1、中药、天然药物创新研究思路中药、天然药物创新研究思路屠鹏飞屠鹏飞北京大学药学院北京大学药学院北京大学中医药现代研究中心北京大学中医药现代研究中心概述概述 创新是中华民族的灵魂创新是中华民族的灵魂 一项创新可以诞生一个学科，一项创新一项创新可以诞生一个学科，一项创新可以形成一个产业，一项创新可以拯救可以形成一个产业，一项创新可以拯救一个企业一个企业 原始创新原始创新 集成创新集成创新 引进、消化、吸收、创新引进、消化、吸收、创新中药中药天然药物天然药物活性筛选活性筛选活性提取物活性提取物TLC或或HPLC分析分析化合物化合物分离与结构鉴定分离与结构鉴定衍生物合成衍生物合成与结构沟通与结构沟通活性
2、筛选活性筛选活性化合物活性化合物动物试验动物试验作用机作用机理研究理研究系列化合物系列化合物NMR规规律研究律研究MS规规律研究律研究中药或著中药或著名植物药名植物药定量分析定量分析指纹图指纹图谱研究谱研究DAD、LC-MS分析分析DAD、ELSD、CAD比较分析比较分析高含量高含量化合物化合物HSCCC药代动力学药代动力学体内代体内代谢研究谢研究一、基于中药化学成分的创新研究思路一、基于中药化学成分的创新研究思路二、基于中药、天然药物的新药或先二、基于中药、天然药物的新药或先导化合物发现的创新技术及其思路导化合物发现的创新技术及其思路文文 献献 古古 籍、民籍、民 族族、民民 间、临间、临
3、床床 名名 方、天方、天 然然 产产 物、国外天然药物、老药物、国外天然药物、老药活性筛选活性筛选收集样品收集样品提取提取粗提物粗提物体外方法体外方法体内方法体内方法有活性有活性无活性无活性分离分离结构鉴定结构鉴定活性跟踪活性跟踪有效部位有效部位有效成分有效成分活性先导化合物活性先导化合物结构优化结构优化构效关系研究构效关系研究活性化合物活性化合物新药研发新药研发新药研发新药研发有效部有效部位新药位新药有效成有效成分新药分新药新药研发新药研发新化学药新化学药1、新新药药的的发发现现过过程程代谢产物代谢产物体内代谢研究体内代谢研究活性筛选活性筛选活性化合物活性化合物2、靶酶亲和色谱质谱联用技术、
4、靶酶亲和色谱质谱联用技术用于天然用于天然产物活性成分的快速筛选、分离、结构产物活性成分的快速筛选、分离、结构鉴定鉴定3、分子烙印色谱质谱联用技术、分子烙印色谱质谱联用技术用于天然用于天然产物活性成分的快速筛选、分离、结构产物活性成分的快速筛选、分离、结构鉴定鉴定一级色谱一级色谱二级色谱二级色谱三级色谱三级色谱高通量筛选高通量筛选LC-MS、LC-NMR4、多维色谱高通量筛选快速结构鉴定、多维色谱高通量筛选快速结构鉴定(LC-MS、LC-NMR)联用技术联用技术流流份份5、LC-MS-DS/HPLC/HTS快速分离、结构鉴定、活快速分离、结构鉴定、活性筛选技术体系性筛选技术体系Rhein-8-O
5、-D-glucopyranoside 6、天然产物结构优化新技术、天然产物结构优化新技术 土壤微生物转化土壤微生物转化 肠内菌转化肠内菌转化 动植物反应器转化动植物反应器转化 化学方法结合生物方法联合转化化学方法结合生物方法联合转化7、以中医理论为指导的创新药物的发现、以中医理论为指导的创新药物的发现从补肾阳到治疗老年痴呆症新药的研发从补肾阳到治疗老年痴呆症新药的研发苁蓉总苷胶囊的研制苁蓉总苷胶囊的研制研究思路研究思路中医理论：中医理论：呆痴多属髓呆痴多属髓海亏空，治当补肾益髓海亏空，治当补肾益髓活性筛选活性筛选肉苁蓉肉苁蓉有效部位筛选有效部位筛选苯乙醇苷类苯乙醇苷类含量测定含量测定管花肉苁蓉
6、管花肉苁蓉肉苁蓉肉苁蓉、锁阳、锁阳、淫羊藿淫羊藿、巴戟天巴戟天 选择中药选择中药活性成分、作用活性成分、作用机理、体内代谢机理、体内代谢药学、药理药学、药理毒理、临床毒理、临床8、以传统中医组方理论为指导的创新药物的发现、以传统中医组方理论为指导的创新药物的发现中药有效部位复方制剂的研发中药有效部位复方制剂的研发注射用丹七通络（冻干）的研制注射用丹七通络（冻干）的研制研究思路研究思路三七注射液：三七注射液：益气活血益气活血丹参注射液：丹参注射液：活血化瘀活血化瘀中医治疗冠心病：中医治疗冠心病：益气活血益气活血三七总皂苷丹参总酚酸三七总皂苷丹参总酚酸中药有效部位复方制剂中药有效部位复方制剂9、认
7、真、细致的观察、调查、分析，、认真、细致的观察、调查、分析，是创新药物发现的途径之一是创新药物发现的途径之一从龙血竭活性成分研究到治疗缺血性脑从龙血竭活性成分研究到治疗缺血性脑中风和抗真菌药物的发现中风和抗真菌药物的发现研究思路研究思路剑叶龙血树剑叶龙血树真菌感染或受伤真菌感染或受伤分泌树脂分泌树脂活血止血、去腐生肌活血止血、去腐生肌活血止血有效成分研究活血止血有效成分研究抗真菌活性抗真菌活性成分研究成分研究活血成分：活血成分：黄酮类黄酮类止血成分：止血成分：鞣质类鞣质类抗真菌成分：抗真菌成分：黄烷、黄烷、二苯乙烯类二苯乙烯类结构改造与构结构改造与构效关系研究效关系研究抗真菌药物抗真菌药物治疗
8、缺血性脑中风新药治疗缺血性脑中风新药10、多学科合作也是创新发现、多学科合作也是创新发现的有效途径的有效途径苦丁茶冬青的化学成分及降血苦丁茶冬青的化学成分及降血脂、抗动脉粥样硬化研究脂、抗动脉粥样硬化研究三、中药复杂体系的物质基础与作用机理研究思路三、中药复杂体系的物质基础与作用机理研究思路单味中药单味中药中药复方中药复方化学成分研究化学成分研究LC-DAD-MS分析分析构建化学组分库构建化学组分库拆方试验拆方试验模型动物模型动物药理学试验药理学试验基因组学基因组学蛋白组学蛋白组学含药血清含药血清体外活性试验体外活性试验基因组学基因组学蛋白组学蛋白组学代谢组学代谢组学药代动力学药代动力学药效试
9、验药效试验机理研究机理研究LC-DAD-MS分析分析构建化学组分库构建化学组分库活性评价活性评价阐明化学组学与阐明化学组学与基因组学、蛋白基因组学、蛋白组学的关系组学的关系阐明中药复杂体系的物质基础、阐明中药复杂体系的物质基础、药理作用、作用机理药理作用、作用机理阐明药理作用、阐明药理作用、作用机理作用机理四、基于天然产物的化学生物学研究四、基于天然产物的化学生物学研究植物多糖的作用靶点与分子结构研究植物多糖的作用靶点与分子结构研究 中药 系统化学成分研究 阐明其化学成分 化学对照品的快速制备工艺和质量标准研究 制备部分化学对照品 TLC 鉴别方法研究 多成分含量测定研究 HPLC指纹图谱检测
10、方法研究 建立专属性TLC鉴别 建立多成分含量测定 建立指纹图谱检测标准 水分、灰分、酸不溶性灰分、炽灼残渣、重金属、农残分析 建立水分、杂质和有害物质的检查 构建中药构建中药材材质量质量标准体系标准体系 性状 组织、粉末鉴别 建立性状、组织、粉末鉴别 五、中药质量标准创新体系的构建思路五、中药质量标准创新体系的构建思路五、中药资源及可持续利用创新研究思路五、中药资源及可持续利用创新研究思路 1 1、中药资源调查、中药资源调查 必要性：必要性：常用和少常用中药材约常用和少常用中药材约10001000余种，已有余种，已有200200种实种实现人工种植，但仍有多数品种完全或部分依靠野生资源，现人工
11、种植，但仍有多数品种完全或部分依靠野生资源，进行中药资源调查，摸清家底，仍是实现中药资源可持续进行中药资源调查，摸清家底，仍是实现中药资源可持续利用的重要研究内容，同时对中药资源的保护也有重要意利用的重要研究内容，同时对中药资源的保护也有重要意义。义。中药资源调查研究的主要内容：中药资源调查研究的主要内容：阐明药用资源的种类、分阐明药用资源的种类、分布、气候特点、生态环境、蕴藏量、产量和可持续开发量布、气候特点、生态环境、蕴藏量、产量和可持续开发量等，为药用植物的栽培、可持续利用和资源保护提供科学等，为药用植物的栽培、可持续利用和资源保护提供科学依据。依据。传统调查方法：传统调查方法：实地调查
12、、标本采集、样方分析。实地调查、标本采集、样方分析。资源调查新方法：资源调查新方法：实地调查、样方分析、遥感技术、构建实地调查、样方分析、遥感技术、构建中药资源立体数据库。中药资源立体数据库。2、天然产物资源学与植物化学亲缘学研究、天然产物资源学与植物化学亲缘学研究 天然产物的资源学：天然产物的资源学：主要研究天然产物及其母核和衍生物主要研究天然产物及其母核和衍生物在各科属植物中的分布、含量、资源品质等，从而构建中在各科属植物中的分布、含量、资源品质等，从而构建中国天然产物资源数据库。国天然产物资源数据库。天然产物的资源品质研究：天然产物的资源品质研究：主要是阐明天然产物在生物体主要是阐明天然
13、产物在生物体中的含量、是否属于主成分、相关物质的种类和含量、杂中的含量、是否属于主成分、相关物质的种类和含量、杂质的种类和含量、分离纯化的难易程度、资源的可持续利质的种类和含量、分离纯化的难易程度、资源的可持续利用量等，从而综合评价一种资源的品质。用量等，从而综合评价一种资源的品质。研究思路：研究思路：以化学对照品为对照，采用以化学对照品为对照，采用GC、GC-MS、HPLC-DAD、LC-MS等色谱和色谱等色谱和色谱-光谱光谱/波谱联用技术对同属、同科或波谱联用技术对同属、同科或近缘植物进行系统分析，阐明天然产物及其母核和衍生物近缘植物进行系统分析，阐明天然产物及其母核和衍生物在各科属植物中
14、的分布和含量。在各科属植物中的分布和含量。对目前已上市或产业化前景较好的重点活性天然产物进对目前已上市或产业化前景较好的重点活性天然产物进行资源品质研究，阐明资源的利用价值。行资源品质研究，阐明资源的利用价值。构建中国天然产物资源数据库。构建中国天然产物资源数据库。药用植物亲缘学：药用植物亲缘学：是研究药用植物的植物亲缘关系化学是研究药用植物的植物亲缘关系化学成分疗效（药理活性及传统疗效）间的相关性的一门新成分疗效（药理活性及传统疗效）间的相关性的一门新兴的边缘学科兴的边缘学科。研究思路：研究思路：主要利用植物形态分类学、细胞和染色体分类主要利用植物形态分类学、细胞和染色体分类学、数量分类学和
15、植物化学的研究结果结合药理、毒理研学、数量分类学和植物化学的研究结果结合药理、毒理研究结果和传统疗效，对药用植物的亲缘学进行系统分析，究结果和传统疗效，对药用植物的亲缘学进行系统分析，归纳和总结药用植物的亲缘关系，为药用资源的开发利用归纳和总结药用植物的亲缘关系，为药用资源的开发利用提供科学依据。提供科学依据。植物化学亲缘学：植物化学亲缘学：是一门研究植物化学成分亲缘关系的科是一门研究植物化学成分亲缘关系的科学。学。主要研究内容：主要研究内容：根据各分类等级植物所含化学成分的类型、根据各分类等级植物所含化学成分的类型、含量、特征性成分，分析、归纳植物亲缘关系、次生代谢含量、特征性成分，分析、归
16、纳植物亲缘关系、次生代谢产物的进化趋势，并预测各种植物可能含有的成分类型。产物的进化趋势，并预测各种植物可能含有的成分类型。意义：意义：对于天然产物资源的开发利用、天然活性成分的研对于天然产物资源的开发利用、天然活性成分的研究以及植物分类学和遗传学均有重要的作用。究以及植物分类学和遗传学均有重要的作用。3、中药材引种栽培、野生抚育与优质中药材生产研究中药材引种栽培、野生抚育与优质中药材生产研究 中药材的引种栽培是解决中药资源问题的最有效的途径。中药材的引种栽培是解决中药资源问题的最有效的途径。中药材野生抚育：中药材野生抚育：是指利用野生的环境和条件培育中药材的一种方法，是指利用野生的环境和条件
17、培育中药材的一种方法，一般是对野生植株分布较密的区域进行人工围栏和保护，并进行人工播一般是对野生植株分布较密的区域进行人工围栏和保护，并进行人工播种或补植，利用野生环境生产中药材。种或补植，利用野生环境生产中药材。中药材栽培研究急需解决的问题：中药材栽培研究急需解决的问题：野生中药材的引种栽培研究：野生中药材的引种栽培研究：中药材种子标准和种质评价研究：中药材种子标准和种质评价研究：中药材优良品种繁育研究：中药材优良品种繁育研究：中药材的栽培技术研究与标准操作规范（中药材的栽培技术研究与标准操作规范（SOP）的制定：）的制定：中药材病虫害防治研究：中药材病虫害防治研究：中药材野生抚育需研究的问
18、题：中药材野生抚育需研究的问题：野生环境下的播种和补植问题；野生抚野生环境下的播种和补植问题；野生抚育的低产问题；鼠害等野生动物的防治问题；药材的合理采收问题等。育的低产问题；鼠害等野生动物的防治问题；药材的合理采收问题等。中药材的适宜区域研究与地区规划的制定：中药材的适宜区域研究与地区规划的制定：A.道地药材形成的机理；道地药材形成的机理；B.道地药材与非道地药材在化学成分、疗效上的比较研究；道地药材与非道地药材在化学成分、疗效上的比较研究；C.新栽培区新栽培区药材的质量评价研究。药材的质量评价研究。4、植物次生代谢产物的生源途径及其调控研究、植物次生代谢产物的生源途径及其调控研究 研究思路
19、：研究思路：在现有生源途径研究的基础上，以模式植物结在现有生源途径研究的基础上，以模式植物结合组织培养等生物技术方法阐明各类化合物的生合组织培养等生物技术方法阐明各类化合物的生物合成途径和各步反应中的相关酶；物合成途径和各步反应中的相关酶；以相关酶为模板，采用生物技术阐明其调控基以相关酶为模板，采用生物技术阐明其调控基因；因；采用基因敲除或转基因等方法，证实相关基因采用基因敲除或转基因等方法，证实相关基因对次生代谢产物的调控作用；对次生代谢产物的调控作用；通过改变生长条件及添加化学物质等方法以及通过改变生长条件及添加化学物质等方法以及转基因和基因敲除等生物技术，研究各种因素对转基因和基因敲除等
20、生物技术，研究各种因素对相关酶及其活力以及相应的次生代谢产物的调控相关酶及其活力以及相应的次生代谢产物的调控作用，从而建立植物中次生代谢产物的调控方法。作用，从而建立植物中次生代谢产物的调控方法。5、野生珍稀、濒危中药材资源保护研究野生珍稀、濒危中药材资源保护研究 野生药用植物濒危机制研究：野生药用植物濒危机制研究：濒危因素主要来源于内因和濒危因素主要来源于内因和外因，内因包括植物的遗传、生长、发育、生殖及其环境外因，内因包括植物的遗传、生长、发育、生殖及其环境适应性等，外因包括气候、生态环境的变化、大面积病虫适应性等，外因包括气候、生态环境的变化、大面积病虫害的侵袭等自然灾害和过渡采挖、土地
21、过渡开垦、开发等害的侵袭等自然灾害和过渡采挖、土地过渡开垦、开发等人为灾害。人为灾害。野生药用植物濒危的评价方法及其标准研究：野生药用植物濒危的评价方法及其标准研究：从资源的分从资源的分布范围、蕴藏量、繁殖能力、开发量等方面进行系统评价，布范围、蕴藏量、繁殖能力、开发量等方面进行系统评价，根据目前的资源蕴藏量和年减少量建立合理的评价标准。根据目前的资源蕴藏量和年减少量建立合理的评价标准。野生珍稀、濒危药用植物的保护方法研究：野生珍稀、濒危药用植物的保护方法研究：应根据物种的应根据物种的特点，采取就地保护、迁地保护、建立保护区、植物园保特点，采取就地保护、迁地保护、建立保护区、植物园保护和种质资
22、源库保护等方式进行保护，为了确保保护的安护和种质资源库保护等方式进行保护，为了确保保护的安全性，对于一个物种应采取多种形式进行保护。全性，对于一个物种应采取多种形式进行保护。6、中药材加工方法的创新研究思路、中药材加工方法的创新研究思路鲜药的加工鲜药的加工 传统方法传统方法鲜管花肉苁蓉鲜管花肉苁蓉自然干燥自然干燥(3-4 月月)体内水解酶体内水解酶管花肉苁蓉药材管花肉苁蓉药材新加工方法新加工方法鲜管花肉苁蓉鲜管花肉苁蓉切片切片高温杀酶高温杀酶干燥干燥管花肉苁蓉饮片管花肉苁蓉饮片苯乙醇苷类含量明显降低苯乙醇苷类含量明显降低苯乙醇苷类成分含量提高苯乙醇苷类成分含量提高510倍倍Comparison of the two processing methodsMethodsechinacoside (%)verbascoside(%)Trditional method(n=10)5.351.26 New method(n=50)27.47 5.72
