医科大学精品课件:03第3章 放射性药物20121029(1).ppt

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1、福建医科大学 林好学 第第3 3章章 放射性药物放射性药物 临床医学八年制核医学教学课件 第一节第一节 基本概念基本概念 放射性药物放射性药物(radiopharmaceuticals)是指 含有放射性核素、用于医学诊断和治疗的 一类特殊制剂。 用于研究人体生理、病理和药物体内 过程的放射性核素及其标记化合物,都属 于放射性药物的范畴,其中对用于显像的 放射性核素及其标记化合物习惯上又称为 显像剂显像剂(imaging agent)或示踪剂示踪剂 (tracer)。 放射性药品放射性药品(radiopharmaceutical preparations)与放射性药物有所不同。 放射性药品是经过

2、国家药品监督管理 部门批准,具有批准文号、质量标准、 规格标准和使用说明书,允许市场流 通与销售。 放射性药物的主要特点放射性药物的主要特点 有放射性有放射性 放射性药物主要利用其放射性核素放出的粒子 或射线达到诊断与治疗的目的。 不恒定性不恒定性 放射性药物中的放射性核素是不稳定的,会自 发衰变为另一种核素或核能态,不仅放射量随时间增加而 不断减少,其内在质量也可能改变。 自辐射分解自辐射分解 放射性核素衰变发出的粒子或射线的物理效 应、化学效应、生物效应,直接作用放射性药物本身,引 起化合物结构的改变或生物活性丧失,可导致放射性药物 在体内生物学行为改变。 引入量少引入量少 普通药物的一次

3、用量大多以g或mg计算,而放射 性药物的引入量相对少得多。 核反应堆核反应堆(nuclear reactor) 加速器加速器(accelerator) 放射性核素发生器放射性核素发生器 (radionuclide generator) 第二节第二节 放射性核素放射性核素 来源来源 核反应堆 Nuclear reactor 反应堆生产医用放射性核素反应堆生产医用放射性核素 ( n( n, ) )反应反应 是反应堆生产放射性核素的主要途径是反应堆生产放射性核素的主要途径。特点: 周期表中所有元素,除氦以外均能发生(n, )反应,反应单一, 放射性杂质少。 对靶的形状、厚度要求不是很苛刻,但对靶材料

4、的纯度要求很高, 否则会影响产物的放射性纯度; (n, )反应前后的核素互为同位素,进行化学分离较难,产品 比活度不高。要提高产品的比活度,需用高通量的反应堆。 (n(n,p)p)和(和(n n, )反应)反应 3 3H、2 2P、35 35S、4545Ca、5858Co、6464Cu等。 其他:(2n2n, )反应,)反应,(n n,n n )反应等。)反应等。 反应堆生产的放射性核素品种多,成本低,是目前医用放射 性核素的主要来源。反应堆生产的放射性核素大多是丰中子 核素。 常用核反应堆生产的医用放射性核素常用核反应堆生产的医用放射性核素 放射性核素 半衰期(1/2) 核反应 3H 12.

5、3y 6Li(n,)3H 14C 5730y 14N(n,p)14C 32P 14.3d 31P(n, )32P 89Sr 50.5d 88Sr(n, )89Sr 90Mo 2.75d 98Mo(n, )99Mo 235U(n, f)99Mo 125I 60.1d 124Xe(n, )125Xe125I 131I 8.04d 130Te(n, )131Te131I 133Xe 5.24d 235U(n, f)133Xe 186186Re 90.6h Re 90.6h 185 185Re Re(n, (n, ) )186 186Re Re 153Sm 46.7h 152Sm(n, )153Sm

6、加速器生产医用放射性核素加速器生产医用放射性核素 医用放射性核素的加速器一般为回旋加速器。 回旋加速器是通过电流和磁场使带电粒子(如质子、氘核 及粒子)得到加速引起的核反应生产放射性核素,得到 的产物一般为短寿命的缺中子核素,大都以电子俘获或发 射+的形式进行衰变。 这类核素适合于照相机、SPECT和PET显像,图像清晰, 辐射危害小,与PET配套使用发射正电子的短寿命核素 11C、13N、15O、18F等均由加速器生产。 医用回旋加速器 临床常用加速器生产的放射性核素临床常用加速器生产的放射性核素 正电子核素 半衰期(T1/2) 核反应过程 Nitrogen-13 10min 16O(p,

7、)13N Oxygen-15 2.1min 14N(d, n)15O 15N(p, n)15O Fluorine-18 110min 18O(p, n)18F 20N(d, )18F Gallium-67 3.26d 65Cu(,2n) 67Ga Indium-111 2.80d 109Ag(,2n)111In 111Cd(p, n) 111In Iodide-123 13.2d 124Te(p, 2n)123I Thallous-201 73.2h 203Tl(p, n)201Pb201Tl 加速器生产的医用放射性核素主要特点加速器生产的医用放射性核素主要特点 发射+或射线 加速器生产的放射

8、性核素大都是缺中子核素,往 往通过+衰变发射正电子,或因电子俘获(EC)发射特征X射线,许 多加速器生产的放射性核素发射单能 射线。 半衰期短半衰期短 病人使用时所受辐射剂量小,可以多次作重复检查。但 是有些核素的半衰期太短,制备相应的化合物需要特殊的快速化学分 离装置,如11 11C、1313N、1515O、1818F等均用化学黑盒子(chemical black box) 合成所需化合物。 比活度高比活度高 带电粒子核反应生成的核素大部分与靶核素不是同位素, 可通过化学分离得到高比活度或无载体的放射性核素。例如Zn(p, xn)67 67Ga和1818O+(p,n)1818F等。 用途广用

9、途广 生产的正电子发射体 11 11C、1313N、1515O等,由于它们的稳定同位 素是机体的主要组成成分,加上半衰期短、能发射发射+或 射线, 在生命科学中有着广泛的用途。 发生器生产医用放射性核素发生器生产医用放射性核素 放射性核素发生器放射性核素发生器是一种 定期从较长半衰期的放射性 母体核素中分离出衰变产生 的较短半衰期的子体放射性 核素的一种装置,它是医用 放射性核素的主要来源之一, 很多短半衰期的放射性核素 通过发生器得到。 放射性核素发生器常被人称 为“母牛”。 色谱发生器示意图 其他来源其他来源 从核燃料(nuclear fuel)后处理中获得放 射性核素。 从天然物质中提取

10、放射性核素。 第三节第三节 放射性药物的制备与质量要求放射性药物的制备与质量要求 一、基本要求一、基本要求 1. 体内使用的诊断性放射性核素的要求 合适的物理半衰期:合适的物理半衰期:一般T1/2以数十分钟至数天之间为宜。 适宜的射线种类和能量适宜的射线种类和能量:发射线或高能射线或正电子 (+),其能量以100300keV为佳。 毒性小毒性小:毒理效应尽可能小或无。毒性大而又有确切疗效 的,应在临床使用时必须严格控制在安全范围内。 合适的化学性质合适的化学性质:具有合适的化学状态和较强的化学活泼 性,此外,还应具有较高的放射性纯度和化学纯度。 2.体外使用的放射性核素的要求 核素所发出的射线

11、易被普通的探测仪器所 探测,且具有较高的探测效率。 标记所用放射性核素应有较高的比活性、 放射性纯度和化学纯度,载体含量应尽可 能少或无。 物理半衰期较长,数十天以上,以保证所 制得的示踪剂具有较长时间的货架期。 3.治疗用放射性核素的要求 射线具有强的辐射电离作用辐射电离作用和生物效应生物效应, 同时只有很弱的穿透能力穿透能力。通常选用发射、 -射线或中子,不发射或少发射射线和射 线的放射性核素,、-射线电离密度大, 传能线密度高,相对辐射生物效应强,因 而治疗效果好,一般射线能量小于6MeV, -射线能量小于1MeV为宜。 T1/2能维持一段持续作用的时间,确保治疗 效果,一般以15天为最

12、佳。 (二)放射性药物的要求(二)放射性药物的要求 1. 理想的生物学性能理想的生物学性能 体内诊断用的放射性药物应具有良好的定 位和排泄性能。用于体外诊断的放射性药物应具有良好的示踪性能。 2. 简单的制备过程简单的制备过程 供体内使用的放射性核素一般皆具有较短的半 衰期,加上辐射防护的要求,标记制备放射性药物必须简单、快速。 3. 良好的稳定性良好的稳定性 与普通药物不同,放射性药物的稳定性包括化学 稳定性、辐射稳定性、标记稳定性和体内稳定性等方面。 4.适宜的化学量适宜的化学量 体内使用的放射性药物的用药量,应遵循全身和 靶器官照射剂量尽可能低的原则。 5.其他 如适宜的物理性状和pH值

13、、 无菌、无热源、无毒性、较高 的放射性核素纯度和放射化学纯度等。 二、放射性核素标记方法二、放射性核素标记方法 1核素交换法核素交换法(isotope exchange) 核素交换法是利用同一元素的放射性同位素与稳定同位素在两种不同 化学状态之间发生交换反应来制备标记化合物,其反应如下: AX+BX*AX*+BX X和X*分别为同一元素的稳定同位素和放射性同位素;AX为待标记化 合物;BX*为放射性同位素的简单化合物。交换反应是可逆反应,可通 过调节反应条件(温度、pH等)和加入催化剂以控制反应的进行。常 用于放射性碘、磷、硫的标记。 2化学合成法化学合成法(chemical synthes

14、is) 制备有机放射性标记化合物最经典、最基本的方法之一。其原理与普 通的化学合成法十分相似,即应用化学反应将放射性核素的原子“引 入”到所需的化合物分子结构中去,不同的是所用原料含有放射性。 合成法应用最广的是用11C标记有机化合物。 3生物合成法生物合成法(biosynthesis) 生物合成法是利用动物、植物、微生物的生理代谢过程或酶的生物活 性,将简单的放射性物质在体内或体外引入化合物中而制得所需标记 物。本法可合成一些结构复杂、具有生物活性而又难以用化学合成法 制备的放射性标记化合物。也可利用生物组织中某种特定的酶,促进 标记前体物质的合成反应,生成所需的标记产物。但是,用生物合成

15、法得到的标记化合物成分复杂,放射性核素的利用率低。 4金属络合法金属络合法 目前在核医学中应用广泛的金属放射性核素标记的药物如99mTc、 67Ga、68Ga、111In、113mIn和201Tl的标记药物,一般采用金属放射性 核素直接形成络合物的方法进行标记,此法即称为金属络合物法。 大多用于标记多肽、单克隆抗体等。由于鳌合剂的存在,被标记物有 可能出现理化和生物学性质的改变,临床应用时要注意。 特点特点:标记反应对试剂浓度、标记反应对试剂浓度、pH值、离子强度等反应条件极其敏感。值、离子强度等反应条件极其敏感。 三、放射性药物的质量控制三、放射性药物的质量控制 1.物理鉴定物理鉴定 包括包

16、装、外观现状、颜色、透明度、颗粒度、比活度包装、外观现状、颜色、透明度、颗粒度、比活度及 放射性核纯度放射性核纯度。 比活度比活度(Specific activity)是指单位质量的某种放射性物质的 放射性活度。 放射性核纯度放射性核纯度(radionuclide purity),也称放射性纯度放射性纯度 (radioactive purity)是指所指定的放射性核素的放射性活度 占药物中总放射性活度的百分比。放射性核素的放射性纯 度只与其放射性杂质的量有关,与非放射性杂质的量无关, 该指标主要用于监测其他放射性核素的沾染程度。 2.化学鉴定化学鉴定 包括离子强度、离子强度、pH值、化学纯度值

17、、化学纯度及放射化学纯度放射化学纯度。 放射化学纯度放射化学纯度(简称放化纯度放化纯度,radiochemical purity)是 指特定化学结构的放射性药物的放射性占总放射性的百分 比。该指标是衡量放射性药物质量的最重要的指标之一, 是常规质控项目。 化学纯度(化学纯度(chemical purity)是指特定化学结构化合物的 含量,与放射性无关。化学成分的杂质存在可能对病人产 生毒、副反应,在放射性标记过程中还可能产生放射性杂 质而影响放化纯度。 3.生物学鉴定生物学鉴定 生物学检测主要包括无菌、无热原、毒性鉴定无菌、无热原、毒性鉴定和生物分布生物分布 试验试验。 放射性药物必须是无菌无

18、热源。 放射性药物毒性包含被标记药物毒性和辐射安全性。被标 记药物的一次性使用量很少,其化学毒性甚微,通常在获 准临床应用前,已通过异常毒性及急慢性毒性试验。 放射性药物体内生物学行为测定是获准临床使用前必须进 行的工作。动物实验及放射自显影对放射性药物的生物活 性检测有重要价值。 脏器显像用药物脏器显像用药物 获得药物在体内的位 置及分布图像,也可获 得它们在体内不同器 官或组织中参与代谢 状况及放射性活度随 时间变化的信息。 诊断用放射性药物诊断用放射性药物 功能测定用药物功能测定用药物 选用特定的放射性探 测仪测定有关脏器或 血、尿、粪中放射性 的动态变化,评价脏 器的功能状态。 第四节

19、第四节 诊断用放射性药物诊断用放射性药物 第五节第五节 治疗用放射性药物治疗用放射性药物 用于治疗的放射性药物主要由两部分组成, 即载体载体和治疗用放射性核素治疗用放射性核素。 载体载体(carrier)是指能将放射性核素载运到病 变部位的物质,通常是小分子化合物或生 物大分子,或某些特殊材料制成的微球或 微囊等。 第六节第六节 放射性药物研究进展放射性药物研究进展 1. 代谢显像剂代谢显像剂(metabolic imaging agent) 葡萄糖代谢显像剂葡萄糖代谢显像剂:18F-氟脱氧葡萄糖氟脱氧葡萄糖、11C -葡萄糖、11C-甲基- D-葡萄糖等,其中18F-FDG是目前应用最广泛的

20、正电子显像剂。18F- FDG可测定肿瘤、心脏及脑中的葡萄糖代谢,用于肿瘤、冠心病及神 经精神病的早期诊断、鉴别诊断及指导治疗、预后评估等。 氨基酸代谢显像剂氨基酸代谢显像剂:11C-蛋氨酸蛋氨酸,近期开发的有11C- methionine、 11C-Tyrosine 、3-0-methyl-b18F-Fluoro-L-DOPA(OMFD)、18F fluoro-amino-meghypropanonicacid(FAMP)、18F-Fluorothyl- thyrosine(PET)等。在肿瘤细胞中浓聚较高,图像清晰、对比度好, 特别是在炎性病灶部位摄取明显低于特别是在炎性病灶部位摄取明显低

21、于18F-FDG,有利于鉴别原发肿瘤、 肿瘤复发、坏死和炎症。 磷脂代谢显像剂磷脂代谢显像剂:11C-胆碱应用较多胆碱应用较多,11C-胆碱在脑转移 灶诊断明显高于18F-FDG,11C-胆碱不经过肾排泄,有利 于前列腺癌的诊断。近期开发的磷脂代谢药物有18F-乙基 胆碱、18F-甲基胆碱等。 脂肪酸代谢显像剂脂肪酸代谢显像剂:11C-乙酸盐(11C-acetate)和11C-棕 橺酸(11C-PA)应用较多。可用于测定三羧酸循环流量和 局部心肌耗氧量,估测心肌组织细胞的活性和肿瘤的研究, 目前用于肝、肾、前列腺肿瘤的检查。 2.受体显像剂受体显像剂(receptor imaging agen

22、t) 具有高亲和力高亲和力和特异性高特异性高,达到靶器官与血液清除速度快清除速度快,无免疫反无免疫反 应应等优点。目前已广泛应用与肿瘤、心脏和神经系统疾病的诊断。 多巴胺受体显像剂多巴胺受体显像剂(多巴胺D1受体显像剂11C-SCH 23390、11C-NNC 112) 多巴胺多巴胺D2受体显像剂受体显像剂( 11C-raclopride、 11C-FLB 457、18F-fallypride ) 多巴胺转运蛋白显像剂多巴胺转运蛋白显像剂 ( 11C-PE21、11C-WIN35,428、18F-CFT、 18F-CIT-FP及18F-FECNT ) 多巴胺合成及代谢显像剂多巴胺合成及代谢显像

23、剂 ( 11C-DOPA、18F-6-F-DOPA ) 11C、 、18F、68Ga标记的奥曲肽标记的奥曲肽(octreotide)进行肿瘤生长抑素受体显 像和治疗,已广泛应用在甲状腺癌、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬 细胞瘤和小细胞肺癌等诊断与治疗。 雌激素受体显像雌激素受体显像已用于乳腺癌原发与转移灶的诊断与疗效监测(18F- FES)。 3.乏氧显像剂(乏氧显像剂(hypoxic imaging agent) 在实体肿瘤中,多数肿瘤的生长相当迅速,血管的生长速 度不能满足肿瘤的生长,使得供血量严重不足,出现乏氧乏氧 现象现象。而乏氧的细胞对放疗和化疗都不敏感,使得多数肿 瘤难以治愈而且易复

24、发;乏氧现象也常见于心血管疾病和 脑血管疾病中。 99mTc标记的乏氧显像剂 标记的乏氧显像剂: 硝基咪唑类乏氧组织显像剂硝基咪唑类乏氧组织显像剂:如99mTcPnAO硝基咪唑衍 生物、99mTc多肽硝基咪唑衍生物、99mTcMAG3硝基 咪唑、99mTcDTPA甲硝唑、99mTcEC甲硝唑等。 非硝基咪唑类乏氧组织显像剂非硝基咪唑类乏氧组织显像剂:如99mTcHL91、99mTc cyclam AK 2123、99mTcDTS类等。 18F标记的乏氧组织显像剂 标记的乏氧组织显像剂:多为2-硝基咪唑的衍生物。 可于肿瘤、心肌和脑乏氧显像。目前研究最多的是用于肿 瘤乏氧组织显像。18FMISO

25、是第一个用于临床诊断研究 的乏氧组织显像剂,目前还在临床应用中。 18FETNIM与18FMISO相比,肿瘤靶/非靶比值更高、制备 简单,价格便宜,具有作为乏氧组织显像剂的潜力。 Cu标记的乏氧组织显像剂标记的乏氧组织显像剂:Cu(62Cu、64Cu)-ATSM(简 称Cu-ATSM),已经应用于临床乏氧显像研究。在缺血 心肌及非小细胞肺癌乏氧显像研究中,Cu-ATSM均表现 出了很好的乏氧选择性。对肿瘤及心肌乏氧的诊断、指导 治疗和疗效的评价具有很大的实用价值。 4.细胞凋亡显像剂(细胞凋亡显像剂(apoptosis imaging agent) 细胞凋亡细胞凋亡的研究是近年来生物医学研究的

26、新领域,而细胞凋亡显像研 究也成为核医学新的研究热点。细胞凋亡显像对重大疾病方面的研究, 如肿瘤、心脏病、器官移植等疾病的分子生物学行为有更深的认识, 也将对临床治疗方案制定、治疗效果判断具有重要的指导意义。 目前Annexin V的放射性同位素标记研究进展迅速,已经用于临床诊 断研究。99mTc-HYNIC- annexin V是目前最有希望的细胞凋亡显像剂, 已用于临床研究。 用124I和18F标记Annexin V进行PET显像研究也有报道,此外,111In标 记Annexin V、123I标记Annexin V、64Cu-DOTA-annexin V、67Ga- DOTA-annexi

27、nV的研究也在进行中。 其他类型细胞凋亡显像剂,如18F和99mTc标记的放射性肽(缩氨酸) AFIM、111In标记Anti-annexin V 单克隆抗体、放射性核素标记的 caspase抑制剂和基质、18F标记的MMP(线粒体穿膜能力)-靶向性 配体等也在研究中。 5.5.淀粉样斑块显像剂淀粉样斑块显像剂(amyloid imaging agent) 阿尔茨海默病(阿尔茨海默病(Alzheimers Disease,AD)是老年性痴呆的最常见 的形式之一。早期诊断和治疗AD疾病的方法和手段成为当前医药学领 域研究的热点。 关于AD的发病机制仍然不是十分确定,诊断AD准确的方法只有尸检。

28、利用核医学显像的方法诊断AD是近几年发展的新方法,研究老年斑老年斑 (SP)和神经元细胞缠结神经元细胞缠结(NFT)为靶目标,制备与之有亲和力的放射 性分子探针,利用SPECT和PET技术进行显像测定,成为当前放射性 药物和核医学诊断研究的热点之一。这种方法可以实现AD的早期诊断, 评估病情的发展和治疗效果,进行AD的病理学研究。 目前研究的AD斑块显像剂有苯并噻唑类、刚果红类、硫磺素T类、苯 乙烯基苯类衍生物等,它们均为AD尸检的染料成份。 11C标记的6-OH-BAT-1和18F标记的FDDNP已经有临床研究报道, 但99m Tc和123I标记的药物还在进行中,随着研究的不断深入,相信 不

29、远的将来,这一技术的突破将带给放射性药物和核医学更广阔的应 用前景。 6.多巴胺转运蛋白显像剂多巴胺转运蛋白显像剂 (dopamine transporter imaging agent) 多巴胺转运蛋白显像剂主要用于帕金森病帕金森病的诊断和药物成瘾(吸毒)药物成瘾(吸毒) 性脑病性脑病的诊断和疗效评价研究。 系列99mTc苯托品衍生物显像剂中以99mTctrodat1效果最好,成为 全世界第一个成功用于人脑中枢神经系统多巴胺转运蛋白体显像的锝 标记受体药物。 近年来,国内外有关99mTc-trodat-1的临床研究报道很多,但其缺点在 于选择性不高,与5-HTT有一定的亲和性。 123I、1

30、1C和18F标记的DAT显像剂研究也在不断进行中,虽已用于临床, 但依然面临着选择性较差的缺陷,研究者还在不断努力和探索新的药 物。 7炎症显像剂炎症显像剂 放射性药物炎症显像是诊断炎症性疾病的有效方法,可以在炎症形态改变之 前的早期阶段,定位炎症病灶,因此发展理想的炎症显像剂具有重要应用价 值。 67Ga-柠檬酸盐是最早用于炎症定位诊断的显像剂,目前运用于肺部感染和慢 性骨髓炎显像。 111In-oxyquinoline(111 In-8-羟基喹啉)和99mTc -HMPAO( 99mTc -六甲基亚 丙基胺)体外标记WBC显像,则是炎症显像的金标准。111In标记 的PEG-脂 质体也在研

31、究中。 99mTc -柠檬酸盐已成功用于类风湿关节炎病人的检查, 99mTc标记的趋化肽类似物RP128也已用于类风湿关节炎的定位诊断。 99mTc标记的大分子蛋白如99mTc -IgG常用于肺炎、骨和关节炎等显像, 99mTc -抗CD15抗体则对阑尾炎的诊断灵敏度很高, 99mTc标记的纳米胶体用 于检测外科整形感染也有报道。 99mTc标记的抗微生物药物99mTc -ciprofloxacin(环丙沙星),用于感染和无 菌性炎症的区分诊断。 环丙沙星的18F标记药物也有报道,可以用于PET显像,诊断炎症疾病。 99mTc标记的细胞活素99mTc -IL-2, 99mTc -IL-8, 99mTc -P483H, 99mTc - PEG-脂质体标记物正在研究中。 炎症显像剂种类较多,多数属于非特异显像剂,只有标记WBC和抗生素等属 于特异显像剂。 (inflammation imaging agent)

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