1、关注特殊人群糖尿病管理内容 糖尿病特殊人群降糖药物的研发和使用更加严格 当前特殊人群糖尿病管理过程中未满足的需求 门冬胰岛素联合地特胰岛素是特殊人群胰岛素治疗方案的安心之选特殊人群不同的生理特点，影响着对药物的反应人群妊娠人群儿童患者人群特点孕期妇女新陈代谢会发生改变，影响母体，进而影响胎儿哺乳期时，新生儿吸入乳汁，同时吸收母体体内的药物，刺激体内激素分泌，影响其正常生长发育处生长发育阶段，肝肾功能、中枢神经系统和内分泌系统的发育不健全血脑屏障功能不完善药代动力学特点药代动力学发生改变：经胃肠道吸收减慢呼吸道加快；药效增强；代谢加快，肾脏清除加快对胎儿的影响：经脐带转运，通过羊膜入羊水；组织浓
2、度高，肝肾降解排泄能力差，影响生长发育对新生儿的影响：由吸入乳汁同时吸收母体随之而来的药物，这将刺激新生儿体内激素分泌，影响其正常生长发药物体内呈现的药动学和药效学与成人差别大：对药物的代谢、排泄和耐受性较差,药品不良反应发生率比较高1.第13版实用内科学.人民卫生出版社2.特殊人群用药指导及相关调查分析西部中医药,2014,02期(02):88-90CFDA目前只批准胰岛素治疗妊娠期高血糖 CFDA目前没有批准任何口服降糖药用于治疗妊娠期间的高血糖，而胰岛素是目前证实可以安全的用于妊娠期间血糖管理的药物妊娠合并糖尿病诊治指南中华围产医学杂志2014，17：537-545BrustmanL,e
3、tal0bstetGynecol.2011,117:349353.RowanJ,etal.NEnglJMed,2008,358:20032015.NanovskayaTN,etal.AmJObstetGynecol.2006;195:1081-1085.胎儿高血糖胎儿高血糖刺激胎儿胰脏刺激胎儿胰脏胎儿高胰岛素血症胎儿高胰岛素血症胎儿胎儿母亲母亲胎盘胎盘胰岛素胰岛素磺脲类磺脲类二甲双胍类二甲双胍类血糖血糖内容 糖尿病特殊人群降糖药物的研发和使用更加严格 当前特殊人群糖尿病管理过程中未满足的需求 门冬胰岛素联合地特胰岛素是特殊人群胰岛素治疗方案的安心之选饮食不规律在儿童糖尿病患者中常见，影响血糖控
4、制饮食不规律在T1DM患儿中的比例可达3.8%-27.5%BernsteinCM,etal.ClinPediatr(Phila).2012Sep17.EpubaheadofprintYoung-HymanDL,etal.DiabetesCare.2010;33(3):683-9.饮食不规律饮食不规律减少胰岛素注射减少胰岛素注射患者比例（%）150例T1DM患者，年龄17.1岁，病程7.1年 平均HbA1c：8.6%，其中46.0%的患儿HbA1c8.5%，控制不佳 超过70%的受试者在妊娠期间每天会在正餐之间至少吃一次零食；将近一半的NGT受试者很少在夜晚加餐；但61.4%的GDM患者表示怀孕
5、期间，每周都有一次以上夜间加餐GDM患者妊娠期间进餐不规律ParkHJ,etal.ClinNutrRes.2013Jan;2(1):42-51.对219名糖耐量正常（NGT）受试者和44名GDM患者的饮食习惯进行调查。进食习惯妊娠期间NGTGDMP值 正餐之间的零食0.7971次/天159(72.6)33(75.0)1次/周48(21.9)11(25.0)很少12(5.5)0(0.0)夜间加餐0.0151次/天25(11.4)5(11.4)1次/周85(38.8)27(61.4)很少109(49.8)12(27.3)需要灵活的胰岛素治疗方案当前特殊人群糖尿病管理过程中未满足的需求 345例患儿
6、因严重低血糖急诊住院，平均发生率为1.45/100患者患者-年年 有严重低血糖史的患儿住院率是无严重低血糖史患儿的40倍倍严重低血糖仍是T1DM儿童急诊住院的主要原因之一KargesB,etal.EurJEndocrinol.2015Sep;173(3):341-50.doi:10.1530/EJE-15-0129.17.690.42048121620住院率有严重低血糖史无严重低血糖史P0.001研究纳入31330名来自德国DPV的T1DM患者，分别调查T1DM年轻患者的糖尿病酮症酸中毒和严重低血糖的住院率和风险因素RR=40.91低血糖会影响T1DM儿童的认知功能ClarkeW,etal.P
7、ediatricDiabetes.2009;10(Suppl12):134145.PerantieDC,etal.PediatrDiabetes.2008;9(2):87-95.研究发现，5岁前发生3次以上低血糖时间的患儿单词记忆能力更低(p0.05)低血糖发作会导致患儿的语言、记忆、以及组织和回忆其经验信息等能力明显下降单词记忆能力单词记忆能力（百分比）（百分比）Early：5岁前发生低血糖Late：5岁后发生低血糖糖尿病妊娠患者的低血糖频发NielsenLR,etal.DiabetesCare.2008;31:9140123456孕早期孕中期孕晚期严重低血糖发生率（事件/患者-年）5.32
8、.40.5p0.00010123456妊娠8周妊娠14周妊娠21周妊娠27周妊娠33周轻度低血糖发生率（事件/患者-周）5.55.14.23.83.8p0.000145%的患者发生了178次严重低血糖孕早期轻度低血糖的发生率为5.5事件/患者-周，随着孕期的增加而减少逻辑回归分析发现，孕前的严重低血糖病史(OR=3.395%CI:1.29.2)和低血糖感知受损或无感知(OR=3.295%CI:1.28.2)是严重低血糖的独立预因子妊娠期低血糖对母婴危害严重动物实验显示与畸形、发育延迟相关缺乏大型临床研究数据未得到应有关注EversIM,etal.DiabetesCare.2002:25,554
9、-559.RingholmL,etal.DiabetMed.2012:29,558566.低血糖对胎儿及新生儿的危害低血糖对孕妇的危害反复低血糖与血糖增高波动有关，影响孕期血糖控制达标导致意识丧失、癫痫、甚至死亡引发患者及家属对低血糖担忧需要灵活的胰岛素治疗方案减少低血糖风险当前特殊人群糖尿病管理过程中未满足的需求 北京市6-19岁超重/肥胖儿童及青少年的流行病学调查，纳入99482例儿童：按中国标准*，超重和肥胖的发病率分别为17.7%和14.4%儿童及青少年超重和肥胖问题日益严重WuH,etal.AnnHumBiol.2015Nov10:1-5.Epubaheadofprint超重和肥胖患
10、者百分比（%）年龄组（岁）男孩女孩*BMI在24-28kg/m2为超重/肥胖纳入1,617名9-24岁受试者，分为4组（第1组：体重正常，无代谢问题；第2组：体重正常，至少存在一种代谢问题；第3组：超重/肥胖，无代谢问题；第4组：超重/肥胖，至少存在一种代谢问题），随访21-25年，评估颈动脉内膜中层厚度(IMT)、T2DM和代谢综合征的风险。超重/肥胖的青少年，成年后出现颈动脉内膜中层厚度增加、T2DM和代谢综合征的风险显著增加KoskinenJ,etal.DiabetesCare.2014;37(7):1870-7劲动脉内膜中层厚度（劲动脉内膜中层厚度（mm）随访21年时，第1组到第4组的
11、IMT呈增加趋势，超重/肥胖者的测量结果显著大于第1组随访21-25年期间，与第1组相比，超重/肥胖受访者的发生T2DM和代谢综合征的几率均显著增加2-6倍肥胖与GDM患者不良妊娠结局独立相关ScifresC,etal.ObstetGynecol.2015Aug;126(2):316-25回顾性分析，纳入2009-2012年间单胎妊娠的1344名妊娠糖尿病（GDM）患者，评估肥胖和妊娠结局的关系，探讨肥胖GDM患者不良妊娠结局的可干预的风险因素 尽管采用药物干预，超重和肥胖的GDM患者平均空腹血糖和餐后血糖更高体重正常组(n=388)超重组(n=319)肥胖组(n=637)P值空腹血糖(n=1
12、120)85.08.788.010.191.611.50.001餐后血糖(n=1124)120.612.7124.413.1126.014.80.001 多元逻辑回归分析显示，肥胖与以下不良妊娠结局独立相关结局结局调整调整OR值值P值值巨大儿巨大儿2.03(1.07-3.89)0.03早产早产2.21(1.02-4.78)0.04妊娠期高血压妊娠期高血压2.19(1.38-3.49)0.001与体重正常的GDM患者相比，更高比例的超重(56.2%)和肥胖(49.5%)GDM患者在妊娠期间体重增加超过IOM*推荐值（p0.001）15.229.405101520253035体重增加0.6lb/周
13、体重增加0.6lb/周发生先兆子痫的患者比例（%）#P0.001ScifresC,etal.ObstetGynecol.2015Aug;126(2):316-25GDM患者妊娠期间体重增加过多也会显著增加母婴不良结局体重增加0.6lb/周的肥胖GDM患者，发生先兆子痫比例显著增加多元逻辑回归分析显示，妊娠期间体重增加过多，与巨大儿显著相关(调整OR值=1.76，95%CI：1.01-3.05，p=0.04）#*美国国家医学院（IOM）推荐妊娠中、晚期体重增加范围：低体重（BMI18.5kg/m2）0.44-0.58kg/周正常体重（BMI18.5-24.9kg/m2）0.35-0.50kg/周
14、超重（BMI25.0-29.9kg/m2）0.23-0.33kg/周肥胖（BMI30kg/m2）0.17-0.27kg/周糖尿病患者妊娠期间体重增加过多与新生儿不良结局相关高达70.3%（239例）的糖尿病患者孕期体重增加（GWG）高于IOM推荐值SiegelAM,etal.AmJObstetGynecol.2015Oct;213(4):563.e1-563.e5.10.90%18.80%70.30%IOM推荐值内低于IOM推荐值高于IOM推荐值GWG高于推荐值的患者LGA和巨大儿巨大儿的发生率显著增加3.084.02012345LGA巨大儿校正后的OR（95%CI）回顾性队列分析，纳入200
15、8-2013年间单胎妊娠的340例糖尿病妊娠患者，评估孕期体重增加高于IOM推荐值对妊娠结局的影响LGA：大于胎龄儿需要灵活的胰岛素治疗方案减少低血糖风险减少过多的体重增加当前特殊人群糖尿病管理过程中未满足的需求内容 糖尿病特殊人群降糖药物的研发和使用更加严格 当前特殊人群糖尿病管理过程中未满足的需求 门冬胰岛素联合地特胰岛素是特殊人群胰岛素治疗方案的安心之选门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌HomePD,etal.DiabetesMed2000;17:762770.RaskinP,etal.DiabetesCare2000;23:583588.HellerSetal.DiabeticMed.
16、2004;21(7):769775BrunnerGA.DiabetMed.2000;17(5):371-375餐时注射，灵活方便餐时注射，灵活方便分子结构分子结构更好改善餐后血糖更好改善餐后血糖低血糖更少低血糖更少1型糖尿病，型糖尿病，n=155 0.4 U/kg0.8 U/kg地特胰岛素甘精胰岛素0246810 12 14 16 18 20 222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖输注率(mg/kg/min)胰岛素注射时间(小时)独特的作用延长机制(I)皮下形成双六聚体(II)与白蛋白可逆性结合14碳脂肪酸侧链 地特胰岛素新型基础胰岛素类似物NPH甘精胰岛素 地特胰岛素*CV i
17、n GIR-AUC0-24h%68%48%27%*p 0.001 vs.地特胰岛素地特胰岛素个体内变异性低作用时间持续24小时 分子结构 Whittinghametal.Biochemistry1997;36:282631Markussenetal.Diabetologia1996;39:2818KleinOetal.DiabetesObesMetab2007;9:290-299Heiseetal.Diabetes2004;53:161420地特胰岛素是唯一具有体重优势的基础胰岛素*对体重的影响对体重的影响评价评价6个月-3年后体重增加4.8-7.8kg；胰岛素强化治疗体重增加会更多；50%的
18、体重增加会出现在应用的最初3个月胰岛素NPH若联合口服药晚间单次注射体重增加的会少一些甘精胰岛素3.3kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似地特胰岛素短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势随着BMI的增加而增加JoannaMitri,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2009,8(5):573-584*截止目前可收集到的上市产品相关临床数据正常人胰岛素的分泌模式正常人胰岛素的分泌模式早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐血浆胰岛素血浆胰岛素(U/ml)时间时间02550754:008:0012:0016:0020:0024:004:008:00理想的
19、基础理想的基础-餐时胰岛素方案特点：餐时胰岛素方案特点：有效：满足餐时和基础的双重有效：满足餐时和基础的双重需求需求安全安全：更少发生：更少发生低血糖，减少体重增加低血糖，减少体重增加方便：餐时胰岛素注射灵活方便，适合方便：餐时胰岛素注射灵活方便，适合特殊人群不规律饮食特点特殊人群不规律饮食特点门冬+地特胰岛素方案模拟正常人生理状态下胰岛素的分泌模式地特胰岛素地特胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素睡前一针地特胰岛素睡前一针地特胰岛素门冬胰岛素产品说明书地特胰岛素产品说明书门冬胰岛素产品说明书.地特胰岛素产品说明书.http:/www.fda.gov/.http:/www.ema.europa.eu/e
20、ma/.FDA美国食品和药品管理局EMA欧盟药品管理局妊娠期间妊娠期间儿童和青少年儿童和青少年中国中国CFDA美国美国FDA欧盟欧盟EMA中国中国CFDA美国美国FDA欧盟欧盟EMA门冬胰岛素门冬胰岛素2岁以上岁以上2岁以上岁以上2岁以上岁以上地特胰岛素地特胰岛素6岁以上岁以上1岁以上岁以上1岁以上岁以上门冬胰岛素与地特胰岛素在儿童及青少年、妊娠期间使用的安全有效性已被广泛认证RobertsonKJ,etal.DiabetMed.2007;24:2734.567898.8%8.0%8.7%7.9%HbA1c(%)门冬联合地特胰岛素治疗儿童T1DM患者，有效控制HbA1c，显著改善FPG基线26
21、周基线26周门冬胰岛素+地特胰岛素门冬胰岛素+NPHFPG(mmol/l)P=0.022门冬+地特胰岛素门冬+NPHRobertsonKJ,etal.DiabetMed.2007;24:2734.门冬+地特胰岛素组夜间低血糖发生风险P=0.04126%门冬联合地特胰岛素治疗儿童T1DM患者，减少低血糖的发生，FPG个体内变异性更低012345FPG个体内变异性（CV%）P0.001地特胰岛素NPH时间(周)P0.0010=中位值地特胰岛素NPH0.300.250.200.150.100.050.000.050.100.150.200.250.300.350.404 20246810 12 14
22、 1618 20 22 2426 28 30BMIZ-评分门冬联合地特胰岛素治疗儿童T1DM患者，BMI Z-评分更低RobertsonKJ,etal.DiabetMed.2007;24:2734.孕前孕前孕期孕期6周随访筛查妊娠生产门冬胰岛素+地特胰岛素组(n=79)门冬胰岛素+NPH组(n=83)孕812周 孕14周孕24周孕36周产后6周优化血糖控制生产6周随访最长52周（12个月）012周36周孕36周产后6周孕24周孕14周24周52周门冬胰岛素+地特胰岛素组(n=73)门冬胰岛素+NPH组(n=75)妊娠筛查孕期随机化分组孕期随机化分组孕前随机化分组孕前随机化分组T1DM妊娠患者，
23、n=310148例孕前纳入研究（48%）162例孕期纳入研究（52%）一项在一项在17个国家个国家79家研究中心进行的开放、随机、平行组研究家研究中心进行的开放、随机、平行组研究合格标准：合格标准：随机化前至少接受胰岛素治疗12个月、计划怀孕或已经怀孕8-12周的T1DM患者 计划怀孕患者的HbA1c9.0%已怀孕患者的HbA1c8.0%MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012;35(10):2012-7.T1DM患者孕前、孕期使用门冬胰岛素+地特胰岛素治疗的疗效和安全性研究治疗目标：治疗目标：空腹、餐前血糖4.0-6.0mmol/L 餐后2h血糖7.0mmol/L
24、在T1DM妊娠患者中与NPH相比，地特胰岛素改善HbA1c 水平相当，更好降低FPGFPG显著优于NPH地特胰岛素NPH孕周孕周FPG（mmol/L）310例1型糖尿病妊娠患者MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012Oct;35(10):2012-7.HbA1c改善相当地特胰岛素NPHHbA1c（%）孕周孕周分娩在T1DM妊娠患者中与NPH相比，地特胰岛素不增加母亲低血糖风险和胎儿不良结局MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012Oct;35(10):2012-7.Hodet al.Diabetes 2011:Abstract62-LBan
25、dandADA2011posterpresentation胎儿围产期结局相当早产（4000g）新生儿低血糖（生产后24小时内）比例(%)重度低血糖发生率相当重度低血糖发生率（次/年）地特胰岛素NPH1.10.81.01.20.30.2整 体日间夜间310例1型糖尿病妊娠患者 特殊人群不同的生理特点，影响对药物的反应，因此降糖药物的研发与使用格外严格 特殊人群对降糖方案的方便灵活性要求高，低血糖风险增高和过多的体重增加都会导致远期不良结局的发生，因此选择胰岛素制剂时要格外关注以上问题 门冬胰岛素联合地特胰岛素方案，灵活方便，有效降糖的同时，低血糖风险小，体重增加少，是特殊人群胰岛素治疗方案的安心之选总结
