1、新药临床试验各期关注要点2内 容u 新药临床试验概况u 新药临床试验分期u 实例新药研发是以临床需要为导向研发1个新药，需14年20亿美元新药临床试验成功率Drugs Today 52,131163;2016)II 期和III 期临床试验失败原因“Valley of Death”提高审评审批质量。解决注册申请积压。提高仿制药质量。鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。开展药品上市许可持有人制度试点。提高审评审批透明度。主要目标11内 容u 新药临床试验概况u 新药临床试验分期u 实例临床试验分类制定整体临床研发计划主要考虑两个
2、方面的内容考虑非临床研究中是否具备充足的数据，来指导临床试验设计中对临床受试者安全性和有效性的考量，以及用于临床试验的研究药物是否具有稳定的质量基础。以目标为导向的整体临床设计思路下，如何设计不同阶段及不同研究目的临床试验。目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的 耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。期临床试验临床药理学定义（临床药理学定义（Clinical pharmacology）临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础
3、，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在I期进行，其他三期（II-IV期）中也进行很多此类研究。药物临床试验中临床药理学研究基本内容n耐受性临床试验确定人体安全的起始剂量；最大耐受剂量；耐受性试验终止的考虑；单次和多次；采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。n药代动力学研究吸收、分布、代谢和排泄特征；至少低、中、高三种剂量的单次和多次给药的药代动力学研究，剂量在MRSD与最大可耐受
4、剂量之间。n 食物对生物利用度的影响；特殊人群的临床药理学研究；药物相互作用n药效学评价 PK/PD研究n药物基因组学剂量-暴露量-效应关系16tolerated conc.NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。（2）有良好循证医学证据的；Time(Hours)Randomisation003 mg/kg in man(23%RO)有颅内出血病史者；Healthy volunteers(n=10)*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者effective conc.然后选出合适的
5、剂量为III期临床试验研究给药剂量方案的确定提供依据。（2）有良好循证医学证据的；鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评。临床药理学定义（Clinical pharmacology）头痛，寒战，腰部肌肉疼痛（3）疗效预期可重现的。理想状况通过因果桥接研究在临床试验中验证其作用机制FDA CDER(July 2005)PEGASUS TIMI 54关于受试者的考虑n健康志愿者（健康志愿者（HV)和和 患者患者n通常来说，通常来说，HV更有效，较少的混杂因素更有效，较少的混杂因素n用于肿瘤患者如细胞毒性肿瘤药物用于肿瘤患者如细胞毒性肿瘤药物n有时两者同
6、时应用有时两者同时应用:如中枢神经系统药物在如中枢神经系统药物在HV的较低的剂量之后，的较低的剂量之后，在患者体内高剂量时的耐受性更强在患者体内高剂量时的耐受性更强n如老人、儿童患者，以及有肝、肾损伤患者的药物动力学试验通常在如老人、儿童患者，以及有肝、肾损伤患者的药物动力学试验通常在开发过程的后期进行开发过程的后期进行首次临床试验的最大推荐起始剂量FDA Guidance for Industry:Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Hea
7、lthy Volunteers.FDA CDER(July 2005)以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。2）CHMP Guidance for Industry:Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first in human clinical trials with investigational medicinal products.EM
8、EA(July 2007)以最低预期生物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推 导方式。TGN1412 I期试验抗人类T淋巴细胞上的CD28的单克隆IgG4抗体nTeGenero公司公司n单剂量单剂量PK/PDn6 个年轻的男性志愿者个年轻的男性志愿者n0.1 mg/kg,2 mg/min,as 36 分钟分钟 静脉注射静脉注射,10 分钟的间隔分钟的间隔n细胞活素风暴细胞活素风暴n大量的细胞活素释放大量的细胞活素释放1小时小时n所有的所有的T 细胞用尽细胞用尽99%）代谢代谢 主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP
9、3A5代谢 主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的3040%排泄排泄 主要通过肝脏代谢消除 替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%平均t1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时药代动力学药代动力学 替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物（AR-C124910XX）的暴露量与用药剂量大致成比例替格瑞洛中文说明书 2012替格瑞洛和氯吡格雷Gurbel PA,et al.Circulation.2009;120:25772585.BRILINTA Summary of Product Chara
10、cteristics 2010.PLAVIX package insert.Bridgewater,NJ:Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010.替格瑞洛替格瑞洛氯吡格雷氯吡格雷化学类别化学类别CPTP噻吩并吡啶噻吩并吡啶 可逆地抑制可逆地抑制P2Y12 受体受体是是否否药效学的变异性与药效学的变异性与CYP2C19 基基因型相关因型相关否否是是给药方法给药方法每日两次每日两次(bid)每日一次每日一次(qd)30 分钟的平均血小板聚集抑制分钟的平均血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小时的平均小时的平均IPA8
11、9%38%II期替格瑞洛的临床研发nDISPERSE I 在稳定性动脉粥样硬化在稳定性动脉粥样硬化*患者中进行的患者中进行的II期研究期研究(n=200)n第一项在动脉粥样硬化患者中进行的研究第一项在动脉粥样硬化患者中进行的研究n血小板聚集抑制呈线性、剂量相关血小板聚集抑制呈线性、剂量相关n耐受性良好；观察到呼吸困难、出血耐受性良好；观察到呼吸困难、出血nDISPERSE II 在在 NSTEACS 患者中进行的患者中进行的II期研究期研究(n=990)n安全性安全性(更多的次要出血；更多的次要出血；观察到呼吸困难观察到呼吸困难)n心肌梗死发生率有减少的趋势心肌梗死发生率有减少的趋势nONSE
12、T/OFFSET研究研究n 替格瑞洛替格瑞洛180mg较氯吡格雷较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征*替格瑞洛在中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者ScreeningV1RandomisationV2V3V4/4aV5V6/6aFollow-up V73-14 days before Visit 2Day 1Day 7Day 14Day 21Day 28Day 35Aspirin 75-100 mg qd in all armsDISPERSE 1 试验设计bd=twice da
13、ily;od=once daily.Husted SE,et al.Eur Heart J.2006;27:1038-1047.N=201AZD6140 50 mg bd(n=41)AZD6140 100 mg bd(n=40)AZD6140 200 mg bd(n=37)AZD6140 400 mg od(n=46)Clopidogrel 75 mg od(n=37)Objective:To assess the PD,PK,safety,and tolerability of AZD6140 relative to those of clopidogrel in patients with
14、 stable atherosclerotic diseaseCV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月量效关系All patients received aspirin(325 mg first dose,then 75-100 mg od)and heparin/LMWH and/or a GP IIb/IIIa antagonist50%of AZD6140 patients in each arm received a 270-mg loading doseIn the clopidogrel group,thienopyridine-nave patients rece
15、ived a 300-mg loading doseRandomisationV1Day 1V2V3V4Follow-upWeek 4Week 8Week 12Final Visit+7 daysAZD6140 90 mg bd(n=334)AZD6140 180 mg bd(n=323)Clopidogrel 75 mg od(n=327)Onset of chestpain and 48 hours maximum torandomisationN=984*DISPERSE 2 试验设计*Randomised patients who received 1 dose of study dr
16、ug.GP=glycoprotein;LMWH=low-molecular-weight heparin.Cannon C,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50:1844-1851.Objective:To assess the safety,tolerability,and preliminary efficacy of different dosing strategies of AZD6140 vs clopidogrel in NSTE-ACS patients不良反应DISPERSE 2:出血发生率*Minor bleeding without major
17、bleeding.Cannon C,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50:1844-1851.MajorMinor*Adjudicated total bleeding rates were similar for all groups No evidence of dose-response pattern for major bleeds An increase in overall minor bleeding at the higher ticagrelor doseWeek 4024681012AZD6140 90 mg bdAZD6140 180 mg b
18、dClopidogrel 75 mg odTotal Bleeding Rate,%Overall024681012AZD6140 90 mg bdAZD6140 180 mg bdClopidogrel 75 mg od9.67.78.010.210.29.2Total Bleeding Rate,%Cannon CP,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50:1844-1851.0.200.100.050.000.15Cumulative Risk of an EventStudy Day1112131415161718191AZD6140 90 mg bdAZD61
19、40 180 mg bdClopidogrel 75 mg odCumulative Risk of an EventStudy Day0.100.050.000.150.201112131415161718191CV Death/MI/StrokeMIDISPERSE 2:临床终点Non-significant favorable trends in MI with ticagrelor(AZD6140)ONSET/OFFSET:负荷剂量确认Pharmacodynamics in Stable CAD Patients*P0.0001,P0.005,P80,000 patientsStabl
20、e patients with prior MIn=21,000Acute ischaemic stroke or TIAn=9600Type 2 diabetes at high risk of CV eventsn=17,000替格瑞洛（替格瑞洛（Ticagrelor）PEGASUS TIMI 54*Age 65 yrs,diabetes,2nd prior MI,multivessel CAD,or CKDPrimary efficacy end point:CV Death,MI,or Stroke Primary safety end point:TIMI Major Bleedin
21、gHistory of MI 13 yrs prior+1 additional atherothrombosis risk factor*Ticagrelor 90 mg bidTicagrelor 60 mg bidPlaceboFollow-up visits Q4 mos for 1st yr,then Q6 mosMin 12 mos and average 26 mos follow-up Event-driven trialRandomise Double blindN 21,000Planned treatment with ASA 75150 mg and standard
22、background carehttp:/clinicaltrials.gov/show/NCT01225562Bonaca MP et al.Am Heart J 2014;167:43744 总体上，替格瑞洛组的心血管死亡、心梗或卒中危险显著低于安慰剂组（6.7%对比8.4%）替格瑞洛90 mg及60 mg组的患者停药率均高于安慰剂组（分别为3.3%、3.0%和2.3%）。90 mg及60 mg组因不良事件而停药的比率分别为19%和16.4%。（出血和呼吸困难）CONCLUSIONSIn our trial involving patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack,ticagrelor was not found to be superior to aspirin in reducing the rate of stroke,myocardial infarction,or death at 90 days.N Engl J Med 2016;375:35-43.
