1、抗生素基本知识的复习和更新抗生素基本知识的复习和更新他唑巴坦联合使用治疗混合感染n头孢呋辛n头孢噻肟半衰期长的优点 头孢噻肟引起腹泻的副作用较少n头孢他啶 洋葱伯克霍尔德菌 n对革兰阴性菌活性好，包括假单胞菌对革兰阴性菌活性好，包括假单胞菌n对厌氧菌无活性对厌氧菌无活性n单药使用对肠球菌无活性单药使用对肠球菌无活性n单药使用对葡萄球菌和链球菌抗菌活性非常低单药使用对葡萄球菌和链球菌抗菌活性非常低n常与常与内酰胺酶联合使用可以起到协同作用内酰胺酶联合使用可以起到协同作用n庆大霉素庆大霉素 常用常用 同类药物中，对肠球菌最有效同类药物中，对肠球菌最有效n妥布霉素妥布霉素 同类药物中，同类药物中，对
2、假单胞菌最有效对假单胞菌最有效 与庆大霉素药代动力学相似与庆大霉素药代动力学相似n阿米卡星阿米卡星 对一些耐药菌有效对一些耐药菌有效 常用于治疗多重耐药的革兰阴性菌感染常用于治疗多重耐药的革兰阴性菌感染 囊性纤维化患者中常用髓袢萘啶酸环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星-加强了对革兰阳性菌的作用-药代动力学改善加强了对革兰阳性/阴性厌氧菌的作用-广谱抗菌-假单胞菌敏感n立克次体 戒酒硫n贾第虫病泰利霉素泰利霉素泰利霉素的肝毒性Clay et al.Ann Intern Med.2006 Mar Park-Wyllie et al NEJM 2006OC3HHCNOONFO N甘氨酰环素药物药物间相互作用
3、药物药物间相互作用:不抑制不抑制CYP450同工酶同工酶IAISSIAPI10090807060500End of IV therapy(approximately 7.8 days)Microbiologically evaluable populationEnd of IV therapy(approximately 9.5 days)Clinically evaluable populationEnd of IV therapy(approximately 4.8 days)Clinically evaluable populationResponse(%)92%(n=203)88%(n
4、=193)87%(n=185)88%(n=173)95%(n=163)92%(n=153)Ertapenem 1 g once a dayPiperacillin/Tazobactam 3.375 g every 6 hours细菌耐药机制的简短回顾细菌耐药机制的简短回顾细菌耐药细菌耐药-全球性难题全球性难题68细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制细菌对碳青霉烯类抗生素的主要耐药机制 产生产生-内酰胺酶内酰胺酶(碳青霉烯酶碳青霉烯酶 Carbapenemase)外膜通透性降低外膜通透性降低(膜孔蛋白膜孔蛋白OprD2或或OMPD2缺失缺失)泵出机制泵出机制(外排泵外排泵:OprM等过度表达等过
5、度表达)靶位改变靶位改变(青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白:PBPs变异变异)一种或多种机制综合作用一种或多种机制综合作用Prof.NiYuXin,Dec.30,2005一、外膜孔蛋白减少或丢失一、外膜孔蛋白减少或丢失 细胞内抗生素浓度降低细胞内抗生素浓度降低 膜孔蛋白膜孔蛋白(OprD):细胞外膜上的细胞外膜上的某些特殊蛋白是某些特殊蛋白是一种非特异性的、一种非特异性的、跨越细胞膜的水跨越细胞膜的水溶性物质扩散通溶性物质扩散通道。道。膜膜 孔孔 蛋蛋 白白某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为一些抗菌药物
6、不能进入菌体内部，称为“内在性耐药内在性耐药”或或“固有性耐药固有性耐药”（intrinsically resistant），），即这种耐即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。致。如如铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。“先天不足先天不足”一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过一些具
7、有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。亚胺培南是一种非典型的亚胺培南是一种非典型的-内酰胺类抗菌药物，其对铜绿内酰胺类抗菌药物，其对铜绿假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散而实现的，一旦这一孔蛋白通道消失，则铜的扩散而实现的，一旦这一孔蛋白通道消失，
8、则铜绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。“后天培养后天培养”细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位之前失去活性之前失去活性细菌产生的灭活酶主要有：细菌产生的灭活酶主要有：v -内酰胺酶内酰胺酶v 氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶v 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶v MLS钝化酶钝化酶二、二、产生灭活酶产生灭活酶由细菌产生的能够降解由细菌产生的能够降解-内酰胺类抗生素（如青内酰胺类抗生素（如青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类抗生素等），霉素类，
9、头孢菌素类，碳青霉烯类抗生素等），使其抗菌活性减弱或消失的酶使其抗菌活性减弱或消失的酶-内酰胺酶内酰胺酶至今，已发现至今，已发现-内酰胺酶有内酰胺酶有四百四百多种多种 超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLsESBLs）高产高产AmpCAmpC酶酶 碳青霉烯酶碳青霉烯酶最主要的耐药因素最主要的耐药因素对对-内酰胺抗生素造成威胁内酰胺抗生素造成威胁-内酰胺酶内酰胺酶临床上最重要的临床上最重要的-内酰胺酶内酰胺酶ESBLs的分类根据基因同源性不同分为：根据基因同源性不同分为：TEM型型 80SHV型型 46CTX-M型型 37OXA型型 18其它型其它型 20http:/www.lahey.o
10、rg/studies/webt.htm.CTX-M-1组组CTX-M-2组组CTX-M-8组组CTX-M-9组组是是质粒质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨基介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨基-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被克内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被克拉维酸等拉维酸等-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类内酰胺酶抑制剂所抑制的一类-内酰胺酶。内酰胺酶。ESBLs在分子生物学分类中属于在分子生物学分类中属于A类酶，在类酶，在Bush分类分类中属于中属于2be类酶。类酶。超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶（extended-spectrum -lactamases，ES
11、BLs）肺克肺克大肠杆菌大肠杆菌其他克雷伯菌其他克雷伯菌（产酸）（产酸）拘橼酸杆菌拘橼酸杆菌,肠杆菌属肠杆菌属M.morganii,变形杆菌变形杆菌(奇异）奇异）,沙门菌沙门菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌,志贺菌志贺菌绿脓杆菌绿脓杆菌,鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌,洋葱博克菌洋葱博克菌,霍乱弧菌霍乱弧菌,C.ochracea,副流感嗜血杆菌副流感嗜血杆菌产产ESBLsESBLs的细菌的细菌头孢菌素酶大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种、粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的 AmpC 酶，通常这种酶可已不表达或表达水平很低，但在有-内酰胺抗生素诱导剂存在时，酶的产生会
12、大大增加，因此这类酶又叫诱导酶。其分子量大约为其分子量大约为39000左右左右其等电点大多其等电点大多9.0能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素不被不被-内酰胺酶抑制剂所抑制，但可被氯唑西内酰胺酶抑制剂所抑制，但可被氯唑西林抑制林抑制头孢菌素酶头孢菌素酶低基础水平持续表达低基础水平持续表达低基础水平和高诱导产生低基础水平和高诱导产生高基础水平持续表达高基础水平持续表达表型分类表型分类l首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（如头孢吡肟、头孢匹首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（如头孢吡肟、头孢匹罗）、替莫西林、罗）、替莫西林、对其敏感的非对其敏感的非内酰胺类抗生素（内酰胺类
13、抗生素（如氨基苷类、喹诺酮类）如氨基苷类、喹诺酮类）l常规的青霉素类、三代头孢菌素、常规的青霉素类、三代头孢菌素、-内酰胺酶抑制剂和内酰胺酶抑制剂和内酰胺抗生素合剂往往对该类细菌无效内酰胺抗生素合剂往往对该类细菌无效l正在研究中的特异性正在研究中的特异性AmpC酶抑制剂如酶抑制剂如BRL42175、Ro47-8284、Ro48-1256和和Ro48-1220等虽然体外效果不等虽然体外效果不错，但距临床应用还有一定时间。错，但距临床应用还有一定时间。产产AmpCAmpC酶菌株感染的抗生素选择酶菌株感染的抗生素选择指所有能明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青指所有能明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯
14、类抗生素的一类霉烯类抗生素的一类内酰胺酶内酰胺酶分别属于分别属于Ambler分子分类中的分子分类中的A类、类、B类、类、D类类酶酶。碳青霉烯酶碳青霉烯酶 天然来源碳青霉烯酶天然来源碳青霉烯酶 嗜麦芽寡养单胞菌的嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶酶 获得性碳青霉烯酶（获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类）分子分类）B类酶（金属酶）：类酶（金属酶）：IMP、VIM类及类及SPM-1 A类酶：类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等等 D类酶：类酶：OXA-23至至OXA-27、40、48、54碳青霉烯酶按其来源可分为碳青霉烯酶按其来源可分为v氨基糖苷类钝化酶分为：氨基糖苷类钝化酶分为：磷酸转移酶（磷酸转
15、移酶（APH）乙酰转移酶（乙酰转移酶（AAC）核苷转移酶（核苷转移酶（ANT）v氨基糖苷类钝化酶作用机制：氨基糖苷类钝化酶作用机制：三者分别使抗生素的羟基磷酸化、氨基乙酰化和羟三者分别使抗生素的羟基磷酸化、氨基乙酰化和羟基核苷化，使之不能再与细菌核糖体结合。基核苷化，使之不能再与细菌核糖体结合。氨基糖苷类耐药氨基糖苷类耐药三、靶位改变药 物 耐 药 机 理-内酰胺类 大环内酯和林可霉素类 喹诺酮类 氨基糖苷类 碘胺类 TMP PBPs 亲和力下降或产生 PBP2a 核糖体 50S 亚基的 23S RNA 片段受影响 DNA 旋转酶 A 亚单位改变 核糖体 30S 亚基改变 生成新的二氢叶酸合成
16、酶 生成新的二氢叶酸还原酶 主要抗菌药物作用靶位主要抗菌药物作用靶位 -内酰胺类内酰胺类 青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBP）氨基糖苷类氨基糖苷类 核糖体核糖体30S亚基亚基 大环内酯类大环内酯类 核糖体核糖体50S亚基亚基 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 DNA旋转酶（拓扑异构酶旋转酶（拓扑异构酶 ）、拓扑异构酶）、拓扑异构酶 糖肽类糖肽类 D-丙氨酰丙氨酰D-丙氨酸丙氨酸 四环素类四环素类 核糖体核糖体50S亚基亚基 氟喹喏酮的耐药机理v糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁等，是糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁等，是高分子量的疏水性化合物。高分子量的疏水性化合物。v主要耐药机制：主要耐药机制：V
17、RE VRE的细胞壁肽糖前体末端的的细胞壁肽糖前体末端的D-D-丙氨酰丙氨酰-D-D-丙氨丙氨酸酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此不能抑制此不能抑制VREVRE的细胞壁合成。的细胞壁合成。耐万古霉素的肠球菌（耐万古霉素的肠球菌（VRE）大环内酯类的耐药机制 核糖体靶位点的改变核糖体靶位点的改变:erm 编码，高耐编码，高耐;法法国、西班牙、中国国、西班牙、中国 主动外排泵主动外排泵:mef 编码，低耐编码，低耐，加拿大、，加拿大、美国、美国、修饰酶修饰酶四、主动外运四、主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮
18、类）能诱导细菌的主动外运，抗喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。MICs(g/ml)for strains with indicated phenotypeAntibioticPAO1OprM1OprD1PAO1TOprM2OprD1PA1423OprM3OprD1PASE1OprM1OprD2PA1425OprM2OprD2PA1426OprM3OprD2Imipenem111161616Meropenem0.50.125440.516ER-357860.25
19、0.250.2510.50.5Carbenicillin641256642256Cefpirome20.25420.258Sparfloxacin0.50.2520.50.1252注：注：1:wild-type expression level;2:knockout mutation;3:overexpressionTabel Effects of OprD expression levels on susuceptibilities of carbapenems and other antimicrobial agents95耐药机制耐药机制:铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌和外排泵和外排泵Adap
20、ted with permission from Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.外排泵外排泵排出通道排出通道(OprM)外膜外膜外周胞质外周胞质连接体连接体脂蛋白脂蛋白(Mex A)细胞质膜细胞质膜外排泵外排泵(Mex B)膜孔蛋白膜孔蛋白Eswaran J et al COSB 2004 14:741-7铜绿假单胞铜绿假单胞菌菌细胞外外膜内膜 周质 胞液目前在结构生物学上的看法喹诺酮类喹诺酮类青霉素青霉素(非羧苄青霉素非羧苄青霉素)头孢烯类头孢烯类(非头孢他定非头孢他定)四环素四环素氯霉素氯霉素 新生霉素新生霉素喹诺酮类喹诺酮类青霉
21、素青霉素(非羧苄青霉素非羧苄青霉素)头孢烯类头孢烯类(非头孢他定非头孢他定)四环素四环素氯霉素氯霉素 氨基糖甙类氨基糖甙类 细胞外 周质 胞液 是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌细胞外多糖蛋白复合形成微菌落，并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。其生物将自身包裹其中而形成的膜状物。其生化组成为化组成为藻酸盐多糖和蛋白复合物藻酸盐多糖和蛋白复合物。菌膜。菌膜可阻止巨噬细胞、抗体、药物作用于菌体可阻止巨噬细胞、抗体、药物作用于菌体五、细菌生物被膜（五、细菌生物被膜（Biofilm）生生 物物 被被 膜膜 细菌形成生物被膜后，往往
22、对抗菌药物产生高细菌形成生物被膜后，往往对抗菌药物产生高度耐药性，原因有度耐药性，原因有细菌生物被膜可减少抗菌药物渗透细菌生物被膜可减少抗菌药物渗透吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感细菌生物被膜下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与抗菌药物的协同杀菌作用杀菌作用其他耐药机制其他耐药机制 缺乏自溶酶缺乏自溶酶 替代途径替代途径 酶的过量产生等酶的过量产生等Pla
23、smid-Mediated Extended Spectrum Beta-lactamaseE.coli&Klebsiella spp.E.coli orKlebsiellaKlebsiellaPlasmidtransferCBDTetracyclineGentamicin&TobramycinCeftazidimePenicillinsQuinolonesPlasmid ConfigurationsAmikacinCeftriaxoneTrimeth/sulfaCBD107交叉耐药的机制交叉耐药的机制:假单胞菌属假单胞菌属l喹诺酮所选择的突变株可以影响其他类药物喹诺酮所选择的突变株可以影响其
24、他类药物lMexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制出是最常见的耐药机制lMexAB-OprM主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，主动泵出系统可以诱导对其他抗生素的交叉耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺l通道蛋白通道蛋白OprD的丢失仅导致对碳青霉烯的耐药的丢失仅导致对碳青霉烯的耐药l抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素可以导致对其他种类抗生素的耐药，也能够影响其他种类抗生素的耐药性抗生素的耐药性氟喹诺酮可以导致对碳
25、青霉烯的耐药氟喹诺酮可以导致对碳青霉烯的耐药三代头孢菌素可以导致耐药性三代头孢菌素可以导致耐药性Kohler T et al.Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM.Clin Infect Dis 2002;34:634-640.绿脓杆菌绿脓杆菌耐耐B-内酰胺的机制内酰胺的机制 微孔蛋白突变：孔蛋白封闭或缺失；生物膜；生物膜；外膜蛋白高频突变等 多药泵出系统，至少有 17 种多药泵 MexAB-OprM MexXY-OprM MexCD-OprM MexEF-OprN 产生多种产生多种B-内酰胺内酰胺酶酶 广谱酶，广谱酶，
26、产产ESBLs（OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5）头孢菌素头孢菌素酶：酶：ACE 1-4,ACE 1-4,AmpC 碳青霉烯酶：碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等等 109不同耐药机制对各类抗生素的影响不同耐药机制对各类抗生素的影响铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 机制机制 影响抗生素敏感性影响抗生素敏感性 头孢他啶头孢他啶 泰泰 能能 美罗培南美罗培南 喹诺酮喹诺酮高产高产AmpC酶酶R-OprD缺失缺失-Rr-MexAB-OprM r/R-rRMexCD-OprJ
27、 r/R-rr/RMexEF-OprN r/Rrrr/RMexXY-OprM r/R-rr/ROprD缺失缺失+泵出泵出RRRR碳青霉烯酶碳青霉烯酶RRR-铜绿假单胞菌对铜绿假单胞菌对亚胺培南亚胺培南和和美罗培南美罗培南的耐药比较的耐药比较亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南外膜蛋白外膜蛋白OprDOprD缺失缺失耐药耐药敏感性降低；低敏感性降低；低水平耐药水平耐药外排泵上调外排泵上调没有作用没有作用敏感性降低敏感性降低最大每日剂量最大每日剂量3-4g3-4g6-12g6-12g选择耐药的性质选择耐药的性质仅对碳青霉烯类仅对碳青霉烯类若有外排泵参与若有外排泵参与则对多数抗生素则对多数抗生素发生耐药
28、发生耐药一个重要的概念：附加损害一个重要的概念：附加损害“抗菌治疗的抗菌治疗的附加损害附加损害”“附加损害附加损害”一词指的是抗菌治疗一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应引起的生态学不良反应:选择出耐药菌株，选择出耐药菌株，出现不期望的发展出现不期望的发展:如耐药菌的定如耐药菌的定殖或感染。殖或感染。Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.附加损害定义n 指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：u筛选出耐药菌株u筛选出MDR菌株u筛选出致病性增加的菌株u促进定植以及增加感染菌株致病能力耐药是选择出来
29、的耐药是选择出来的敏感菌落中存敏感菌落中存在着自发的突在着自发的突变菌株变菌株药物治疗药物治疗Sanders CC,Sanders WE.J Infect Dis 1986;154:792-800给予抗菌治疗后给予抗菌治疗后，因为敏感菌株，因为敏感菌株的相继死亡，突的相继死亡，突变菌株被选择出变菌株被选择出来来在治疗过程中在治疗过程中耐药成为临床耐药成为临床表现表现耐药的克隆耐药的克隆在过去曾是在过去曾是敏感的菌落敏感的菌落中生长中生长共选择的一般机制共选择的一般机制对对X敏感敏感(MIC 8 mcg/ml)对对X耐药耐药(MIC 64 mcg/ml)X 20 mcg/ML对对Y耐药耐药(MI
30、C 64 mcg/ml)敏感菌落中存在着自发敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对的突变菌株（同时对X X和和Y Y抗生素耐药）抗生素耐药）给予给予X X抗菌素后，因为抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来突变菌株被选择出来耐药的克隆繁殖并成为临耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对床表现，同时对X和和Y耐药耐药，即使没有使用，即使没有使用Y抗菌素抗菌素Selection of resistant mutants by antibiotic exposureClonal spread of resistant strains among hospitalized
31、 patients within and between institutionsTransfer of genetic determinants of resistance between bacterial strainsSelection of mutants with cross-resistance to other antibiotic classes耐药产生和播散的重要因素 附加损害导致的耐药菌株n 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)n 耐万古霉素肠球菌(VRE)n 产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)菌株n 产AmpC酶菌株n 多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌n 多重耐药(MDR)
32、不动杆菌n 高致病性难辨梭状芽孢杆菌抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs 菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素第二代碳青霉烯类喹诺酮和三代头孢菌素喹诺酮类抗生素过度使用与喹诺酮类抗生素过度使用与铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药产生相关铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药产生相关18.Neuhauser et al.JAMA.2003;289(7):885888氟喹诺酮类的应用耐药率耐药率铜绿假单胞菌革兰氏阴性杆菌年份年份对环丙沙星耐药的菌株对环丙沙星耐药的菌株%氟喹诺酮类药物的应用氟喹诺酮类药物的应用 kg10 3过度使用抗铜绿假单胞菌的抗生素（氟喹
33、诺酮类），与铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药产生有相关性过度使用抗铜绿假单胞菌的抗生素（氟喹诺酮类），与铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药产生有相关性 19.Urbnek K,Kolr M,Loveckov Y,et al.Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther.2007;32(4):403-8.1997 1998 1999 2000 2001 2002 2
34、003 2004 2005 在捷克奥洛穆茨19972005年间进行一项回顾性药物使用研究中：产产ESBL克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关用率增加相关每每100个床位抗生素的日限定剂量个床位抗生素的日限定剂量3.02.52.01.51.00.50.0201612840%发生率发生率3代头孢的使用量代头孢的使用量产产ESBL肺炎克雷伯杆菌的发生率肺炎克雷伯杆菌的发生率产 I 型-内酰胺酶的大肠杆菌第三代头孢菌素(TGC)(Ann Intern Med 1991;115:585-590)选择选择产ESBL的克雷伯菌与大肠埃希菌TGC(Ann Int
35、ern Med 2004;140:26-32)具有原发耐药性的铜绿假单胞菌多类抗生素(特别是喹诺酮类 JAMA 2003;289:885-888)耐碳青霉烯类不动杆菌TGC(Arch Intern Med 2002;162:1515-1520)选择选择耐万古霉素肠球菌TGC(Emerg Infect Dis 2002;8:802-807)选择选择具有继发耐药性的铜绿假单胞菌氟喹诺酮类(Clin Infect Dis 2002;34:634-640;Clin Infect Dis 2002;34:1047-1054)选择选择耐药假丝酵母属唑类(Clin Infect Dis 2004;38:16
36、1-189)选择选择耐药模式抗生素种类形成选择选择选择选择Slide 124产生ESBL 社区获得性感染住院患者三代头孢或喹诺酮类常规用药(ESBLs)ESBL等耐药菌感染等耐药菌感染高致病率和死亡率高致病率和死亡率更少有效抗生素用于治疗更少有效抗生素用于治疗增加医疗费用增加医疗费用Sanders CC,Sanders WE.J Infect Dis 1986;154:792-800Slide 125社区获得性感染住院患者哌拉西林/他唑巴坦或喹诺酮类常规用药假单胞菌压力性选择下成为MDRPAESBL或或MDRPA定植菌感染定植菌感染 高致病率和死亡率高致病率和死亡率更少数有效抗生素用于治疗更少数有效抗生素用于治疗医疗费用增加医疗费用增加Sanders CC,Sanders WE.J Infect Dis 1986;154:792-800
