1、临床试验临床试验(CLINICAL TRIAL)张张 涛涛复旦大学公共卫生学院复旦大学公共卫生学院流行病学教研室流行病学教研室1 1教学教学目标目标掌握:流行病学实验研究的概念和特点 临床试验设计的基本要素和基本原则熟悉:临床试验对照的类型、结果评价了解：临床试验的设计类型2 2内 容概 述1临床试验设计的要素2临床试验设计的原则3临床试验设计的基本过程43 3“海上瘟疫”每一测试过程为14天，他发现服用柑子、柠檬的两组，仅6天后病情就有了显著的好转，获得最快最好的疗效。证明维生素C对坏血病有防治效果，这是一项治疗措施效果的考核，也证明了维生素C缺乏是坏血病的病因。1.1.流行病学流行病学实验
2、研究概述实验研究概述1919年，Topley提出了实验流行病学流行病学实验(epidemiological experiment)研究，也叫实验流行病学(experimental epidemiology)是将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或不同水平试验组），由研究者有控制地给予实验组人群实验措施或称干预措施，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该措施是否有效及效果大小。1414流行病学实验研究常用于:生物制品预防效果和药物或新疗法的治疗效果评价非传染病和原因不明疾病的病因研究评价预防保健措施效果和保健工作质量1515特征特征 1.前瞻性研究，必须观察随访研究对
3、象一段时间，这些研究对象可以在不同时间进入研究，但是必须有明确的观察起止点 2.必须有明确的由研究者所控制的干预措施，措施可以是疫苗、药物或临床诊断、治疗方法等，可以是一种或多种措施，这些措施必须施加给至少一组研究对象1616 3.每一个研究对象都必须是来自同一个合格总体的抽样人群，并且被随机地分配到两组（或多组）实验和对照组中4.必须有较严格的平行的对照组，与各实验组均衡可比，这样才能将获得的实验结果归于所研究的措施5.本质是实验而非观察，因为研究的措施是由研究者加之于研究对象而非研究对象本身具有或者自然获得的1717与队列研究的异同与队列研究的异同 相同点：相同点：都属于前瞻性研究都要求除
4、研究因素以外其他因素在各比较组要有可比性都要求研究对象在研究起点时不具有且有可能发生研究结局不同点：不同点：随机分组，人为控制给予对照安慰剂或现有措施验证病因假设能力比队列研究更强1818流行病学实验研究的主要类型流行病学实验研究的主要类型临床试验现场实验社区干预试验 水中加氟、碘盐、宣教等 社区成员，群体或亚人群 社区试验疫苗现场试验等 非病人、社区个体成员 现场试验治疗效果考核 病人、个体 临床试验用用 途途对对 象象种种 类类 (一一)临床试验临床试验（CLINICALCLINICAL TRIALTRIAL）临床试验是按实验方法，运用分配的原则将试验对象（患者）分为，给前者某种，不给后者
5、这些措施或给以，经过一段时间后观察两组的，比较两组的等指标，从而评价的效果。目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。临床随机对照试验（randomize clinical trial,RCT)是此类试验中应用最广的一种。20临床试验研究的结构示意图21研究对象（病人）实验组（干预组）对照组有效无效有效无效(二二)现场实验现场实验（FIELDFIELD TRIALTRIAL）接受处理或某种预防措施的基本单位是，是。通常在中进行研究。目的：确定怎样最好地在人群中使用新的和老的干预措施，以及这些干预措施对人群健康有何影响22现场实验研究的结构示意图23研究对象（非病人）实验组（干预组）对照组发
6、病未发病发病未发病以健康人群或高危人群为研究对象以健康人群或高危人群为研究对象样本量相对较大样本量相对较大花费的人力、物力、财力较大花费的人力、物力、财力较大仅适用于危害严重、发病广泛的疾病仅适用于危害严重、发病广泛的疾病评价某项预防措施的效果评价某项预防措施的效果对新的治疗药物进行评价对新的治疗药物进行评价探讨疾病的病因探讨疾病的病因医疗保健措施的评价医疗保健措施的评价24 (三三)社区社区干预试验干预试验以进行试验观察。预防性试验：在人群中观察或评价某项预防措施的效果。干预性试验：观察改变环境条件或某些不良行为等以消除某种可疑病因后疾病变化的情况。25社区干预试验研究结构示意图 26选择社
7、区选择社区测定基线值建立监测系统测定基线值建立监测系统随机选择实验组和对照组随机选择实验组和对照组对照组对照组（无干预）（无干预）实验组实验组（有干预）（有干预）继续监测继续监测迁移迁移迁移迁移 失访（结局不知）失访（结局不知）结局可知结局可知失访（结局不知）失访（结局不知）研究现场是社区研究现场是社区常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价设非随机对照组设非随机对照组疾病预防或药物治疗干预疾病预防或药物治疗干预媒介生物控制媒介生物控制健康教育干预措施健康教育干预措施27降压药高血压病人血压值处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应三要素：1.处
8、理因素；2.研究对象；3.实验效应其他因素其他效应1.统一、明确的入选条件和排除标准2.干预试验必须证实确属对人体无害3.研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好4.特殊人群（老弱幼孕）应排除即干预措施如：药物、疗法、手段等即判断指标3.3.临床试验临床试验设计的基本原则设计的基本原则（一）对照（control）（二）随机化（randomization）分组（三）盲法（blinding）3030（1 1）对照）对照(CONTROLCONTROL)对照的对照的意义（意义（1 1）区分处理因素与非处理因素的效应，是区分处理因素与非处理因素的效应，是比较比较的必要基础的必要基础 药物治疗药物治疗例例
9、:老年性慢性支气管炎老年性慢性支气管炎气候气候转暖转暖,自然缓解自然缓解处理组处理组：对照组对照组：比较结果比较结果处理因素非处理因素+处理效应+非处理效应非处理因素非处理效应处理因素处理效应3131最大可能地避免下列因素或现象对临床试验研究结果的影响不能预知的结局（不能预知的结局（unpredicableunpredicable outcome outcome）向均数回归（向均数回归（regression to the meanregression to the mean）霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）安慰剂效应（安慰剂效应（place
10、bo effectplacebo effect）确定不良反应确定不良反应 对照的对照的意义（意义（2 2）3232对照的类型对照的类型-1-1按选择对照的方法分类按选择对照的方法分类 随机对照（randomized control）非随机对照（non-randomized control）3333非非随机随机对照对照该方法是由研究者指定而不是随机分配试验组和对照组。优点：易被患者和医生接受，可以避免来自患者的偏倚。局限性：不同病区或病房收治的患者，其基本临床特征和主要预后因素的分布可能不均衡，该方法易使临床试验的结论产生偏倚。3434对照的对照的类型类型-2-2按对照的性质分类按对照的性质分类
11、 有效对照（标准对照standard control）安慰剂对照（placebo-control）空白对照（blank-control）3535对照组不加任何处理因素 例如：实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗特点：特点：简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。验效应的测定。伦理学问题伦理学问题 空白对照(BLANK CONTROL)3636施加基础实验条件（非处理因素）含赖氨酸面包含赖氨酸面包+非处理因素非处理因素赖氨酸赖氨酸效应效应+面包效应面包效应+非处理因素效应非处理因素效应 面包面包+非处理因素非处理因素 面包效应面包效应+非
12、处理因素效应非处理因素效应赖氨酸赖氨酸 赖氨酸赖氨酸效应效应 非处理因素非处理因素 +非处理因素效应非处理因素效应实验对照(EXPERIMENTAL CONTROL)3737标准对照(STANDARD CONTROL)以现有的、常规的标准方法、手段作对照 例某种新的方法能否代替传统方法的例某种新的方法能否代替传统方法的研究研究 适用于已知肯定防治效应的疾病适用于已知肯定防治效应的疾病 3838对照的类型-3按照设计方案分类按照设计方案分类 自身对照（self control）交叉设计对照（cross-over design control）历史性对照（historical control）39
13、39实验在同一受试对象上进行 特点特点：简单易行：简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题说明问题。自身对照4040研究对象用药安慰剂总 结用药安慰剂A组B组B组A组第一阶段第二阶段停药洗脱观察比较疗效观察比较疗效交叉设计对照的框架交叉设计对照交叉设计对照4141优点优点：既有同期的随机对照，又有前后的自身既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型型。局限性：局限性：仅适用于病程长且病情稳定
14、的疾病。仅适用于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，加大了实施的难度，限制了应用。加大了实施的难度，限制了应用。的的原则原则交叉设计交叉设计对照对照4242历史对照 以本人或他人过去的研究结果作对照优点优点：免去了随访对照组的工作，不会出现医德：免去了随访对照组的工作，不会出现医德方面的争议方面的争议。局限性局限性：对照组与试验组之间是非随机分组，可：对照组与试验组之间是非随机分组，可能存在组间差异，或由于患者在不同时期的经济、能存在组间差异，或由于患者在不同时期的经济、治疗、护理、诊断等条件的不同造成疗效的差别。治疗、护
15、理、诊断等条件的不同造成疗效的差别。4343几个实验组互相对照例如：比较例如：比较几种药物几种药物治疗同一疾病的疗效治疗同一疾病的疗效相互对照4444（2 2）随机化）随机化(RANDOMIZATIONRANDOMIZATION)分组分组随机化原则随机化原则：随机“随便”,指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。目的目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。随机化分组和随机抽样的差别随机化分组和随机抽样的差别4545简单随机分组（simple randomization）掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法分层随机分组（stratified rand
16、omization）按照年龄、民族、性别等整群随机分组（cluster randomization）按照社区或团体分层随机化分组方法随机化分组方法4646(3)(3)盲法盲法 减少或避免因主观心理因素对实验造成的误差，得到客观真实的结果单盲（single blind）双盲（double blind）三盲（triple blind）4747缺点 不能避免观察者和设计者的主观偏倚，易造成实验组和对照组的不均衡。单盲试验设计 优点 避免了研究对象的主观偏倚；简便易行；对研究对象的安全有利4848缺点缺点 方法复杂，较难实行；一旦出现意外，较难及时处理。双盲试验设计双盲试验设计优点优点 可以避免研究对
17、象和观察者的主观因素所带来的偏倚。4949缺点缺点实际实施起来很困难。三盲试验设计三盲试验设计优点优点较好地避免了偏倚。50504.4.临床试验临床试验设计设计的基本的基本过程过程明确研究目的确定合适的研究对象和现场要有足够大的实验样本设立对照，并进行随机化分组要有可行的保证干预措施正确实施的方法发现病例的方法以及诊断标准应相同明确实验期限资料的整理与分析试验设计试验设计 明确明确研究目的研究目的 研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？通常一次临床试验只解决一个问题。试验设计试验设计 确定确定研究对象研究对象 选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应
18、制订严格的纳入和排除标准，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。试验设计试验设计 一般选择研究对象需要遵循以下原则：选择对干预措施有效的对象 选择预期发病率较高的对象 选择干预对其无害的对象 选择能将实验坚持到底的对象 选择依从性好的人群 试验设计试验设计 所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订患者知情同意书。试验设计试验设计 选择选择研究现场研究现场医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心
19、临床试验”。试验设计试验设计 估计估计样本量样本量 影响样本量大小的主要因素：干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈率或有效率第类错误概率“把握度”单/双侧检验分组情况 试验设计试验设计 非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等 221222111112PPPPPPZPPZN 试验设计试验设计 连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料 2222dZZN ：为估计的标准差；：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差：为两组主要评价指标均值之差 试验设计试验设计 确定确定试验的观察期限试验的观察期限 在进行临床试
20、验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。根据不同研究目的及试验本身特点，所确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。试验设计试验设计 随机化随机化分组分组设立设立对照对照盲盲法法 与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（open trial），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。试验设计试验设计 资料资料分析分析效应指标效应指标 临床试验结局治疗作用和副作用结局变量的类型 客观客观即选择客观的定性或定量的指标 真实真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标 可靠可靠-即选择可靠性较高的指标 方便方便-即选择易于观察和测量
21、并且易于为受试者所接受的指标 资料资料分析分析基本思路 观察人群接受干预措施的情况实验组和对照组接受干预措施的人数占实验初规定人数的比例接受干预措施的实验组和对照组的可比性分析实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、治愈率比较实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、治愈率，并评价干预因素对疾病的影响。6363 常见的效果指标如下：100%治疗的总例数治疗的有效例数有效率100%治疗例数治疗例数治愈例数治愈例数治愈率治愈率100%PP-PPR121 保护率（protective rate，PR）效果指数（index of effectiveness，IE）%10021 PPIEP1、P2分别为对照组发病率和试验组发病率分别为对照组发病率和试验组发病率 试验设计试验设计 试验的实施试验的实施 预试验 培训 结束实验 破盲流行病学实验偏倚的控制流行病学实验偏倚的控制 排除(exclusions)退出（withdrawal）1.不合格（ineligibility）2.不依从（noncompliance）3.失访（loss to follow-up）试验的伦理学问题试验的伦理学问题 在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则：自主 有益 风险最小化 公正
