1、 同济医院 医院感染管理科熊薇合理应用合理应用阻断传播阻断传播预防感染预防感染有效地诊断和治疗有效地诊断和治疗病原菌抗菌药物耐药病原菌抗菌药物耐药病原菌抗菌药物耐抗菌药物耐药药应用抗菌药物应用抗菌药物感染感染Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings敏感病原菌 预防细菌耐药性的关键策略 最为艰巨存在耐药机制（天然、突变、获得）抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散细菌本身生物特性因素,是耐药性产生的客观依据是人为因素,是抗生素耐药性迅速传播的主要推动力预防耐药菌的发生减少已存在的耐药限制不合理用药优化抗生素
2、治疗选用对病原体或感染无效或疗效不强的药物剂量不足或过大、过早停药或感染已控制多日而不及时停药用于无细菌并发症的病毒感染病原体产生耐药后继续用药产生耐药菌二重感染时未改用其它药物给药途径不正确发生严重毒性或过敏反应时继续用药应用不恰当的药物组合过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必须的外科处理无指征或指征不强的预防用药重症感染不恰当用药严格掌握适应症及禁忌症正确选择药物：选择对致病菌最敏感而对病人最小毒、副反应制定最佳治疗方案：结合药代动力学、病人的生理、病理情况重症感染尽早给于经验性治疗尽早获取病原学诊断，根据药敏调整用药以分离出的病原菌所做的药敏试验选用高度敏感的抗生素 但应注意致病菌是否为单
3、一的培养物取材的可靠性应结合临床综合判断经验性治疗的药物选择是社区获得性感染、还是医院内感染;是免疫功能正常、还是免疫功能低下者；根据患者的年龄、是否有基础病及感染部位；根据本地区和本医院的致病菌及药敏试验情况；结合临床经验估计是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌、是需氧菌还是厌氧菌及是否有真菌感染。（1）要正确评价每一个临床应用的抗菌药物，包括最新的抗菌药物 青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺类-单环菌素类 抗生素-氨基糖苷类 头霉素类 大环内酯类 碳青霉烯类 四环素类 酶抑制剂类 抗菌药-利福霉素类 糖肽类 合成抗细菌药-喹诺酮类 合成抗菌药-合成真菌药-氟康唑（2）不仅要熟悉掌握每一个药物的作用原
4、理及抗菌谱，更要熟悉了解每个药物的药动学及药效学 方案方案时间时间浓度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位药理药理毒理毒理抗菌抗菌作用作用药动学药效学 吸收、分布-生物利用度 代谢、排泄-半衰期 血浓度、峰值、MIC、MBC、AUC 投药方法、间隔 药物在作用部位达到并保持适当的浓度取决于药物动力学，而药物在作用部位的浓度与其所产生的药理效应决定于该药的药效学 稳态血峰浓度与最低抑菌浓度比值(Cssmax/MIC)抗生素后效应（PAE）浓度依赖性抗生素 时间依赖性抗生素PAE和PA-SME示意图药物浓度时间MICPA-SMEPAE最低抑菌浓度概念(Minimum Inhibitory Conc
5、entration)抑制细菌过夜生长所需的最低抗生素浓度是最常用的体外抗菌活性评价指标。可以在试管中或琼脂平板上测定抗菌药的MIC。MIC在含有1mg/L 和0.5mg/L青霉素的培养基中分别接种一株葡萄球菌，培养过夜，如果细菌在含0.5mg/L青霉素的培养基上生长；而在含1mg/L青霉素的培养基上不生长，就认为青霉素对该葡萄球菌的MIC为1mg/L。抗生素后效应-PAE抗菌药作用于细菌一定时间，去除抗菌药，细菌的生长抑制作用仍可持续一段时间，这一段时间就是PAEPAE的概念对于理解临床用药方案很有帮助抗菌药作用于细菌一定时间，随着抗菌药浓度降低到低于MIC水平，仍对细菌的生长有持续的抑制作用
6、，这就是PA-SMEPA-SME的意义和PAE相似体内抗菌活性体外抗菌活性只是抗菌药疗效的预测，真正的临床效果还受抗菌药体内代谢过程的影响体内活性浓度依赖的抗菌药时间依赖的抗菌药氟喹诺酮类氨基糖苷类链阳性菌素四环素类内酰胺类大环内酯类克林霉素肟唑烷酮类浓度超过MBC时杀菌速度和杀菌量与剂量（AUC或药物峰浓度）成正比 药物浓度超过MIC时杀菌速度与药物剂量无关与药物浓度超过MIC的时间有关 TMIC TimeMIC指药物浓度超过MIC的持续时间，是预测抗菌药物临床疗效的参数，药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90TMIC表示方法 血药浓度超过MIC的绝对时间 血药浓度超过MIC的持续时
7、间与两次给药间隔时间的百分比。TMIC的意义TMIC90值达到了40-50%，可以认为其 临床疗效满意TMIC90值达到60-70%，则其疗效很好 免疫抑制患者则要求TMBCTMBC指血药浓度超过MBC90的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。AUC和AUIC（AUC/MIC）用于氨基糖苷类和氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药 药效的主要预测指标是峰浓度和总浓度，即药时曲线下面积（AUC）以及AUC和MIC的比值。AUIC（AUC/MIC）的值应当在30%和125%之间，比值越高，对严重感染的疗效及抑制耐药菌出现的效果更好 抗生素浓度和MIC的比较青霉素类头孢菌素类克拉霉素氨基糖苷类氟喹诺酮类阿奇霉
8、素AUC/MICT MICAUC/MIC125:1T MIC 40%-50%动物模型：AUIC较峰浓度/MIC 更重要 临床：峰浓度超MIC 8-10倍，有效率90%峰浓度高MIC 8-10倍，耐药突株治愈率治愈率AUIC病例数病例数临床临床动物动物病原菌清除时间病原菌清除时间（天数）（天数）1254580826.6AUIC=AUC/MIC参见Forrest et al.1993 AAC,39,1075 浓度依赖性：氨基糖苷类，喹诺酮类，硝基 咪唑类 时间依赖性：（无PAE）青霉素类，头孢菌素类，单环菌素类 时间依赖性：（有 PAE）碳青霉烯类，糖肽类，大环内酯类，林可霉素类防突变浓度（mut
9、ant prevention concentration MPC）是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度；突变选择窗（mutant selection window MSW）最低抑菌浓度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗；抗菌药物的防突变浓度 和突变选择窗抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。细菌产生耐药必须满足两个条件：（1）耐药突变株的产生（2）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传
10、变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除。目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而富集扩增；如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPC时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株 出现的可能性极小。MPC正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC 时,耐药突变菌株易被诱导产生,从而导致细菌耐药;MSW理论：只有药物浓度高于MIC 并低于MPC时,才导致
11、耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。这种区别是非常重要的,因为传统的超过MIC 的药物推荐治疗剂量,很可能使药物浓度落在MSW 内,从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC 的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集,因它可使整个病原菌群增强,同时相对地增加了耐药突变菌株数量,而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增。MSW理论与传统的药效理论 MPC和MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于“限制耐药突变菌株富集扩增“，阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物（低MPC、窄MSW）、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小MSW，从而减少耐药突变株富
12、集扩增的机率，减少耐药。缩小MSW缩短血浆(或组织、器官)药物浓度在MSW中的时间。减少MPC 和MIC 的差距抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时药物联合应用关闭MSW 当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭MSW的途径，即使这些药物各自都有非常高的MPC。CIP=ciprofloxacin;LEV=levofloxacin;MOX=moxafloxacin;GAT=gatifloxacin;Adapted from Kelly et al.ICAAC 1998;abstract F
13、-87.Turrnidge.Drugs 1999;38(supp 2):29.新氟喹诺酮类药物与MPC和MSW 譬如：莫西沙星优良的药代动力学特点可使MSW明显缩小，减少耐药突变株的产生：（1）有较强的杀灭突变菌株的活性，具有较低的MPC；（2）对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可提高对野生敏感菌的MIC，缩小选择窗；（3）同时对拓扑异构酶II、IV 产生抑制 作用，所以其耐药性的发展缓慢。（3）要正确的判断重症感染，早期经验治疗，降低死亡率、降低耐药性 “一开始就控制它”正确的初始治疗适当的经验治疗2005 ATS 指南HAP、HCAP和VAPMDR的危险因素初始适当经验治疗重视适时降级应用最广谱
14、抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间)针对病原学和临床情况缩窄抗菌谱减少耐药发生，提高成本效益比并非所有ICU重症患者 的感染都是MDR细菌引起，广谱抗生素的过度使用，必然导致细菌的耐药率进一步升高。近期的一项针对ATS指南对MDR细菌预测准确性的前瞻观察研究显示，应用A TS标准预测MDR感染的阴性预测值高达96%，而阳性预测值仅18%。Clin Microbiol Infect,2009 早期经验治疗（广谱抗生素）降低死亡率的关键尽早目标性治疗（根据药敏）降低耐药性的关键正确判断经验治疗的适应症降低死亡率和耐药率的关键严格掌握抗菌药物的适应症,避免滥用;可用窄谱治疗尽量不用广谱的抗菌药;最好按药物敏感试验选用抗菌药物;当一种药物有效时尽可能不联合使用抗菌药物;当单一药物治疗无效时,选择两种,不要选择三种;避免不必要的长期、局部和预防用药;使用抗菌药物治疗时剂量要足,疗程要适当.小剂量频繁更换抗菌药物可导致细菌耐药性的产生;有计划的分期分批交替使用抗菌药物,可以使已经对某些药物产生耐药的细菌停止接触该药,而使其失去耐药性;严格执行消毒隔离制度,防止耐药菌株交叉感染和流行.降阶梯疗法。循环用药。经验治疗，根据当地病原学的流行情况。指南.适当疗程。68天和16天疗程
