1、黄岚黄岚 李佳蓓李佳蓓 心血管病学术会议心血管病学术会议(CCC 2014)动脉粥样硬化血栓性疾病为动脉粥样硬化血栓性疾病为全球首要死因全球首要死因 The World Health Report 2001.Geneva:WHO;2001.Essentially a platelet-driven processVorchheimer DA,et al.Mayo Clin Proc.2006;81:59Davies MJ.Heart.2000;83:361 斑块破裂致血小板斑块破裂致血小板活化、黏附在暴露活化、黏附在暴露的血管内皮下组织的血管内皮下组织1激活的血小板不断聚集，在激活的血小板不断
2、聚集，在受损部位聚合成块状物受损部位聚合成块状物3活化血小板释放活化血小板释放2 目前获准临床应用且指南推荐用于目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或或PCI患患者的三类抗血小板药物者的三类抗血小板药物1)COX-1拮抗剂拮抗剂:阿司匹林2)ADP P2Y12受体拮抗剂受体拮抗剂:噻氯吡啶、氯吡格雷 普拉格雷、替格瑞洛 3)GPIIb/IIIa抑制剂抑制剂:阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班口服口服阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性反应反应个体差异个体差异性大，部分血小板抑制水平极低性大，部分血小板抑制水平极低 阿司匹林：5.5%45%氯吡格雷：5%40%低抑制水平低抑制水
3、平与不良事件风险相关与不良事件风险相关 既往我们报道，UAP患者中阿司匹林抵抗发生率36.5%；Meta分析表明CHD中阿司匹林抵抗与MACEs风险相关。Search for novel antiplatelet agents 口服口服 获批的新型口服抗血小板药物代表获批的新型口服抗血小板药物代表普拉格雷普拉格雷替格瑞洛替格瑞洛 第三代噻吩并吡啶类药物、口服第三代噻吩并吡啶类药物、口服 需肝脏代谢为活性产物需肝脏代谢为活性产物 不可逆性结合血小板不可逆性结合血小板P2Y12受体受体CO2HFNOSHZ普拉格雷活性代谢物普拉格雷活性代谢物R-138727OAcFCHCNOS普拉格雷普拉格雷 Pr
4、asugrel与氯吡格雷比较与氯吡格雷比较 普拉格雷能被小肠和血液酯酶快速水解 借助仅1个CYP酶步骤 更有效氧化为活性产物活性代谢物对活性代谢物对P2YP2Y1212受体具有类似亲和力受体具有类似亲和力普拉格雷转换更有效、生物利用度更高普拉格雷转换更有效、生物利用度更高效应更强个体差异小基因多态性影响小药物相互作用小起效快60 mg负荷剂量负荷剂量10 mg维持剂量维持剂量普拉格雷临床用法普拉格雷临床用法临床证据临床证据 TRITON-TIMI 38(TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimising plate
5、let inhibitioN with prasugrel-TIMI 38)trial TRILOGY-ACS(TaRgeted platelet Inhibition to cLarify the Optimal strateGy to medicallY manage Acute Coronary Syndromes)Study Design双盲双盲ACS(STEMI或或UA/NSTEMI)并拟行并拟行PCI阿司匹林阿司匹林普拉格雷普拉格雷60 mg负荷剂量负荷剂量/10 mg维持剂量维持剂量氯吡格雷氯吡格雷300 mg负荷剂量负荷剂量/75 mg维持剂量维持剂量一级终点：一级终点：心血管
6、心血管(CV)死亡、心肌梗死死亡、心肌梗死(MI)、卒中、卒中二级终点：二级终点：CV死亡、死亡、MI、卒中、因再发缺血而再次入院、卒中、因再发缺血而再次入院 CV死亡、死亡、MI、急诊靶血管血运重建、急诊靶血管血运重建(UTVR)支架内血栓形成支架内血栓形成(ARC明确的明确的/极有可能的极有可能的)安全性终点：安全性终点：TIMI大出血、危及生命的出血大出血、危及生命的出血主要的亚组研究：主要的亚组研究：药代动力学、基因组学药代动力学、基因组学平均平均(中位数中位数)治疗持续时间治疗持续时间 12mN=13,608Wiviott SD et al.AHJ 2006;152:627TRITO
7、N-TIMI38Wiviott SD et al.NEJM.2007;357:2001CV死亡死亡/MI/Stroke，尤其，尤其non-fatal MITIMI大出血风险非CABG相关出血普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高TRITON-TIMI3852%普拉格雷：普拉格雷：降低降低ST风险风险TRITON-TIMI38普拉格雷：减少普拉格雷：减少3d内及内及3d-450d急诊靶血管血运重建急诊靶血管血运重建Antman EM,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:2028TRITON-TIMI38普拉格雷：显著增
8、加出血风险普拉格雷：显著增加出血风险TRITON-TIMI38既往有卒中/TIA病史的患者(N=518)中发生颅内出血的例数氯吡格雷组0（0%）普拉格雷组6（2.3%）(P=0.02)Wiviott SD et al.NEJM.2007;357:2001事件率事件率(%)HR 1.32P=0.03HR 1.52P=0.01P=0.23P=0.74P=0.002氯吡格雷普拉格雷1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的出血非致死性出血致死性出血颅内出血RRI32%RRI52%普拉格雷：显著增加普拉格雷：显著增加TIMI大出血、危及生大出血、危及生
9、命的出血、致死性出血命的出血、致死性出血TRITON-TIMI38Wiviott SD.et al.Circulation.2008b;118:1626.Montalescot G,et al.Lancet.2009;373:723.Murphy SA,et al.Eur Heart J.2008;29:2473.Wiviott SD,et al.Am J Cardiol 2011a;108:905.普拉格雷：普拉格雷：Risk-benefit分析分析最受益患者群：最受益患者群：糖尿病糖尿病ST抬高型抬高型MI再发事件再发事件有害患者群：有害患者群：既往既往中风或中风或TIA患者患者中性效益患
10、者群：中性效益患者群：年龄年龄 75岁岁体重体重60Kg X O TRITON-TIMI38Study Design双盲双盲药物治疗的药物治疗的UA/NSTEMI患者患者阿司匹林阿司匹林普拉格雷普拉格雷60 mg LD5或或10 mg MD氯吡格雷氯吡格雷300 mg LD75 mg MD一级终点：一级终点：心血管心血管(CV)死亡、心肌梗死死亡、心肌梗死(MI)、卒中、卒中随访随访：6 30个月个月N=9,32675ys,N=7,24375ys,N=2,083TRILOGY-ACS既往服用氯吡格雷组既往服用氯吡格雷组(96%)既往未服用氯吡格雷组既往未服用氯吡格雷组(4%)普拉格雷普拉格雷5
11、或或10 mg MD氯吡格雷氯吡格雷75 mg MD普拉格雷：抗血小板疗效普拉格雷：抗血小板疗效无增强无增强 注：总体人群结果一致注：总体人群结果一致TRILOGY-ACS75ysP=0.21普拉格雷：心血管死亡普拉格雷：心血管死亡无减少无减少TRILOGY-ACS75ysP=0.48普拉格雷：心肌梗死普拉格雷：心肌梗死无减少无减少TRILOGY-ACS75ysP=0.21普拉格雷：中风普拉格雷：中风无减少无减少TRILOGY-ACS75ysP=0.08 分析多种再发缺血事件显示：普拉格雷组(75y)风险降低(HR,0.85;95%CI,0.72 to 1.00;P=0.04)包括：再发心肌梗
12、死、再发中风等TRILOGY-ACS普拉格雷出血风险：普拉格雷出血风险：无明显增加无明显增加TRILOGY-ACS关于普拉格雷正在进行的临床试验关于普拉格雷正在进行的临床试验 ACCOAST(A Comparison of Prasugrel at PCI or Time of Diagnosis of Non-ST Elevation Myocardial Infarction)(III期临床)评价非ST段抬高型ACS患者预先服用30mg LD 普拉格雷的风险-效益比 BRAVE-4(Efficacy Study of Combined Prasugrel and Bivalirudin v
13、s.Clopidogrel and heparin in the setting of primary PCI)普拉格雷的临床推荐普拉格雷的临床推荐推荐推荐普拉格雷(60mg LD+10mg MD)联用阿司匹林用于ACS行PCI患者不推荐不推荐用于稳定型非ACS患者不推荐不推荐老年患者服用，除非DM或既往MI，但剂量需根据体重(60kg)减少为5mg既往中风或TIA患者禁忌禁忌，出血风险高 Tips：氯吡格雷可直接换用普拉格雷氯吡格雷可直接换用普拉格雷(LD+MD)术前停用至少术前停用至少7天天环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)替格瑞洛替格瑞洛(Ticagrelor)OHOHOO HNFSNHN
14、NNNF直接起效直接起效：无需代谢激活选择性、可逆性可逆性作用血小板表面P2Y12 受体受体非噻吩吡啶类非噻吩吡啶类、也非ADP类似物ADPP2Y12 受体受体ADP 与受体结合并激活与受体结合并激活受体受体构象变化，信号传导构象变化，信号传导替格瑞洛结合在替格瑞洛结合在ADP囊囊袋旁袋旁ADP 可逆性与受体结合，可逆性与受体结合，但没有构象改变或信号但没有构象改变或信号传导传导分离后受体完好无损分离后受体完好无损替格瑞洛替格瑞洛 与与P2Y12 受体结合受体结合直接作用直接作用前体药物前体药物西洛他唑西洛他唑 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷肠道吸收肠道吸
15、收肠道吸收肠道吸收血小板激活血小板激活启动血小板聚集启动血小板聚集稳定血小板聚集稳定血小板聚集血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活活性代谢活性代谢产物产物血小板激活血小板激活经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢经肝脏经肝脏CYP 代谢代谢无活性代无活性代谢产物谢产物酯酶酯酶颗粒分泌颗粒分泌Ca2+活化活化Ca2+流出流出形状改变形状改变比较氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用机制比较氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用机制氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点与氯吡格雷、普拉格雷比较与氯吡格雷、普拉格雷比较 与氯吡格雷比较，替格瑞洛更强
16、效、作用更持久、基因多态性影响小 与氯吡格雷和普拉格雷两者比较，替格瑞洛因半衰期短(8-12h)需bid抑制血小板聚集起效、失效均快抑制血小板聚集起效、失效均快onsetoffsetGurbel PA,et al.Circulation.2009;120:2577.PLATO研究研究PLATO研究:43 个国家 862 家中心 18,624 例患者PLATO研究研究 验证以下假想验证以下假想与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACSACS患者中进一步降低血患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床栓事件复发的风险，而该获益伴随的出
17、血率和总体安全性在临床可接受范围可接受范围Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045.43 个国家862 个中心18,624 例患者PLATO180 mg LD 替格瑞洛替格瑞洛(n=9,333)*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI 用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，部分600 mg LD 主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件90 mg bid+ASA MD300 mg LD75 mg qd+ASA MD氯吡格雷氯吡格雷(n=9,291)主要终点主要终点:心血管死亡、心血管死亡、心梗和卒中的心梗和卒中的复合终点
18、复合终点 主要安全终点主要安全终点:PLATO定义的定义的主要出血主要出血24小时小时第第1个月个月 第第3个月个月 第第6个月个月第第9个月个月 第第12个月个月随访随访2随访随访 3随访随访 4随访随访 5随访随访 6Wallentin L,et al.N Engl J Med.2009;361:1045.James S,et al.Am Heart J.2009;157:599.随机随机研究设计研究设计N=18,624ACS患者患者(UA,NSTEMI,或或 STEMI*)PLATO主要有效终点主要有效终点(T=12m)PLATO主要终点主要终点:心血管死亡、心梗和卒中的复合终点心血管死
19、亡、心梗和卒中的复合终点 替格瑞洛抗血小板有效性替格瑞洛抗血小板有效性 显著降低显著降低心血管死亡、MI或中风的联合终点 HR:0.84,95%CI:0.77-0.92,P=0.0001 显著降低显著降低确诊或疑似ST风险 HR:0.73,95%CI:0.57-0.94,P=0.014PLATO主要安全终点主要安全终点PLATO主要安全终点主要安全终点:PLATO定义的出血定义的出血 替格瑞洛出血风险替格瑞洛出血风险 不增加不增加总体主要出血 显著增加显著增加非颅内致死性出血风险 显著增加显著增加非-CABG 相关性主要出血风险PLATO其他安全性评价其他安全性评价 呼吸困难呼吸困难发生率更高
20、，大多可自行缓解 增加血肌酐、尿酸血肌酐、尿酸水平 心动过缓心动过缓慎用PLATO关于替格瑞洛正在进行的临床试验关于替格瑞洛正在进行的临床试验 PEGASUS(Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin)-TIMI 54 评价双联抗血小板替格瑞洛+阿司匹林对21,000例MI病史1-3年的患者中的效益和风险 ATLANTIC(A 30-Day Study to Eval
21、uate Efficacy and Safety of Pre-hospital vs.In-hospital Initiation of Ticagrelor Therapy in STEMI Patients Planned for Percutaneous Coronary Intervention)GLOBAL LEADERS替格瑞洛的临床应用替格瑞洛的临床应用持续获益患者群：持续获益患者群：无创治疗无创治疗合并多种缺血事件合并多种缺血事件STEMIDMCKD吸烟吸烟高龄高龄 PLATO亚组分析亚组分析欧洲欧洲替格瑞洛临床应用替格瑞洛临床应用-指南指南类推荐类推荐2010 ESC/EA
22、CTS 心肌血运重建心肌血运重建指指南南12011 ESC 非非ST段抬高段抬高ACS 指南指南22012 ESC 心血管疾病预防指南心血管疾病预防指南32012 ESC STEMI 指南指南4美国美国2011 AHA/ACCF 二级预防指南二级预防指南72011 ACCF/AHA SCAI PCI 指南指南82012 ACCP 抗栓指南抗栓指南92012 ACCF/AHA NSTEACS 指南指南102013 ACCF/AHA STEMI 指南指南11中国中国2012 中国中国 PCI 指南指南52012 中国中国 非非ST段抬高段抬高ACS 指南指南6加拿大加拿大2011 CCS 门诊患者
23、门诊患者抗血小板治疗应用抗血小板治疗应用指南指南121.Wijns W,et al.European Heart Journal(2010)31,25012555;2.Hamm CW,et al.Eur Heart J.2011 Dec;32(23):2999-3054；3.European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092Epub ahead of print;4.Steg PG,et al.European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华
24、心血管病杂志.2012;40(4):271-277；6.中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志May2012.40(5):353-367；7.Smith SC Jr,et al.Circulation.2011 Nov 29;124(22):2458-2473；8.Levine GL,et al.J Am Coll Cardiol.2011;58:2550-2583；9.Guyatt GH,et al.CHEST.2012;141:7S-47S；10.Jneid H,et al.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1
25、e0;11.OGara PT,et al.Circulation.published online December 17,2012；12.Bell AD,et al.Can J Cardiol.2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59；替格瑞洛替格瑞洛给药方案给药方案替格瑞洛的临床推荐替格瑞洛的临床推荐推荐推荐替格瑞洛(180mg LD+90mg bid MD)联用低剂量阿司匹林(100mg)用于ACS患者(不管是否行PCI)出血高危、既往出血性中风或严重肝功能损害患者禁忌禁忌避免避免同时服用CYP3A强效抑制剂或诱导剂注意患者依从性 Tips：术前停用至少术前停用至少5
26、天天其他正在开发或试验的口服抗血小板药物其他正在开发或试验的口服抗血小板药物TXA2抑制剂：抑制剂：TerutrobanPicotamideNCX4016P2Y12受体拮抗剂：受体拮抗剂：ElinogrelPAR-1拮抗剂：拮抗剂：VorapaxarAtopaxar其他其他TXA2抑制剂抑制剂 Terutroban(S18886)：前列腺素内过氧化前列腺素内过氧化物酶物酶(TP)受体拮抗剂受体拮抗剂 证实剂量依赖性抑制证实剂量依赖性抑制PAD患者血小板患者血小板聚集性，但聚集性，但III期双盲临床试验未证实期双盲临床试验未证实30mg/d T显著降低缺血性中风或显著降低缺血性中风或TIA患者患
27、者主要有效终点事件主要有效终点事件(vs.100mg/d阿司匹林）阿司匹林）TXA2抑制剂抑制剂 Picotamide：TXA2和和TP双重拮抗剂双重拮抗剂 2304例例PAD患者中，患者中，300mg bid P较安慰剂较安慰剂无明显增益，但无明显增益，但post hoc分析分析438例例DM患者主要患者主要和次要终点减少和次要终点减少45%。(双盲双盲)1209例例DM和和PAD患者中，患者中，600mg bid P均显均显著减少死亡率著减少死亡率(vs.320mg qd ASA)(随机随机)P2Y12受体拮抗剂受体拮抗剂 Elinogrel：可逆、直接竞争性结合可逆、直接竞争性结合P2Y
28、12受体，受体，可口服、静脉使用可口服、静脉使用 比氯吡格雷起效快、失效快起效快、失效快，不受CYP代谢及药物相互作用影响。II期临床试验INNOVATE-PCI证实，予以选择性PCI患者联合静脉和口服Elinogrel，抑制血小板抑制血小板效应更强、更快，效应更强、更快，且不增加主要或次要出血(vs.氯吡格雷)。III期正在进行中 副作用：肝酶升高肝酶升高超过氯吡格雷PAR-1受体拮抗剂受体拮抗剂 Vorapaxar：蛋白酶激活受体-1拮抗剂、口服 I、II期临床试验证实，双联抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)再加用Vorapaxar不增加出血风不增加出血风险，且降低缺血并发症。险，且降低缺
29、血并发症。III期临床试验TRACER：出血！出血！且并不显著降低主要复合终点 III期临床试验TRA 2P-TIMI 50：显著降低主要有效终点，但增加出血增加出血(包括颅内出血)未来展望未来展望联用阿司匹林联用阿司匹林+氯吡格雷仍将是氯吡格雷仍将是ACS或行或行PCI术患术患者二级预防的治疗支柱者二级预防的治疗支柱普拉格雷和替格瑞洛可作为选择之一继续开发兼顾效益和风险的新型抗血小板药物新型抗血小板药物 缺血和出血均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果 减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标 理想的抗血小板药物：充分平衡抗栓疗效和出血风险出血危险出血危险缺血危险缺血危险抗栓治疗抗栓治疗获益与出血风险的平衡是关键！获益与出血风险的平衡是关键！58
