羟基的保护与脱保护课件.ppt

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1、1 羟基的保护与去保护羟基的保护与去保护2羟基的保护羟基的保护(前言前言)羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中,羟基广泛存在于许多在生理上和合成上有意义的化合物中,如核苷,碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚如核苷,碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链醚、某些氨基酸的侧链。另外,羟基也是有机合成中一个很。另外,羟基也是有机合成中一个很重要的官能基,其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种重要的官能基,其可转变为卤素、氨基、羰基、酸基等多种官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤官能团。在化合物的氧化、酰基化、用卤代磷或卤化氢的卤化、脱

2、水的反应或许多官能团的转化过程中,我们常常需要化、脱水的反应或许多官能团的转化过程中,我们常常需要将羟基保护起来。将羟基保护起来。在含有多官能团复杂分子的合成中,如在含有多官能团复杂分子的合成中,如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物开发时的关键所在,如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应键所在,如紫杉醇的全合成。羟基保护主要将其转变为相应的醚或酯,以醚更为常见。的醚或酯,以醚更为常见。一般用于羟基的保护醚主要有硅一般用于羟基的保护醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷巯基甲基醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基

3、醚、烷巯基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羟基的酯保护一般用的不多等等。羟基的酯保护一般用的不多,但在糖及核糖化学中较为多见。,但在糖及核糖化学中较为多见。3应用最广泛的几种保护基应用最广泛的几种保护基l 硅醚保护基硅醚保护基l 苄醚保护苄醚保护基基l 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚醚l 其他保护基其他保护基 u三甲基硅醚三甲基硅醚 (TMS-OR)(TMS-OR)u叔丁基二甲基硅醚叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR)(TBDMS-OR or TBS-OR)u叔丁基二苯基硅醚叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR)(TBDP

4、S-OR)4硅醚保护的优点硅醚保护的优点硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有:硅醚是最常见的保护羟基的方法之一。主要优点有:l易保护,也容易去保护易保护,也容易去保护随着硅原子上的取代基的不同,保护和去保护的反应活随着硅原子上的取代基的不同,保护和去保护的反应活性均有较大的变化。当分子中有多官能团时,空间效应性均有较大的变化。当分子中有多官能团时,空间效应及电子效应是影响反应的主要因素。及电子效应是影响反应的主要因素。l 在游离伯胺或仲胺基的存在下,能够对羟基进行保护在游离伯胺或仲胺基的存在下,能够对羟基进行保护 任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如任何羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺如

5、TBAFTBAF脱除,其脱除,其主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅主要原因是硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之氧之间的亲和性。间的亲和性。硅硅-氮键的结合远比硅氮键的结合远比硅-氧键来的弱,硅原子优先与羟基上氧键来的弱,硅原子优先与羟基上的氧原子结合,这正是与其他保护基的不同之处。的氧原子结合,这正是与其他保护基的不同之处。5硅醚保护的稳定性硅醚保护的稳定性硅醚对酸和碱都敏感;硅醚对酸和碱都敏感;但是不同的硅醚对酸,碱有相对但是不同的硅醚对酸,碱有相对的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素的稳定性。空间效应及电子效应是主要的影响因素 。在酸中的稳定性为:在酸中的稳定性为:TM

6、S(1)TES(64)TBDMS(20,000)TIPS(700,000)TBDPS(5,000,000);在碱中稳定性为:在碱中稳定性为:TMS(1)TES(10-100)TBDMSTBDPS(20,000)EETHP MOMEETHP 3.1 THP(2-3.1 THP(2-四氢吡喃四氢吡喃)保护羟基保护羟基THPTHP醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映醚引入到一个手性分子的结果是形成了一个非对映体,因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。(有时体,因为在四氢吡喃环上新增了一个手性中心。(有时它会使它会使NMRNMR谱的表达有点困难)。尽管如此,谱的表达有点困难)。尽管如此,它仍是

7、有它仍是有机合成中一个非常有用的保护基团,它的成本低,易于机合成中一个非常有用的保护基团,它的成本低,易于分离,对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性,易于被分离,对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性,易于被除去。通常,几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生除去。通常,几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入酸的试剂都可被用来引入THPTHP基团。基团。18烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚MOMMOM一般是通过一般是通过MOMCl-DIEA MOMCl-DIEA 引入;其对酸还是较为引入;其对酸还是较为稳定的,一般它的脱除需要在强酸条件下进行。稳定的,一般

8、它的脱除需要在强酸条件下进行。3.2 MOM3.2 MOM保护羟基保护羟基3.3 EE3.3 EE(CHCH3 3CHCH2 2OCHOCH2 2CHCH2 2-OR-OR)保护羟基)保护羟基3.4 SEM-Cl(TMSCH3.4 SEM-Cl(TMSCH2 2CHCH2 2OCHOCH2 2-)-)保护羟基保护羟基EEEE的性质和的性质和THPTHP很相似。很相似。SEM-SEM-作为羟基的保护基,其主要特点为:脱保护可以作为羟基的保护基,其主要特点为:脱保护可以通过四烷基氟化胺来脱去。通过四烷基氟化胺来脱去。SEMSEM醚对分解四氢吡喃基醚对分解四氢吡喃基(THP)(THP)和叔丁基二甲基

9、硅醚和叔丁基二甲基硅醚(TBS)(TBS)的酸性条件的酸性条件(AcOH-(AcOH-H H2 2O,THF,45O,THF,45o oC,7C,7小时小时)是稳定的。是稳定的。19应用事例应用事例(THP and MOM)(THP and MOM)TBDPSOHOC C C6H512TBDPSOTHPOC C C6H5DHP/PPTSCOTHPC C C6H534OHCRCOHC C C6H5OHCRPPTS/EtOH/50oCJ.Org.Chem.1977,42,3772OPMBOHTBDPSOMOMCl,DIEA,CH2Cl2OPMBOMOMTBDPSO56OPMBOMOMTIPSOCO

10、2CH3OOPMBOHTIPSOCO2CH3OHCl(gas)/iPrOH,55oC78J.Org.Chem.1995,60,7796PPTS(PPTS(对甲苯磺酸吡啶盐对甲苯磺酸吡啶盐)20应用事例应用事例(EE and SEM)(EE and SEM)OOHOHOOTBDMSH2CCHOEtTsOHOOEEOHOOTBDMS12J.Am.Chem.Soc.1981,103,2427CO2C2H5EEOOHHOPPTS34J.Am.Chem.Soc.1986,108,1035ROH+TMSOCH2CH2OCH2ClDIEA,CH2Cl2ROOTMS56ROOTMS8ROH+CH2O+H2CC

11、H2+Me3SiF7Bu4N+F-TL,1980,334321其他羟基保护基其他羟基保护基4.1 4.1 烯丙基保护羟基烯丙基保护羟基有关碳水化合物的文献中,烯丙醚用来保护醇是很常见的,有关碳水化合物的文献中,烯丙醚用来保护醇是很常见的,原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。原因在于烯丙醚通常可用各种方法形成糖苷。显然,烯丙显然,烯丙醚不能与强的亲电试剂共存,如溴、催化氢化的试剂。但醚不能与强的亲电试剂共存,如溴、催化氢化的试剂。但它在中等强度的酸性条件(它在中等强度的酸性条件(1 1N N HCl HCl,回流,回流,1010小时)下稳小时)下稳定。定。在大量其它保护基存在下有许多温和的脱

12、保护方法。在大量其它保护基存在下有许多温和的脱保护方法。其总体上的稳定性,使得烯丙醚成为许多反应系列中的主其总体上的稳定性,使得烯丙醚成为许多反应系列中的主干。干。22其他羟基保护基其他羟基保护基4.2 4.2 酰化成酯保护酰化成酯保护 醇通过酯的保护一般用在糖化学中较为多见,一般主要通过醇通过酯的保护一般用在糖化学中较为多见,一般主要通过乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基保护也常常用于天乙酰基保护也常常用于天然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多,然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多,其其中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用,由于该方法不

13、能中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用,由于该方法不能乙酰化位阻较大的叔醇,要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰乙酰化位阻较大的叔醇,要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰化催化剂(化催化剂(DMAP,4-PPYDMAP,4-PPY(4-4-吡咯烷基吡啶吡咯烷基吡啶)等,)等,有时对有时对位阻特别大的即使加入酰化催化剂(位阻特别大的即使加入酰化催化剂(DMAP,4-PPYDMAP,4-PPY)也无效)也无效时,可以考虑通过时,可以考虑通过LewisLewis酸催化,酸催化,Procopiou P.A.Procopiou P.A.等人报道等人报道利用利用TMSOTfTMSOTf催化位阻较大的叔醇的乙酰化,效果

14、要比催化位阻较大的叔醇的乙酰化,效果要比AcAc2 2O/DMAPO/DMAP体系更好(体系更好(J.Org.Chem.J.Org.Chem.2019,2342 2019,2342)。)。苯甲苯甲酰化的常用方法是酰化的常用方法是BzClBzCl或或BzBz2 2O/O/吡啶。吡啶。特戊酰化的常用方法特戊酰化的常用方法是是PvCl/PvCl/吡啶吡啶,0-75,0-75。这些酰基化对伯醇选择性要大于仲这些酰基化对伯醇选择性要大于仲醇,选择性特戊酰基醇,选择性特戊酰基 苯甲酰苯甲酰 乙酰基;乙酰基;有时特戊酰基可化学有时特戊酰基可化学选择性的上在伯醇上。选择性的上在伯醇上。23应用事例应用事例Bn

15、OOBnOBnOBnOHHOAllyl Br/NaOHBnOOBnOBnOBnOHAllylO12J.Org.Chem.C 1969,2367ROCH2CH=CH2Rh(I)ROCH=CHCH3pH2345CH3CH2CHOROH+J.Chem.Soc.Perkins Trans 1,1980,738OHHOAc2O/DMAPOAcAcOOHAcOOAcHO+1234J.Org.Chem.1993,3791OHHOAc2O/TMSOTfOAcAcOOHAcOOAcHO+5678J.Org.Chem.1998,234224应用事例应用事例NNCH3HOHCNNNCH3BzOBzCNBzCl/Py

16、r12J.Org.Chem.1981,46,5252OHCH3HOOHPvCl,PyrOPvCH3HOOH34J.Am.Chem.Soc.1980,102,7962NOAcCO2CH3HHNOHCO2CH3HHK2CO3/MeOH12De-Ac protectionJ.Am.Chem.Soc.1972,94,861325应用事例应用事例(去保护去保护)NNCH3BzOBzCNNNCH3BzOHCN12NaOH/MeOHAPvON3OMsAHOH2NOMs341.Pd/BaCO3,2.NaOMe/MeOHJ.Org.Chem.1981,46,5252J.Am.Chem.Soc.1990,112,3693习题习题 简述有机合成中常见的羟基保护基及其简述有机合成中常见的羟基保护基及其脱保护方法脱保护方法

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