1、ARB与糖尿病微量白蛋白尿The leading cause of new cases of end stage renal disease(40%)A 2-to 4-fold increase in cardio-vascular mortalityThe leading cause of new cases of blindness in working-aged adults(30%)The leading cause of nontraumatic lower extremity amputations亚洲亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度印度36.3%日本
2、日本26.2%南亚南亚40%男男 33%女女中国中国42.9%(MAPS)欧洲欧洲33%男男19%女女2型糖尿病微量白蛋白尿患病率型糖尿病微量白蛋白尿患病率北京301医院，1217例(新诊断)微量白蛋白尿 10.0%，临床蛋白尿 5.9%上海中山医院，1059例 微量白蛋白尿 12.84%，临床蛋白尿 9.73%上海长征医院，500 例 微量白蛋白尿 24%河南省人民医院 736例 微量白蛋白尿 31.8%2型糖尿病微量白蛋白尿患病率型糖尿病微量白蛋白尿患病率Overall Prevalence3,141,012,443,50,05,010,015,020,025,030,035,040,04
3、5,050,0DiagnosticPercentageMacroMicroFINNormal(China n=5143)MAU血管内皮损伤的重要临床表现血管内皮损伤的重要临床表现高血压,吸烟,脂类,Angiotensin II,胰岛素等因素作用影响内皮功能,进而导致MAU,而MAU是肾脏损害的危险因子和心血管事件的危险因子。MAU最终进展为肾功能损害。内皮功能受损还可以导致动脉粥样硬化。PAOLO VERDECCHIA，et.al.Hypertension and Microalbuminuria:The New Detrimental Duo Blood pressure,2004;13:1
4、98-211v内皮细胞是血液和组织间代谢交换的屏障内皮细胞是血液和组织间代谢交换的屏障v内皮细胞可分泌多种活性物质内皮细胞可分泌多种活性物质v在这些活性物质的参与下在这些活性物质的参与下,内皮细胞起着调节血管床的内皮细胞起着调节血管床的 紧张性、微血管壁的通透性、凝血与纤溶之间的平衡、紧张性、微血管壁的通透性、凝血与纤溶之间的平衡、血管平滑肌细胞的增殖以及血小板的粘附与聚集等作用血管平滑肌细胞的增殖以及血小板的粘附与聚集等作用内皮内皮细胞细胞对血管的正常功能有重要作用对血管的正常功能有重要作用Mattock MB,Bames DJ,Virberti GC,et al.Microalbuminu
5、ria and coronary heart disease in NIDDM.An incidence studyJ .Diabetes,1998,47(11):1786-1792.内皮功能障碍是慢性血管病变的根源内皮功能障碍是慢性血管病变的根源内皮功能障碍时内皮功能障碍时,正常的平衡状态被破坏正常的平衡状态被破坏导致血管床的紧张性、微血管的通透性增高导致血管床的紧张性、微血管的通透性增高血液处于高凝状态血液处于高凝状态两组患者相比,MA 组的视网膜病变、周围神经病变、下肢动脉硬化闭塞症的发病率均较NA 组显著性增高 伴MAU的患者血管病变率增加李晓华等,2 型糖尿病患者微量白蛋白尿与血管内
6、皮功能关系的探讨 西安医科大学学报 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-287两组患者血浆两组患者血浆vWF、ET21 水平的测定结果水平的测定结果MA 组组vWF 水平为水平为(202.07 73.30)%,比比NA 组组(118.95 46.72)%明显升高明显升高(P 0.01)MA 组组ET21的血浆水平为的血浆水平为(79.13 14.04)gL-1与与NA 组的组的(50.60 12.39)gL-1相比亦显著性升高相比亦显著性升高 (P 0.01)表明MA 组内皮功能障碍较NA组更明显李晓华等,2 型糖尿病患者微量白蛋白尿与血管内皮功能关系的探讨 西安医科大学学
7、报 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-287中风中风冠心病冠心病P0.001发生率发生率(%)(%)010203040MAU与心脑血管疾病的关系Miettinen H et al.Stroke.1996;27:20332039.A:U-Prot 300mg/LA:U-Prot 300mg/LMAU2型糖尿病患者死亡的危险因型糖尿病患者死亡的危险因子子Miettinen H et al.Stroke.1996;27:20332039.1.00.90.80.70.60.500102030405060708090CVCV生存曲线生存曲线月月ABCOverall:P0.001累积
8、 ESRD发生率(%)05101520253002468101214161820自诊断至出现持续蛋白尿的时间(年)2型糖尿病患者出现蛋白尿以后至终末期肾病ESRD 的进展Humphrey et al.Ann Int Med 1989;111:788-796.CODIC研究结果研究结果与无并发症的2型糖尿病患者相比，心血管并发症病人的人均费用增加531%，肾病并发症使治疗费用增加1310%治疗无并发症2型糖尿病的人均费用占人均年收入的比例可高达32%(上海)-73%(西安)治疗有并发症2型糖尿病的人均费用占人均年收入的比例可高达119%(上海)-271%(西安)，Chen Xingbao.Chi
9、nese health economics,2003*Tang Ling.China Diabetic Journal.2003*u 糖尿病微量白蛋白尿患病糖尿病微量白蛋白尿患病现现状及其不良后果状及其不良后果u糖尿病蛋白尿糖尿病蛋白尿产产生的机制生的机制u 血管血管紧张紧张素素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制在糖尿病蛋白尿中的作用机制u AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要在糖尿病蛋白尿中的重要临临床地位床地位提提 要要蛋 白 尿 分 类蛋 白 尿 分 类小球性蛋白尿小球性蛋白尿小管性蛋白尿小管性蛋白尿组织性蛋白尿组织性蛋白尿溢出性蛋白尿溢出性蛋白尿分四类：分四类：?2型糖尿病肾病病程高灌注 高滤过
10、期 DM5年 持续性微量白蛋白尿（MAU)DM10-15年临床蛋白尿期 糖尿病肾病 DM15-25年肾功能衰竭期（ESRD）DM25年50%5-10年肾小球滤过率肾小球滤过率微量白蛋白尿微量白蛋白尿显性蛋白尿显性蛋白尿肾功能不全肾功能不全肾小球肥大肾小球肥大基底膜增厚基底膜增厚系膜基质增多系膜基质增多肾小球硬化肾小球硬化高血糖高血糖高灌注高灌注入球小动脉阻力增高入球小动脉阻力增高管腔缩小管腔缩小肾小球、肾小管缺血肾小球、肾小管缺血肾单位丧失肾单位丧失血流减少血流减少入球小动脉血管重塑入球小动脉血管重塑高滤过高通透机制参与高滤过高通透机制参与糖尿病肾病蛋白尿的形成糖尿病肾病蛋白尿的形成蛋白尿蛋白
11、尿 早早 期期 血压增高血压增高入球小动脉阻力降低入球小动脉阻力降低肾单位丧失肾单位丧失代偿肾单位高灌注高滤过代偿肾单位高灌注高滤过球内压力增加球内压力增加系膜增殖系膜增殖肾小球硬化肾小球硬化TGF-溶酶体溶酶体功能功能蛋白蛋白尿尿 晚晚 期期 高滤过高通透机制参与高滤过高通透机制参与糖尿病肾病蛋白尿的形成糖尿病肾病蛋白尿的形成 胞体布满直径胞体布满直径70100nm70100nm的窗孔的窗孔,表面表面 被覆多聚阴离子糖蛋白被覆多聚阴离子糖蛋白,故带故带负电荷负电荷.滤 过 屏 障滤 过 屏 障内 皮 细 胞内 皮 细 胞脏层上皮细脏层上皮细胞胞 相邻足突之间形成裂孔相邻足突之间形成裂孔 足细
12、胞对滤过膜的完整性起重要作用足细胞对滤过膜的完整性起重要作用 足突胞膜表面带负电荷。足突胞膜表面带负电荷。基底膜基底膜l 由中间致密层和内、外疏松层组成由中间致密层和内、外疏松层组成l 是肾小球选择性滤过的主要结构是肾小球选择性滤过的主要结构u 系膜细胞收缩直接改变滤过面积和通透性系膜细胞收缩直接改变滤过面积和通透性u 调节基质的物理性状（物质和电荷）调节基质的物理性状（物质和电荷）u 直接影响通过系膜的滤过率直接影响通过系膜的滤过率系 膜 细 胞系 膜 细 胞调节肾小球选择通透性调节肾小球选择通透性合成肾小球基底膜合成肾小球基底膜支持肾小球毛细胞血管支持肾小球毛细胞血管功能功能足细胞足细胞初
13、级突起初级突起细细 胞胞 体体足足 突突微管和中间丝微管和中间丝占主导地位占主导地位以肌动蛋白为结构基础以肌动蛋白为结构基础的收缩器官，通过的收缩器官，通过31 整合素复合物与整合素复合物与GBM结结合合足细胞构成及功能新的认识新的认识足细胞特异性蛋白标志物与蛋白尿足细胞特异性蛋白标志物与蛋白尿新的认识新的认识裂孔膜蛋白裂孔膜蛋白P-cadherinnephrinPodocinNeph1mFATq刷状刷状缘缘蛋白蛋白podocalyxinNHERV-2GLEEP-1Ezrin骨架蛋白骨架蛋白synaptopodincortactin破坏破坏蛋蛋 白白 尿尿新的认识新的认识研究表明，在糖尿病研究
14、表明，在糖尿病肾肾病中，病中，nephrin,podocin,CD2-AP和和podocalyxin的的蛋白蛋白质质表达均减低，提示足表达均减低，提示足细细胞的胞的损伤损伤参与了蛋白尿的形成。参与了蛋白尿的形成。足细胞特异性蛋白标志物足细胞特异性蛋白标志物与糖尿病肾病蛋白尿的形成与糖尿病肾病蛋白尿的形成J Am Soc Nephrol.2003，14(8):2063-71.研究提示，血管研究提示，血管紧张紧张素素II可以造成可以造成nephrin-CD2AP-podocin 复复合体合体结结构的破坏，造成足突裂孔膜通透性增加。构的破坏，造成足突裂孔膜通透性增加。Semin Nephrol.20
15、04 Mar;24(2):131-40.对对糖尿病糖尿病肾肾病患者的病患者的肾肾穿穿组织标组织标本研究本研究发现发现，足，足细细胞的数量及胞的数量及密度均密度均较对较对照照组显组显著减少，表明在本病著减少，表明在本病进进展展过过程中存在足程中存在足细细胞胞的的损伤损伤。Diabetes.2003 Apr;52(4):1031-5.糖尿病肾病蛋白尿产生的机制糖尿病肾病蛋白尿产生的机制糖尿病糖尿病AngII，TGF-，ROSp21，p27，p51VEGF足足细细胞胞凋亡凋亡剥 离剥 离增殖增殖蛋白尿蛋白尿内皮内皮细细胞胞通透性通透性蛋白尿蛋白尿高灌注、高高灌注、高滤滤过过肾单肾单位位损损 伤伤蛋白
16、尿蛋白尿u 糖尿病微量白蛋白尿患病糖尿病微量白蛋白尿患病现现状及其不良后果状及其不良后果u糖尿病蛋白尿糖尿病蛋白尿产产生的机制生的机制u 血管血管紧张紧张素素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制在糖尿病蛋白尿中的作用机制u AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要在糖尿病蛋白尿中的重要临临床地位床地位提提 要要AII 受体受体(AT1亚型亚型)血管收缩血管收缩血压调节血压调节醛固酮分泌醛固酮分泌降压作用的主要降压作用的主要机制机制:抑制抑制 A-II与与 AT1 的结合的结合交感神经激活交感神经激活血管紧张素原血管紧张素原A IA IIARB*The clinical significance of this
17、 pathway has not been establishedAII拮抗拮抗剂剂的作用机制的作用机制糖尿病肾病肾内Ang增高的机制合合 成成降降 解解高糖高糖系膜细胞系膜细胞肾小管肾小管上皮细胞上皮细胞肾素合成及活性肾素合成及活性血管紧张素原合成血管紧张素原合成ACEACE合成及活性合成及活性葡萄糖反应葡萄糖反应元件被激活元件被激活血管紧张素原血管紧张素原转录与合成转录与合成高糖高糖血管紧张素血管紧张素降解酶活性降解酶活性血管紧张素血管紧张素II对肾小球血液动力学的影响对肾小球血液动力学的影响Angiotensin II ()Angiotensin II (+)血管紧张素血管紧张素II引起
18、出球小动脉的收缩；由于入球小动脉引起出球小动脉的收缩；由于入球小动脉NO的分泌，拮抗血管紧张素的分泌，拮抗血管紧张素II的作用而不引起入球小动的作用而不引起入球小动脉收缩脉收缩。肾小球内压力增高血管紧张素。肾小球内压力增高血管紧张素II引起系膜细胞引起系膜细胞收缩，使肾小球滤过率收缩，使肾小球滤过率(Kf)下降。下降。结果结果肾小球出现病理改变：肾小球出现病理改变：高灌注、高滤过、高压力高灌注、高滤过、高压力高血糖高血糖代谢异常代谢异常PKC-高血压高血压AGE肾小球病变肾小球病变血管通透血管通透性增强性增强蛋白尿蛋白尿 TGF VEGF系膜细胞增殖系膜细胞增殖血液动力学变化血液动力学变化细胞
19、外基质细胞外基质积聚积聚细胞外基质细胞外基质积聚积聚AngET-1AngIIAngII对糖尿病肾病细胞外基质积聚过程的影响对糖尿病肾病细胞外基质积聚过程的影响ECM成份成份胶原沉着胶原沉着金属蛋白金属蛋白酶酶胶原降解减胶原降解减少少细胞外基质细胞外基质成份积聚成份积聚金属蛋白金属蛋白酶抑制剂酶抑制剂Ang-IITGF-1 mRNATGF-1溶酶体功能滤过蛋白清理肾脏组织结构改变蛋白漏出蛋白尿RAS活化效应的机制PAI-1血管紧张素IICa2+细胞收缩细胞收缩 SrcPLCIP3转录因子激活细胞生长增殖炎症反应FAKPaxilinTalin粘附粘附P130casRafERKMAPKJAK2STA
20、TsAT1基质合成增加SHP1/SHP2血管紧张素血管紧张素II II细胞信号传导机制细胞信号传导机制AngAng肾小球毛细血管内压肾小球毛细血管内压 单个肾单位的单个肾单位的GFRGFR机械和机械和氧化应激氧化应激蛋白尿蛋白尿 NF-NF-B B活化活化 TGF-TGF-炎性介质炎性介质 趋化因子趋化因子 粘附分子粘附分子巨噬细胞浸润巨噬细胞浸润肾小球硬化肾小球硬化小管间质纤维化小管间质纤维化先天性或获得性先天性或获得性肾单位数量减少肾单位数量减少Ang在糖尿病肾病进展中的作用u 糖尿病微量白蛋白尿患病糖尿病微量白蛋白尿患病现现状及其不良后果状及其不良后果u糖尿病蛋白尿糖尿病蛋白尿产产生的机
21、制生的机制u 血管血管紧张紧张素素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制在糖尿病蛋白尿中的作用机制u AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要在糖尿病蛋白尿中的重要临临床地位床地位提提 要要肾素肾素-血管紧张素系统的不同受体及作用血管紧张素系统的不同受体及作用AT1抑制细胞增生抑制细胞增生增加细胞凋亡增加细胞凋亡对抗对抗AT1受体受体心肌细胞、血管平滑肌肥大心肌细胞、血管平滑肌肥大肾小球硬化、间质纤维化肾小球硬化、间质纤维化收缩血管、增加心肌收缩力收缩血管、增加心肌收缩力增加增加GFR增加肾小管对增加肾小管对Na的重吸收的重吸收刺激细胞增长、分化刺激细胞增长、分化血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 I
22、 I血管紧张素血管紧张素 IIATAT2 2 受体受体ATAT1 1 受体受体其它其它AT AT 受体受体缓激肽缓激肽失活多失活多肽肽ACEACE抑制剂抑制剂替代通路替代通路血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂受体拮抗剂?RASRAS阻断剂降低蛋白尿的阻断剂降低蛋白尿的作用机制作用机制降低降低肾肾小球小球滤过压滤过压抑制抑制AGE、ROS的的产产生生足足细细胞保胞保护护作用作用蛋白尿蛋白尿Schiller et al,1999dePablos Velasco et al,1998Buter et al,2000Esmatjes et al,2001Lozano et al,2001Ersoy
23、 et al,1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al,2000Grinstein et al,1999Hortal et al,1998Fauvel et al,1996Erley et al,1995Bauer et al,1995Chan et al,1995尿蛋白(mg/24 hrs)2型糖尿病患者1型糖尿病患者肾移植患者高血压患者N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=14213037578389921001011151531882121540394560506966559417
24、41013482215050100150200250300有效降低糖尿病患者的微量白蛋白尿有效降低糖尿病患者的微量白蛋白尿ARBs在糖尿病肾病中的临床研究 (ASH 2001)*AHT=其他其他抗高血压治疗抗高血压治疗(除外除外 ACEIs,ARBs,和和CCBs).AHT=其他其他抗高血压治疗抗高血压治疗(除外除外 ACEIs,ARBs,和和 DHP CCBs).AHT=其他其他抗高血压治疗抗高血压治疗(除外除外 ACEIs 和和ARBs).临床试验临床试验例数例数诊断诊断随机随机分组分组主要主要终点终点IDNT2.6ys17152型型糖尿病糖尿病伴伴肾病肾病伊贝沙坦伊贝沙坦/氨氯地平氨氯地
25、平/安慰剂安慰剂+AHT*终末期终末期肾病肾病2x 肌酐肌酐死亡率死亡率IRMA 22.0ys5902型糖尿病伴微量白蛋白尿伊贝沙坦伊贝沙坦(150 mg)/伊贝沙坦伊贝沙坦(300 mg)/安慰剂安慰剂+AHT进展至进展至蛋白尿蛋白尿RENAAL3.0ysSTENO27.8ys1513802型型糖尿病糖尿病伴伴肾病肾病2型型糖尿病糖尿病伴伴微量白蛋白尿微量白蛋白尿氯沙坦氯沙坦/安慰剂安慰剂+AHT多种危险因子干预多种危险因子干预终末期终末期肾病肾病2x 肌酐肌酐 死亡率死亡率大血管病变复合终点大血管病变复合终点MARVAL0.5ys3322型型糖尿病糖尿病伴伴微量白蛋白尿微量白蛋白尿缬缬沙坦
26、沙坦/氨氯地平氨氯地平UAER发生发生ESRD的危险降低的危险降低！与与ACEI不同！不同！RENAAL 研究研究AII拮抗剂氯沙坦在拮抗剂氯沙坦在 NIDDM病人中的生存终点病人中的生存终点研究（研究（一个双盲一个双盲,随机随机,安慰剂对照研究）安慰剂对照研究）RENAAL-入选/排除标准2型糖尿病型糖尿病 年龄年龄 31-70 岁岁蛋白尿蛋白尿(尿白蛋白尿白蛋白/肌酐肌酐 300 mg/g,25 mg/mmol)血肌酐血肌酐(1.3-3.0 mg/dL,115-265 mol/L)*排除标准排除标准1型糖尿病型糖尿病 已知的非糖尿病肾病或肾动已知的非糖尿病肾病或肾动脉狭窄脉狭窄最近有最近有
27、 MI,CABG,CVA,TIA*心衰史心衰史HbA1c 12%*Lower limit 1.5 mg/dL(133 mol/L)in male patients 60 kg Data on file,MSD*:M1:心肌梗塞 CABG:冠状动脉成型术 CVA:脑血管意外 TIA:短暂性脑缺血RENAAL蛋白尿自基线的变化值Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void.012243648Months中位数变化中位数变化%-60-40-2002040751661558438
28、167167167167167167p=0.0001762632529390130130130130130130PL35%Overall ReductionData on file,MSDP(+常规治疗常规治疗)L(+常规治疗常规治疗)RENAAL肾脏疾病进展速率(中位数 1/sCr 斜率)科素亚科素亚安慰剂安慰剂0-.02-.04-.06-.08dL/mg/yr-0.056-0.069p=0.0118%reduction(+常规治疗常规治疗)(+常规治疗常规治疗)Data on file,MSDRENAAL首要终点终末期肾病终末期肾病终末期肾病或死亡终末期肾病或死亡血肌酐加倍血肌酐加倍012
29、243648月月01020304050事件事件%p=0.010危险性下降危险性下降:20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月0102030事件事件%p=0.006危险性下降危险性下降:25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月事件事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969p=0.002危险性下降危险性下降:28%PLPLPLData on file,MSDP(+
30、常规治疗常规治疗)L(+常规治疗常规治疗)P(+常规治疗常规治疗)L(+常规治疗常规治疗)P(+常规治疗常规治疗)L(+常规治疗)结结 论论A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation微量白蛋白尿微量白蛋白尿蛋白尿蛋白尿终末期肾病终末期肾病IRMA 2:Primary Results Percentage of Patients Developing Overt Nephropathy7.5%*5.2%9.7%14.9%0246810121416PlaceboIrbesartan150 mgIrbesartan300 m
31、gTotalIrbesartanPatients(%)*P 0.001 vs placebo;P=0.001 vs placebo.Adapted from Parving HH et al.N Engl J Med.2001;345:870-878.0.60.50.40.30.20.1Fraction Failed61218 243036 42 48Mo0.0RRp valueI vs P 0.77 0.074I vs A 0.77 0.074A vs P 1.00 NSFraction Failed0.60.50.40.30.20.16 12 18 24 30 36 42 48 Mo0.0
32、RRp valueI vs P 0.67 0.003I vs A 0.63 0.001A vs P 1.06 NSLewis EJ et al.N Engl J Med.2001;345:851-860.IDNT:Primary End Point Components612182430364248 Mo6050403020100RRp valueI vs P 0.08 NSI vs A 0.04 NSA vs P 0.12 NSFraction FailedIrbesartanAmlodipinePlaceboPRIME是关于2型糖尿病高血压患者的患病率/死亡率的综合性研究 IRMA 2试验
33、证明，伊贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病向明显的肾脏病变的进展 IDNT试验证明，伊贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止肾脏病变的进一步发展和死亡伊贝沙坦对肾脏的保护作用独立于其降压作用之外Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.糖尿病肾病现状的报告糖尿病肾病现状的报告(美国糖尿病学会美国糖尿病学会2004)微量白蛋白尿的重要性在于它是糖尿病肾病最早的临床微量白蛋白尿的重要性在于它是糖尿病肾病最早的临床每年筛查微量白蛋白尿可在肾病的最早阶段将其检查出来
34、每年筛查微量白蛋白尿可在肾病的最早阶段将其检查出来糖尿病肾病的全过程都必须治疗，在刚出现微量白蛋白尿的糖尿病肾病的全过程都必须治疗，在刚出现微量白蛋白尿的早期即应开始治疗早期即应开始治疗2型糖尿病伴有高血压、微量白蛋白尿或临床蛋白尿者推荐型糖尿病伴有高血压、微量白蛋白尿或临床蛋白尿者推荐用血管紧张素受体阻滞剂或血管紧张素能转换酶抑制剂，用血管紧张素受体阻滞剂或血管紧张素能转换酶抑制剂，可延迟发展为糖尿病肾病可延迟发展为糖尿病肾病2型糖尿病伴高血压、明显白蛋白尿及肾功不全型糖尿病伴高血压、明显白蛋白尿及肾功不全(血清肌酐血清肌酐1.5 mg/dl)，血清紧张素受体阻滞剂可延缓糖尿病肾病的血清紧张
35、素受体阻滞剂可延缓糖尿病肾病的进展进展ESC对糖尿病高血压患者的对糖尿病高血压患者的治疗建议治疗建议2型糖尿病患者合并有高血压时，型糖尿病患者合并有高血压时，如果仅靠单药可以控制血压时，如果仅靠单药可以控制血压时，首选首选ARBJournal of Hypertension，2003 早期、足量、长期应用早期、足量、长期应用ACEI或或ARB，是保护是保护2型糖尿病型糖尿病伴有微量白蛋白尿或伴有微量白蛋白尿或临床蛋白尿者临床蛋白尿者肾功能的关键。肾功能的关键。Thank you!Total Direct Medical Cost of treating Type 2 DM in urban C
36、hina476.420.860100200300400500Annual HealthcareExpenditure in ChinaAnnual Direct MedicalCost of Treating T2DM inUrban ChinaBillion RMB4.38%Chen Xingbao.Chinese health economics,2003*Tang Ling.China Diabetic Journal.2003*降低肾小球内“三高”间接效应 直接效应 改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质积聚 血压依血压依赖赖非血压非血压依赖依赖非肾小球非肾小球血液动力血液动力学
37、效应学效应肾小球血肾小球血液动力学液动力学效应效应RASRAS阻断剂的肾脏保护作用机制阻断剂的肾脏保护作用机制A IA II肾素释放肾素释放AT1 受体亚型受体亚型增生作用增生作用AT2 受体亚型受体亚型抗增生作用抗增生作用受体阻断剂受体阻断剂(-)AIIA的双重抗增生作用的双重抗增生作用AT1AT2AgIIAT1AAng-II对内皮功能的影响对内皮功能的影响Ang-IINO ROSNF-KB血管收缩血管收缩炎症形成炎症形成血栓形成血栓形成tPA PAI-1细胞因子、化细胞因子、化学因子、黏附学因子、黏附因子因子内皮功能内皮功能障碍障碍血管紧张素血管紧张素可以通过可以通过ATIATI受体介导，
38、激活受体介导，激活JAK2JAK2和和STAT1STAT1、STAT3STAT3、STAT5STAT5，导致它们磷酸化并转位入，导致它们磷酸化并转位入核，从而调节细胞生长和核，从而调节细胞生长和FNFN、型、型、型胶原细胞型胶原细胞外基质合成。外基质合成。高糖环境可加剧血管紧张素高糖环境可加剧血管紧张素对对JAK/STATsJAK/STATs的激活作的激活作用，两者共同参与了糖尿病肾病的发生发展过程。用，两者共同参与了糖尿病肾病的发生发展过程。故应用故应用RASRAS阻断剂、阻断剂、AT1AT1受体阻断剂、受体阻断剂、JAK2JAK2阻断剂对阻断剂对防治糖尿病肾病有积极的作用。防治糖尿病肾病有
39、积极的作用。高糖和高糖和AngAng的协同作用的协同作用肾脏病变蛋白尿蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿病变可逆病变可逆病理改变病理改变肥大（肾脏、固有细胞）肥大（肾脏、固有细胞）肾小球基质积聚肾小球基质积聚肾小球硬化肾小球硬化变变病病管管血血微微病病尿尿糖糖显性蛋白尿显性蛋白尿病变广泛病变广泛肾功能衰竭肾功能衰竭RENAAL-研究设计Data on file,MSD 4 周周科素亚科素亚 100 mg qd(+常规治疗常规治疗*)维持常规的降压治疗维持常规的降压治疗 (不包括不包括 ACEi,AIIA)科素亚科素亚 100 mg qd(+常规治疗常规治疗*)安慰剂安慰剂(+常规治疗常规治疗*)目
40、标血压目标血压:140/90 mmHg n=1513安慰剂安慰剂(+常规治疗常规治疗*)科素亚科素亚 50 mg qd(+常规治疗常规治疗*)安慰剂安慰剂(+常规治疗常规治疗*)8 周周 6 周周平均随访平均随访 3.4 年年*常规治疗常规治疗:开放标签的开放标签的钙拮抗剂钙拮抗剂、利尿剂、利尿剂、-受体阻断剂或受体阻断剂或-受体阻断剂受体阻断剂内皮细胞损伤与糖尿病肾病蛋白尿的形成内皮细胞损伤与糖尿病肾病蛋白尿的形成u 在糖尿病在糖尿病进进展展过过程中，大量程中，大量终终末糖基化末糖基化产产物、氧自物、氧自由基的由基的产产生生势势必造成内皮必造成内皮细细胞的胞的损伤损伤，同是一些，同是一些细细
41、胞因子、炎性介胞因子、炎性介质对质对内皮内皮细细胞的通透性胞的通透性产产生影生影响。最典型的是响。最典型的是血管内皮血管内皮细细胞生胞生长长因子（因子（VEGF）u 国内外的研究表明，在糖尿病国内外的研究表明，在糖尿病肾肾病患者中，血清中病患者中，血清中VEGF和和肾组织肾组织局部局部VEGF的的表达均表达均显显著增高著增高。VEGF的升高除了参与糖尿病微血管并的升高除了参与糖尿病微血管并发发症的形症的形成外，成外，对对于于肾肾小球内皮小球内皮细细胞通透性的升高、蛋白尿胞通透性的升高、蛋白尿的形成也具有重要意的形成也具有重要意义义。此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢
