续存在，为感染易于慢性化的主要原因化的主要原因 HCV分分6个基因型（我国个基因型（我国HCV1、2多见）多见）.Hepatitis C is a flavivirus(of which yellow fever is the prototype)that causes non-A,non-B hepatitis.Flaviviruses are icosahedral,positive strand RNA viruses and gain an envelope from their host cell.The virus particle is about 30 to 60n
36、m across.The genome of 9,100 bases codes for ten proteins.HEPATITIS C VIRUS,HCV.Flavivirus polyprotein processing.HCV基因组基因组 为一条单正链线状为一条单正链线状RNA，长度约，长度约9.5kb，由，由9个个基因区组成：自基因区组成：自5 端开始，依次为端开始，依次为 5端非编码区、端非编码区、核心蛋白区（核心蛋白区（core,C区）、区）、包膜蛋白包膜蛋白-1区（区（E1区）、区）、包膜蛋白包膜蛋白-2/非结构蛋白非结构蛋白-1区（区（E2/NS1区）、区）、非结构蛋白非结构
37、蛋白-2区（区（NS2区）、区）、非结构蛋白非结构蛋白-3区（区（NS3区）、区）、非结构蛋白非结构蛋白-4区（区（NS4区）、区）、非结构蛋白非结构蛋白-5（NS5区）和区）和3 端非编码区。端非编码区。.根据根据HCV毒株基因序列的差异，可将毒株基因序列的差异，可将HCV分分为为20余不同的基因型，其中常见余不同的基因型，其中常见型型 欧美各国流行株多为欧美各国流行株多为I型型 亚洲地区以亚洲地区以型为主，型为主，型为辅型为辅、型主要在东南亚（泰国等）。型主要在东南亚（泰国等）。型与型与型型接近接近 我国以我国以型为主型为主 目前认为目前认为型型HCV复制产生的病毒量多，较复制产生的病毒量
38、多，较难治疗难治疗.HCV的致病性与免疫的致病性与免疫性性 传播途径似传播途径似HBV 是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因原因 潜伏期：潜伏期：48周周 无症状无症状HCV携带者和慢性丙肝者多见携带者和慢性丙肝者多见 诱发肝外损伤：肾小球肾炎诱发肝外损伤：肾小球肾炎 免疫力不牢固免疫力不牢固.Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Recovery.HCV的诊断及预防的诊断及预防 检查病毒检查病毒RNA 检测抗检测抗HCV 因因HCV免疫原性不强及变异，目前尚无免疫原性不强及变异，目前尚无可用疫苗可用疫苗
39、.Rizzetto(1977)在慢性乙型肝炎患者肝内在慢性乙型肝炎患者肝内发现发现抗原抗原 后证实是一种依赖后证实是一种依赖HBV而存在的缺陷病而存在的缺陷病毒，命名为毒，命名为HDV，归属沙粒病毒科，归属沙粒病毒科(Arenaviridae).Hepatitis D(HDV)or delta agent HDV为球形，直径为球形，直径3537nm，基因组为一单负链环状基因组为一单负链环状RNA，长度为长度为1.7kb,是已知动物病是已知动物病毒中最小的基因组毒中最小的基因组 .为缺损病毒，其辅助病毒为为缺损病毒，其辅助病毒为HBV 核心为核心为RNA与与HDAg，其衣壳为，其衣壳为HBV外外
40、衣壳（衣壳（HBsAg）传播方式与传播方式与HBV相似相似 与与HBV共同感染或重叠感染，易发生重共同感染或重叠感染，易发生重症肝炎，死亡率高症肝炎，死亡率高 如能抑制如能抑制HBV，HDV则不能复制则不能复制.Hepatitis delta agent.Three RNA forms.HDV颗粒由颗粒由HBsAg构成其构成其外壳，内含外壳，内含HDV RNA及与及与之结合的之结合的HDAg HDAg的分子量约的分子量约68000 有有24000和和27000（P24和和P27）两种多肽形式两种多肽形式 主要存在于肝细胞内主要存在于肝细胞内 在血清中出现早，但仅维持在血清中出现早，但仅维持2周
41、左右，故不易检测到周左右，故不易检测到.HDV传播途径与传播途径与HBV相似相似 急性丁型肝炎有两种感染方式：急性丁型肝炎有两种感染方式：联合感染（联合感染（co-infection），即同时发生急性），即同时发生急性乙肝和急性丁肝；乙肝和急性丁肝；重迭感染（重迭感染（superinfection），即慢性），即慢性HBsAg携带者发生急性携带者发生急性HDV感染感染 黑猩猩及土拨鼠可作为黑猩猩及土拨鼠可作为HDV临床研究的临床研究的动物模型动物模型.Geographic Distribution of HDV Infection.HDV感染后感染后2周产生抗周产生抗-HD IgM，一个月达到
42、高峰，一个月达到高峰，随之迅速下降随之迅速下降 抗抗-HD IgG产生较迟，在恢复期出现产生较迟，在恢复期出现 丁肝抗体不能清除病毒，如持续高效价，可作为慢性丁肝抗体不能清除病毒，如持续高效价，可作为慢性丁肝的指标丁肝的指标 一般可用一般可用免疫荧光法、免疫荧光法、RIA或或ELISA检测肝组织或血检测肝组织或血清中的清中的HDAg，但患者标本应先经去垢剂处理，以除，但患者标本应先经去垢剂处理，以除去表面的去表面的HBsAg，暴露出，暴露出HDAg。也可用血清斑点杂。也可用血清斑点杂交法或交法或PCR检测检测HDV基因组进行诊断基因组进行诊断 接种接种HBV疫苗也可预防疫苗也可预防HDV感染感
43、染.HEV病毒体呈球状，无包膜，平均直径病毒体呈球状，无包膜，平均直径为为3234nm，表面有锯齿状刻缺和突起，表面有锯齿状刻缺和突起，形似杯状，故将其归类于杯状病毒科形似杯状，故将其归类于杯状病毒科（Caliciviridae）现归野田村病毒科（现归野田村病毒科（Nodaviridae）.Hepatitis E virus.HEV基因组基因组 HEV基因组为单链正基因组为单链正RNA，全长约，全长约7.5kb，具，具有有poly A尾，共有尾，共有3个个ORF 第一个第一个ORF约约5kb(最长最长)，编码病毒复制所需，编码病毒复制所需的依赖的依赖RNA的的RNA多聚酶等非结构蛋白多聚酶等非
44、结构蛋白 第二个第二个ORF长约长约2kb，含有编码病毒核衣壳的，含有编码病毒核衣壳的基因基因 第三个第三个ORF只有只有300余个核苷酸，与第一、二余个核苷酸，与第一、二 ORF有部分重叠有部分重叠 已知已知HEV有有2个基因型个基因型.HEV主要经粪主要经粪-口途口途径传播径传播 潜伏期为潜伏期为1060 天，天，平均为平均为40 天天 经胃肠道进入血液，经胃肠道进入血液，在肝内复制，经肝细在肝内复制，经肝细胞释放到血液和胆汁胞释放到血液和胆汁中，然后经粪便排出中，然后经粪便排出体外体外.对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用 多表现为急性戊型肝炎（包括急性黄疸型
45、和无多表现为急性戊型肝炎（包括急性黄疸型和无黄疸型）、重症肝炎以及胆汁淤滞性肝炎黄疸型）、重症肝炎以及胆汁淤滞性肝炎 多数患者于发病后多数患者于发病后6周即好转并痊愈，不发展周即好转并痊愈，不发展为慢性肝炎为慢性肝炎 孕妇感染常致流产，怀孕孕妇感染常致流产，怀孕69个月最为严重，个月最为严重，常发生流产或死胎，病死率达常发生流产或死胎，病死率达1020.与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程持续时间较长，病死率较高，特别是孕妇感染持续时间较长，病死率较高，特别是孕妇感染HEV后。青壮年是后。青壮年是HEV最喜欢攻击的人群最喜欢攻击的人群 戊型肝炎分两种
46、：戊型肝炎分两种：“流行性流行性”多发生在雨季多发生在雨季和洪水后，和洪水后，“散发性散发性”在秋冬季呈现高峰在秋冬季呈现高峰 传染性强的时间在患者将要出现症状前传染性强的时间在患者将要出现症状前(潜伏潜伏末期末期)至发病初期，患者的隔离期为起病后至发病初期，患者的隔离期为起病后3周周 尚末发现有尚末发现有2次发病者次发病者.Hepatitis E Virus InfectionTypical Serologic Course.微生物学检查法微生物学检查法 对对HEV的感染最好作病原学诊断，否则的感染最好作病原学诊断，否则很难与甲型肝炎相区别很难与甲型肝炎相区别 可用电镜或免疫电镜技术检测患者
47、粪便可用电镜或免疫电镜技术检测患者粪便中的中的HEV病毒颗粒，也可用病毒颗粒，也可用RT-PCR法检法检测粪便或胆汁中的测粪便或胆汁中的HEV RNA.目前，临床诊断常用的方法是检查血清目前，临床诊断常用的方法是检查血清中的抗中的抗-HEV IgM或或IgG，如抗，如抗-HEV IgM阳性，则可确诊患者受阳性，则可确诊患者受HEV感染感染 如血清中存在抗如血清中存在抗-HEV IgG，则不能排除，则不能排除是既往感染；因为抗是既往感染；因为抗-HEV IgG在血中持在血中持续存在的时间可达数月至数年续存在的时间可达数月至数年.1995年，人们从西非一名非甲非戊型年，人们从西非一名非甲非戊型肝炎
48、病人血清中检测到一种新病毒，称肝炎病人血清中检测到一种新病毒，称为为GB病毒病毒C型（型（GBVC）此后不久，又从美国一名非甲非戊型此后不久，又从美国一名非甲非戊型肝炎病人血浆中检测到一种病毒，称为肝炎病人血浆中检测到一种病毒，称为庚型肝炎病毒（庚型肝炎病毒（HGV）后来证明，该两种病毒是属于同一种病后来证明，该两种病毒是属于同一种病毒的不同毒株，统称为庚型肝炎病毒毒的不同毒株，统称为庚型肝炎病毒.HGV属黄病毒家族成员，基因组结构与属黄病毒家族成员，基因组结构与HCV相相似，长约似，长约9.5kb，为单正链，为单正链RNA病毒病毒 HGV基因组核苷酸可发生替代突变及插入基因组核苷酸可发生替代
49、突变及插入/缺失缺失突变，某些插入突变，某些插入/缺失突变可改变缺失突变可改变5端端ATG的起的起始位置，从而产生大小不同的病毒蛋白。始位置，从而产生大小不同的病毒蛋白。根据其变异情况，可将根据其变异情况，可将HGV至少分为至少分为5种基因种基因型型，其中，其中I型多在西非人群发现，型多在西非人群发现，型在亚洲型在亚洲人群中多见。人群中多见。HGV不同分离株的核心蛋白氨基不同分离株的核心蛋白氨基酸长度不一，有些分离株无核心蛋白酸长度不一，有些分离株无核心蛋白.HGV广泛分布于全世界主要经输血等非肠广泛分布于全世界主要经输血等非肠道途径传播，也存在母道途径传播，也存在母-婴传播及静脉注婴传播及静
50、脉注射吸毒和医源性传播等，常与射吸毒和医源性传播等，常与HBV或或HCV合并感染合并感染 单独感染时症状不明显，肝脏损害程度单独感染时症状不明显，肝脏损害程度较轻。合并较轻。合并HGV感染的感染的HCV感染者中，有感染者中，有些病人的些病人的HCV感染消失，感染消失，ALT恢复正常，恢复正常，而而HGV感染持续存在，提示感染持续存在，提示HGV可干扰可干扰HCV复制或协同机体清除复制或协同机体清除HCV.目前，目前，HGV感染的诊断以感染的诊断以RT-PCR为主为主 于于E2抗体的出现与抗体的出现与HGV RNA的消失相关，的消失相关，可将可将E2抗体作为抗体作为HGV感染恢复的标志。感染恢复
